Analgetika – anodyna = opioidní = „silná“ =
„narkotická“ analgetika
©Oldřich Farsa 2011
Opioidní receptory
● 4 hlavní typy: μ, κ ,δ a ORL-1
●
(σ receptory dnes nepovažovány za
opioidní)
● u každého několik subtypů
● aktivace μ receptoru vede k analgetické
aktivitě, útlumu dýchání aj.
● aktivace κ receptoru: rovněž analg.
aktivita, též zapojen do regulace diurézy
a neuronální aktivity
● aktivace δ receptoru: rovněž analg.
aktivita, útlum dýchání a činnosti GITu
μ receptor
● otvírá iontový kanál v buněčné membráně
●
K+
mohou proudit do buňky ⇒ pokles excitability neuronu
● rovněž snižuje vstup Ca2+
do koncového nervu, čímž
snižuje uvolňování neurotransmiteru
κ receptor
●
přímo spojený s Ca2+
kanálem
● vazba agonisty na receptor způsobí uzavření
kanálů
● inhibice všech nociceptivních signálů
● aktivací myosa, sedace, diuréza, analgézie,
dysforie
δ Receptorδ Receptor
● není spojen s iontovým kanálem
● aktivace receptoru vede pravděpodobně ke změně
prostorového uspořádání adenylátcyklasy ⇒
uzavření aktivního místa
ORL-1 receptor
●též „sirotčí“, objeven rel. nedávno
●přirozeným agonistou nociceptin = orfanin (peptid)
●řada biol. aktivit: paměť, kardiovaskulární funkce, ledviny
●patrně ovlivňuje koncentrace dopaminu v CNS a je spojen s
uvolňováním neurotransmiterů při stavech úzkosti
Přirození agonisté opioidních receptorů – endogenní analgetika
●
existují receptory pro morfin, ten však není endogenní ⇒ musí existovat opiody tělu vlastní
●
všechny endo-opioidy jsou fragmenty β-lipotropinu, hormonu adenohypofýzy z 91 AK, který
sám opioidní účinky nemá
Enkefaliny – vazba nejvíce na δ-receptory
Metenkephalin H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Leuenkephalin H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
●pentapeptid, všechny účinky morfinu, vyskytuje se u všech živočichů včetně člověka
Endorfiny (= „endo-morfiny“) - α: 16 AK
β: 31 AK – po i.v. aplikaci mí účinky morfinu v CNS
χ: 17 AK
●
β-lipotropin není přímým prekurzorem opioidních peptidů, existuje více prekurzorových
peptidů:
preproenkefalin A ⇒ enkefaliny
preproopiomelanokortin ⇒ endorfiny
preproekefalin B ⇒ dynorfiny
Dynorfiny – peptidy z 8 -32 AK, analgeticky účinné, neurotransmitery v CNS, funkce zcela
nevyjasněna
Endorfiny a enkefaliny jako části sekvence β-lipotropinu
CH3CH3
N
O
CH3
N
O
N
O
N
O
N
N
O
NO
CH3
CH3N
O
NO
N
O
CH3
CH3
NO
N
O
N
O
NO
N
O
O
N
O
N
N
O
OO
N
O
O
N
O
N
O
S
CH3
N
O
NO
N
O
NO
N
O
CH3 O CH3 O
CH3
CH3
CH3
O
O
N
CH3
CH3
O
N
N
O
N
N
O
O
N
CH3
O
N
NNH
O
N
N
O
N
N
O
N
O
N
N
O
O
O
H
H
HH
H
HH
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H H
H
H
H
H
H
H H
H H
H
Primární struktura β-endorfinu
Sekvence dynorfinu A (1 - 18)
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-
5
Arg-Pro- Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH
10 15
NH
NH
H
NH
HNH
HNH
HNH
H
NH
O
NH
O
NH
H
OH
NH2
O
O
CH3
CH3
O
NH
NH
NH2
O
NH
NH
NH2
O H
CH3
CH3
O NH
NH
NH2
O
H
NH
H
NH
H
NH
H
O
OH
NH2
O
CH3
CH3
O
NH2
O
Primární struktura dynorfinu A (1 – 13) - prasečího
Opium
●zaschlá mléčná šťáva z nezralých makovic
●známé z asyrských rukopisů ze 7. stol. př. nl.l.
●obsahuje 20 – 25 % alkaloidů: morfin 3 – 23 %, narkotin 2 – 12 %, kodein 0,3 – 3 %,
papaverin 0,8 – 1,2 %; celkem až 40 různých alkaloidů
●nejvýznamnější morfin
●alkaloidy ve formě solí s karbox. kyselinami, typická mekonová kyselina
●alternativním zdrojem opiových alkaloidů makovina – vymlácené prázdné sušené
makovice (ČR, SR)
O
O
OH
O
OHO
OH
mekonová kyselina
Morfin a jeho jednoduché deriváty
12
13 14
9
N CH3
16
15
1011
12
3
4
O
5
6
O 7
8
O
R
1
R
2
A
B
C
D
R1
= R2
= H morfin MSI®
, MST®
, Sevredol®
...
●z opia izoloval Friedrich Wilhelm Sertürner, lékárník v Paderbornu, r. 1806
●objasnění struktury: 1925 Robinson a Gunland navrhli strukt. vzorec, 1952 potvrdili strukturu
vč. stereochemie totální syntézou Gates a Tschudi
●základní silné analgetikum izolované z opia/makoviny
R1
= CH3
, R2
= H kodein
●základní antitusikum
●polosynteticky z morfinu selektivní methylací
●potencuje účinek slabých analgetik
●z cca 10 % metabolizován na morfin
R1
= R2
= CH3
CO diamorfin syn. heroin
●2x účinnější než morfin, lépe proniká do CNS
●převážně ilegální návyková látka
Morfin a jeho polosyntetické deriváty: další ethery užívané jako antitusika
12
13 14
9
N CH3
16
15
1011
12
3
4
O
5
6
O 7
8
O
R
H
A
B
C
D
R = CH3
R = O N
ethylmorfin
Diolan ®
folkodin
Neocodin ®
Účinky opioidních analgetik
●analgetický
●
antidiarhoický (σ -, δ -receptory ve střevě)
●antitusický – útlum reflexu kašle až dýchacího centra
●euforizující
●myosa
●fyzická závislost – při tlumení silných bolestí se vytváří pomalu
Polosyntetické deriváty morfinu a kodeinu
H
H
N
CH3
O
H
O
OR
H
N
CH3
O
H
O
O
CH3
OH
R = H hydromorfon
●10x účinnější než morfin
Jurnista®
, Palladone®
cps. ...
R = CH3
hydrokodon
●účinnější antitusikum než kodein
oxykodon
●poloviční aktivita než morfin,
rychlejší nástup účinku
●antitusikum
Oxycodon (firma)®
tbl..
Polosyntetické deriváty morfinu a kodeinu
H
N
O
H
H
OH
OH
OH
nalbufin
Nalbuphin®
OrPha inj.
●krátkodobá léčba středně silných až silných bolestí, před- a pooperační analgézie
Deriváty oripavinu
H
NO
H
O
CH3
H
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
OH
H
N CH3
H
O
OH
O
CH3
oripavin
●alkaloid z Papaver orientale
buprenorfin
●léčba nemaligní středně silné bolesti
●odvykací terapie při závislosti na opiátech
Norspan®
emp. tdr., Transtec®
emp. tdr.,
H
H
N
CH3
O
CH3
H
H
N
CH3
O
R
dextromethorfan
Dextrometorphani
hydrobromidum
monodydricum ČL 2009
●antitusikum
●ve vysokých dávkách
euforizuje
Humex ® , Robitussin ® ,
Stopex ® , Tussidril ® - OTC
R = H levorfanol
●účinnější analgetikum než morfin
R = CH3
levomethorfan
Deriváty morfinanu
Deriváta morfinanu - pokračování
OH
H
N
OH
butorfanol
●mírnění středních až silných bolestí
●
účinný agonista na κ-receptoru a antagonista µ-receptoru
●
významný hepatální first-pass efekt ⇒ parenterální podání (nosní spreje)
Deriváty benzomorfanu
●
odstranění kruhu C ⇒ zvýšená afinita ke κ-receptoru; slabá k µ-receptoru
●
centrální C-atom zůstal kvartérní ⇒ otevřené analogy kruhu C
C
H
H
N
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
A
B
D
H
H
N
OH
CH3
CH3
H
H
N
CH3
CH3
OH CH3
CH3
=
pentazocin
●mírnění středních bolestí
Fortral®
tbl., inj. sol.
fenazocin
Deriváty fenylpiperidinu a látky od nich odvozené
●vznikly odstraněním kruhů B, C, a E, jež nejsou pro účinek nezbytné
●rychlejší nástup účinku a kratší trvání
●zůstávají NÚ: návyk, útlum dýchího centra
CH3
N
N
O
O
CH3
O
N
CH3
fentanyl
Fentanylum ČL 2009 – transdermálně
Fentanyli citras ČL 2009 – i.m., i.v.
Durogesic ® derm. emp. tdr.
pethidin
syn. meperidin [USAN]
Dolsin ® inj. sol.
Deriváty fenylpiperidinu a látky od nich odvozené
Analoga fentanylu
N
CH3
O
N
S
O
CH3
N
N
N
N
CH3
N
N
O
O
CH3
CH3
O
N
CH3
O
N
O
CH3
O
O CH3
O
sufentanyl
●též při anestézii
Sufenta®
inj.
alfentanyl
Rapifen®
inj.
remifentanyl
Ultiva®
inj.
●tzv. opioidní anestetika (kombinace s propofolem, ketaminem)
Deriváty fenylpropylaminu
●odvozeny od 4-fenylpiperidinů vynecháním jedné
methylenové skupiny piperidinového kruhu
●analogy fluoren-9-karboxylové kyseliny
●nejvíce zjednodušené struktury, které stále působí na
opioidní receptory
●aktivita srovnatelná s morfinem
●účinné p.o.
●méně N.Ú. než morfin
methadon
●odvykací terapie závislosti na
opiátech
dextropropoxyfen
(+)-(2S, 3R)- analgetikum
1/10 aktivity methadonu
Darvon ® (USA)
levopropoxyfen
(-)-(2R, 3S)-antitusikum
Novrad ® (USA)
H
N
CH3
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
O
H N
CH3
CH3
CH3
OH
O
O
CH3
O
H N
CH3
CH3
CH3
Vztahy mezi strukturou a aktivitou (SAR)
●
aromatický kruh a bazický dusík jsou pro účinek bezbytné, fenolická skupina nikoliv (⇔ kruhy
B, C, D a E morfinového skeletu nejsou pro analg. účinek nezbytné)
●kvartérní (tetrasubstituovaný) C(4) piperidinových derivátů je v rámci této skupiny pro účinek
nezbytný; výjimka: fentanyl
●záměna methylu na dusíku kruhu D morfinu: za allyl vede k antagonistům (ekvatoriální
poloha), za fenethyl k agonistům (axiální poloha); vysvětlení existencí 2 různých hydrofobních
vazebných míst
●umístění substituentu do ekvatoriální polohy podporuje OH skupina na C(14), tato jako
sterická zábrana směruje do ekv. polohy i jiné substituenty než allyl (např. cyklopropylmethyl)
Agonisticky a antagonisticky působící N-substituované deriváty morfinu – model interakce s
receptorem
Antagonisté morfinových receptorů s OH skupinou na C(14)
●OH skupina sterickou zábranou, která napomáhá převaze ekvatoriální polohy allylu
Antagonisté morfinových receptorů
H
N
O
H
O
OH
OH
CH2
H
N
O
H
O
OH
OHH
N
O
H
OH
CH2
OH
naloxon
Naloxoni hydrochloridum
dihydricum ČL 2009
●jen i.v. podání, rychle
metabolizován v játrech
Naloxone WZF ® Polfa
nalorfin
naltrexon
Naltrexoni
hydrochloridum ČL 2009
●p.o.
●použitelný i u léčby
alkoholismu (blokuje
vazbu endoopioidů)
Revia ® por tbl flm
●antidota při předávkování opiáty