Farmaceutická chemie I. 2. rok stud
Antidepresiva.
Doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.
Antidepresiva
mnohdy život zachraňující léčiva
Rozdělení antidepresiv
1. Neselektivní inhibitory zpětného vychytávání monoaminů (tricyklická a tetracyklická
antidepresiva)
2. Inhibitory monoaminooxidas (MAO)
2.1 Neselektivní inhibitory MAO
2.2 Selektivní inhibitory MAO A
3. Inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (SSNRI)
4. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
5. Duálně-serotoninergní antidepresiva
6. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (SNRI)
7. Soli alkalických kovů
Aminy související s účinky antidepresiv
OH
OH
H NH2
OH
4-[(1R)-2-amino-1-hydroxyethyl]benzen-1,2-diol
noradrenalin (norepinefrin)
OH
OH
NH2
4-(2-aminoethyl)benzen-1,2-diol
dopamin
N
H
NH2
OH
3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-ol
serotonin
1. Neselektivní inhibitory zpětného vychytávání monoaminů (tricyklická antidepresiva)
● inhibují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu
Vznik (odvození) tricyklických antidepresiv
C
H2
N
N
CH3 CH3
N
S
CH2
N
CH3 CH3
N
CH2
N
CH3
CH3
imipraminpromazin
neuroleptikaantihistaminika
N
N
CH3
R
1
R
2
R
3
N
CH3
R
1
R1
=-CH3
R2
=R3
=-H imipramin
Tofranil®
R1
= R2
=R3
=-H desipramin
R1
= R2
=-H R3
=-Cl klomipramin
Anafranil®
R1
= R2
=-CH3
R3
=-H trimipramin
Surmontil®
R1
=-CH3
amitriptylin
Elavil®, Endep®
R1
=-H nortriptylin
Pamelor®
1. a 2. generace tricyklických antidepresiv
•působí inhibičně též na M, H1
, α1
, α2
, 5-HT2
receptory
•2. gen. zvyšuje více množství NA než 5-HT v synapsi, 1. gen. naopak
1.generace tricyklických antidepresiv
O
N
S
N
cidoxepin [INN]
syn. doxepin [USAN]
dosulepin [INN]
syn. dothiepin [USAN]
Prothiaden ® 25
Mechanismus účinku:
- Inhibitice zpětného vychytávání neurotransmiterů
- Okamžitý účinek = >↑ NA a 5-HT v synapsi.
- Po chronické léčbě (2 - 4 týdny) = >
↓ β a ↓5-HT2 rp.
↓ uvolňování a návratu NA
↓ NA-stimulovaný cAMP v mozku
↑ Citlivost 5-HT receptorů
* „Adaptivní odpovědi“ *
● pro plný účinek je třeba až 4 týdnů léčby
Nežádoucí účinky tricyklických antidepresiv v důsledku antagonistického působení na
receptorech:
•M rp. - sucho v ústech, špatná akomodace, tachykardie, obstipace, problémy s mikcí,
zapomínání
•H1
rp. - sedace, nárůst tělesné hmotnosti
•5-HT2
- zvýšení chuti k jídlu a tělesné hmotnosti
•α1 –
ortostatická hypotenze, reflexní tachykardie
Tetracyklická antidepresiva
(též „thymoleptika 2. generace“)
N
N
CH3
N
H
CH3
N N
N
CH3
mianserin maprotilin
inhibuje zpětné
vychytávání především
noradrenalinu
•mírné účinky
anticholinergní,
výrazné antihistaminové
(sedativní)
Ludiomil ®
mirtazapin
•na vychytávání monoaminů ze synapsí
působí minimálně, jsou rel. selektivními
antagonisty α2
-adrenergních
autoreceptorů, které plní inhibiční úlohu
pro uvolňování noradrenalinu
•inhibuje též α1
-rp. ⇒↓TK
Lerivon ® , Miabene ®
Esprital ® , Mirtazapin ® firma
2. Inhibitory monoaminooxidas (MAO) – též thymoeretika
• enzymy oxidativně odbourávající katecholaminy
– objeveny již v 50. letech
– používají se méně, spíš z důvodu bezpečnosti než
účinnosti (interakce, nežádoucí účinky)
– častý výskyt lékových interakcích
– nejčastěji se používají při selhání ostatních způsobů
léčby
– NÚ: orthostáze, sedace, sexuální dysfunkce, zvýšení tělesné
hmotnosti
– typ A (MAO-A) odbourává především serotonin a v menší
míře i noradrenalin,
– typ B (MAO-B) odbourává především fenylethylamin a
dopamin
2.1 Neselektivní inhibitory MAO
NH
NH2
NH2
NH
NH
N
O
CH3
CH3
NH
NH
ON
O CH3
1-(2-fenylethyl)hydrazin
fenelzin
trans-2-fenylcyk
tranylcypromin
N´-isopropylhydrazid
isonikotinové kys.
iproniazid
N´-benzylhydrazid 4-
methylisoxazol-3karboxylové
kys.
isokarboxazid
•nebezpečná interakce s „budivými aminy“ v potravě (zrající sýry), zejména
tyraminem⇒↑ TK až hypertenzní krize
NH2OH
tyramin
2.2 Selektivní inhibitory MAO A
• MAO A odbourává především endogenní NA a 5-HT
moklobemid
N-(2-morfolinoethyl)-4-
chlorbenzamid
Aurorix ®
toloxaton amiflamin
Cl
N
H
O
N
O
N
CH3
H
OH
O
O
N
CH3
CH3
H
CH3
NH2
CH3
3. Inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (SNRI)
•nepřímí centrální agonisté adrenergních i 5HT receptorů
venlafaxin
Argofan ® , Apo-Venlafaxin ® , Velaxin ® ...
(3S)-1-methylamino-3-(1-naftyloxy)-3-
(thien-2-yl)propan
duloxetin
Cymbalta ® , Xeristar ®
N
CH3
O
CH3
CH3
OH
1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyfenyl)
ethyl]cyklohexanol
S
O
NCH3
H
4. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
O
N
F
N
CH3
CH3
O
N
F
N
CH3
CH3
citalopram
Citalex®
escitalopram
(S)-citalopram
Depresinal ® , Elicea ®
F
F
F O
NCH3
H
3-fenyl-3-(4-trifluorfenoxy)-1-
methylaminopropan
fluoxetin
Deprex®
, Floxet®
, Fluocim®
,
Fluval®
…
N CH3H
Cl
Cl
H
H
(1S,4S)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1-methylamino-
1,2,3,4-tetrahydronaftalen
sertralin
Asentra®
, Serlift®
, Setralex®
, Zoloft®
…
•lehce aktivuje, při podání
večer může narušit spánek,
možný nárůst tenze a
úzkosti,dlouhý poločas –
bezproblémové vysazení či
vynechání dávky
paroxetin
Arketis ® , Parolex ®
fluvoxamin
O
N
H
F
O
O
CH3
O
CF3
N
O
NH2
•tlumivé účinky,
podání na noc,vhodný
pro neklidné
nemocné, potlačení
sebevražedných
tendencí
Fevarin ®
5. Duálně-serotoninergní antidepresiva
N
N
Cl
N
N
O
N
N
N
Cl
N
N
N
O
O
trazodon nefazodon
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a zároveň antagonisté 5-HT2
receptorů
•též inhibice zpětného
vychytávání NA•výrazně sedativní
Trittico AC ®
6. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (SNRI)
reboxetin
•R,R
viloxazin
•racemát atomoxetin
•R
Strattera ®
NH
OO
O
H
CH3
NH
OO
O
H
CH3
NH
CH3
CH3
O
H
•účinné na povzbuzení motivace a zájmu
•zesilují účinek sympatomimetik
•N.Ú.: tachykardie, tremor
7. Soli alkalických kovů
Li+
•nejčastěji Li2
CO3
•terapie bipolární poruchy (dříve manio-depresivní syndrom)
•vysoká toxicita, malý rozdíl mezi toxickou a terapeutickou dávkou, nutné
monitorování koncentrací v krevní plazmě
Rb+
•celkový obsah v těle 400 – 900 mg
•potencuje noradrenergní a dopaminergní přenos nervového vzruchu v CNS
•prokázané antidepresivní účinky