Antimykotika
= látky užívané k léčbě plísňových a kvasinkových onemocnění
Kurz: Farmaceutická chemie Předmět: Farmaceutická chemie II (F1FB2)
3. rok studia
Autor: doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D., 2015
Rozdělení antimykotik
1. Antimykotická antibiotika
1.1 Griseofulvin
1.2 Polyenová antibiotika
1.3 Echinokandiny
1.4 Sordariny
2. Flucytosin
4. Azoly
4.1 Deriváty imidazolu
4.2 Deriváty triazolu
5. Allylaminy
6. Morfoliny
7. Ciklopirox olamin
8. Nenasycené mastné kyseliny a jejich soli
9. Estery glycerolu
Místa zásahu jednotlivých skupin antimykotik
Antimykotická antibiotika
Griseofulvin
O
O
H
CH3
O
CH3
O
Cl
O
CH3
O
CH3
•
antibiotikum izolované r. 1939 z Penicilium griseofulvum
•
místo zásahu: tvorba mikrotubulů
•
značná toxicita (játra)
•
spektrum: dermatofyty
Antimykotická antibiotika
Polyenová antibiotika
O
OCH3
CH3
OH
CH3
OH
O
OH
OH
OH
OH
OHOHOHO
O O CH3
OH
NH2
OH
H
H
H
H
H
H
amfotericin B
nystatin
Abelcet®
, Amphocil®
•
systémové kandidózy a aspergilózy,
septikémie způsobené houbami
Fungicidin®
ung., Macmiror complex®
ung., sup. (+
furazolidon)
•
účinný na rody Aspergillus, Rhodotamba, Torulopsis,
Trichosporon, Candida, Malassezia, Geotrichum aj.
•
převážně zevně
Antimykotická antibiotika
Polyenová antibiotika
O
OH
OH
O
OH
O
OH
O
OH
O
NH2
CH3
OH
O
O
CH3
natamycin
Pimafucin, Pimafucort
•
zevní aplikace
Antimykotická antibiotika
Echinokandiny
•
cyklické hexapeptidy, převládá OH-Pro, s lipofilním postranním acylovým řetězcem
•
místo zásahu: komplex proteinů zodpovědný za syntézu -1,3-glukanů buněčné stěny
N
NH
CH3
OH
OH
OH
N
H
OH
O
O
N
H
N
H
N
H
N
H
OH
O
O
O
OH NH
NH2
O
O
OH
NH2
H
OH
H
CH3 CH3
CH3
kaspofungin
Cancidas plv. inf. sol (jako acetát)
•
všechny běžné patogenní houby kromě
Cryptococcus neoformans
•
FDA schválen r. 2001 k léčbě aspergilóz
•
jen i.v podání
O
CH3
N
O
OH
N
H
O
NH
OH
OH
O
OH
N
H
O
NH2
OH
N
H
OH
O
NH
O
N
O
O
OH
OH
OH
H
CH3
CH3
Antimykotická antibiotika
Echinokandiny
anidulafungin
Ecalta ® inf. plv.
N
O
OH
N
H
O
NH
OH
OH
O
OH
N
H
O
NH2
OH
N
H
OH
O
NH
O
N
O
O
O
OH
OH
OH
S
O O
O
N
O
O
H
CH3
CH3
CH3
Na
+
Antimykotická antibiotika
Echinokandiny
mikafungin
Mycamine ® ivn. inf. plv. sol.
Antimykotická antibiotika
Echinokandiny
•
příprava polosyntetického mikafunginu (FK 463)
mikafungin
•
První přírodní ve vodě rozpustný
echinokandin
Antimykotická antibiotika
Echinokandiny
Intramolekulární štěpení laktonového kruhu –
aminolýza laktonu – u látky FR901469
Antimykotická antibiotika
Sordariny
OHO
O
O
O
O
O
H
H
H
H
H
CH 3
CH3
CH3
C H3
CH3
C H3
H
GM 193663
MÚ: inhibice proteosyntézy blokádou fungálního elongačního faktoru 2 (EF2) při translaci
(sekvence aminokyselin EF2 u Candida albicans z 85 % stejná jako u člověka)
Spektrum: Candida albicans aj.
Flucytosin
N
NO
NH2
F
H
4-amino-5-fluor-1H-pyrimidin-2-on
5-fluorocytosin
flucytosin
Ancotil®
Spektrum: patogenní kvasinky
(Candida, Cryptococcus),
původci chromomykóz
Mechanismus působení:
přeměna buňkami hub na 5fluorouracil
 včleněn do RNA
 inhibice thymidylát synthasy
 blokace syntézy DNA
N
NO
NH2
F
H
N
NO
F
H
O
H
N
NO
F
H
OH
5-fluorouracil
cytosin deaminasa
Azoly
•
deriváty imidazolu
•
deriváty triazolu
•
Nejrozsáhlejší skupina antimykotik
•
Mechanismus účinku: inhibice 14-demethylace lanosterolu v biosyntéze ergosterolu
•
U některých druhů hub též inhibice následné 22 desaturace

•
Ergosterol nahrazen nefunkčními steroly  změněna permeabilita a fluidita buněčné
membrány  ztížena vazba membránových enzymů, m.j. potřebných pro syntézu buněčné
stěny
OH
H
H
H
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
OH
H
H
H
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
H
lanosterol 14desmethyllanosterol
Azoly
Deriváty imidazolu
N
N
Cl
1-[(2-chlorfenyl)difenylmethyl]imidazol
klotrimazol
Canesten, Candibene…
•
použití převážně externí
Azoly
Deriváty imidazolu
Látky s fragmentem 1-[2-(fenylmethoxy)-2-
fenyl]ethylimidazolu
•
spektrum: dermatofyty, Candida, Malassezia, Geotrichum …
•
kandidózy kožní, vaginální
•
použití převážně externí
Cl
Cl
O
N
N
Cl
O
Cl
N
+
Cl
N S
HNO3
-
ekonazol
Gyno-Pevaryl®
supp.
vag.
•
nitrát
fentikonazol
(fentikonazolium nitrát)
Lomexin®
crm. vag.
Azoly
Deriváty imidazolu
S
N
Cl
Cl
N
Cl
N
N
O
Cl
Cl
Cl
Cl
mikonazol
Daktarin®
(nereg. v ČR)
•
spektrum: Candida
•
mykózy GITu
butokonazol
Gynazol®
•
spektrum: dermatofyty,
Candida, Malassezia,
Geotrichum …
•
kandidózy kožní, vaginální
Azoly
Deriváty imidazolu
ClCl
O
O
N
N H
O
N
N O
ketokonazol
Ketoderm®
crm., Nizoral®
tbl. (t.č. nereg. v ČR)
•
spektrum: dermatofyty, Candida, Malassezia, Geotrichum …
•
kandidózy kožní, vaginální, GITu
•
použití externí i vnitřní
Azoly
Deriváty 1,2,4-triazolu
F
F
R
2
OH
R
1
N
N
N
N N
N
N
N
F
S
N
C
N
R1 R2
H
CH3
CH3
flukonazol
Diflucan cps. ..
vorikonazol
Vfend tbl.
ravukonazol
•
systémové mykózy, p.o. aplikace
•
hlavně Candida, Cryptococcus
Azoly
Deriváty 1,2,4-triazolu
YO
N
N
N
X X
O
N
N
N
N
N
O
R
2
CH3
R
1
CH3
OH
X Y R1 R2
Cl O H CH3
F CH2
itrakonazol
posakonazol
•
spektrum: Candida, Cryptococcus,
Malassezia, dermatofyty aj.
•
systémové a viscerální mykózy,
tropické mykózy
Allylaminy
•
mechanismus účinku: inhibice skvalen epoxidasy
N
CH3
CH3
CH3
CH3
terbinafin
Lamisil®
•
spektrum: dermatofyty, Candida parapsilosis
Deriváty morfolinu
•
mechanismus působení: inhibice 2 enzymů v koncovém stadiu syntézy ergosterolu:
14
reduktasa a 8
-7
isomerasa
N
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
amorolfin
Loceryl®
•
spektrum: dermatofyty, Candida
•
topická léčba povrchových mykóz
ciklopirox olamin
N
O
O
CH3
NH3
+ OH
Batrafen ®, Mycoster®
•
spektrum: dermatofyty, Candida, Malassezia
•
povrchové kožní mykózy, kandidózy, dermatofytózy
Nenasycené mastné kyseliny a jejich soli
CH2
OH
O
kyselina undecylenová
undec-10-enová kyselina
Acidum undecylenicum ČL 2009
•
tradiční složka MS antimykotických přípravků
•
používána též zinečnatá sůl
Zinci undecylenas ČL 2009
Estery glycerolu
O
O
O
CH3
CH3
CH3
O
O
O
triacetin
propan-1,2,3-triyl-triacetát
Triacetinum ČL 2009