evropský sociální fond v ŮR EVROPSKÁ UNIE MINISTERSTVO ŠKOLSTVÍ, MLÁDEŽE A TĚLOVÝCHOVY OP Vzdělávání pro konkurenceschopnost INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ Kurz: Farmaceutická chemie Předmět: Farmaceutická chemie II (F1FB2) 3. rok studia Antivirotika 1. Deriváty adamantanu 2. Inhibitory neuraminidasy 3. Inhibitory replikace virů 4. Inhibitory virových proteas 5. Imunoterapeutika Autor: doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D., 2016 Replikační cyklus viru chřipky typu A 1. Deriváty adamantanu P<7 1 -aminotricyklo[3.3.1.1 ]dekan 1-aminoadamantan amantadin •též antiparkinsonikum 1 -(aminoethyl)tricyklo[3.3.1.1 ]dekan 1 -(1 -aminoethyl)adamantan rimantadin •jen proti chřipce typu A; proti prasečí H1N1 neúčinné •MÚ: inhibice replikace chřipkového viru typu A blokováním transmembránového proteinu - protonového kanálu M2 •především profylaktický •častá rezistence (mutace M genu) •NÚ: časté; nespavost, halucinace, ortostatická hypotenze, deprese, nauzea, zvracení Iontový kanál M2 viru chřipky H1N1 2009 (prasečí chřipka) •homotetramerní protein obsahující integrální transmembránový čtyřšroubovicový kanál z 97 AK v každé jednotce; každá obsahuje C-terminální doménu z 54 AK, transmembránovou doménu z 19 AK a extracelulární N-koncovou doménu z 24 AK •proton-selektivní kanál řízený endozomálními hodnotami pH; vede endozomální protony do virionu, zřejmě zásadní pro životní cyklus viru Interakce amantadinu s protonovým kanálem M2 viru H5N1 (A) a H1N1 (B) •adamantanová antivirotika se váží na vnější „lipoidní kapsu" nedaleko Trp41 (navíc H-můstek na Asp 44), LČ fungule jako „molekulární klín", který stabilizuje uzavřenou konformaci brány kanálu a zvyšuje energetickou bariéru pro její otevření •modré skvrny představují velikost, resp. elektronové oblaky lipofilních fragmentů M2 kanálu, se kterými LČ reaguje hydrofobními interakcemi Interakce rimantadinu s protonovým kanálem M2 viru H5N1 (A) a H1N1 (B) 2. Inhibitory virové neuraminidasy Neuraminidasa (sialidasa, acyl-neuramidylhydrolasa): glykoprotein, enzym odštěpující kys. N-acetylneuraminovou ze složitějších oligosacharidů (specificky štěpí glykosidickou vazbu a-2^3 a a-2^6 na galaktosu) na povrchu buňky a usnadňující tak uvolnění virionů z napadené buňky a jejich šíření do dalších buněk hostitelského organismu; též povrchový antigen chřipkového viru se zásadním významem pro imunitní odpověď •u savců a ptáků dosud nalezeno 9 sérotypů neuraminidasy a 16 typů hemaglutininu (rovněž povrchový antigen) N-acetylneuraminová kyselina 2-Deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminová kys. DANA R = -CF 3 2-Deoxy-2,3-dehydro-N-trifluoracetylneuraminová kys. FANA Inhibitory virové neuraminidasy .CH' oseltamivir Tamiflu®cps. HoN' \\ HN H NH \ H O 6 zanamivir Relenza® inh. pív. dos. •dimerní a multimerní formy: vyšší účinnost, delší eliminační poočas, vyšší biol. dostupnost •účinné proti H1N1 (prasečí), ne proti H5N1 (ptačí) peramivir •i.v. podání Rapivab ® reg. v USA 19.12.2014 •u nás zatím neregistrován, používán v rámci specifického léčebného programu •vývoj forem pro i.v. nebo i.m. aplikaci Model navázání zanamiviru na aktivní místo neuraminidasy viru H1N1 z r. 1918 3. Inhibitory replikace RNA virů X = 0 1-P-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboxamid ' ribavirin •široké spektrum vč. SARS-koronaviru (Severe Acute Respiratory Syndrome) •znám od 70. let •schválen pro léčbu HCV (± peg. interferon) a infekcí RSV (respirační syncytiální virus) u dětí •MÚ: 1. inhibice inosin-5'-monofosfát dehydrogenasy (přeměňuje IMP na xanthosin-5'-monofosfát v rámci de novo syntézy GMP) 2. přímá interference s transkripcí a replikací Rebetol®, Copegus® X = NH viramidin syn. taribavirin [USAN] •proléčivo, nižší toxicita (hemolýza), klinické zkoušení 3. fáze na HCV ukončeno 1. mechanismus účinku ribavirinu Glutamine PRPP fosfori bosy 1-1 -difosfát PRA^ Ribavirin \ Ribavirin-MP 5-fosforibosylamin inosinmonofosfát IMP dGDP T dGTP XMP t GMP ¥ GDP i GTP 0X f succiny] AMP \ AMP i ADP —> t ATP d AD P Y d AT P Inhibitory replikace RNA virů favipiravir 5-fluor-3-hydroxypyrazin-2-karboxamid T-705 •široké spektrum vč. chřipky A, B, C •klinické testování III. fáze •MÚ: po vstupu do buňky fosforylace na monofosfát fosforibosyltransferasou a dále na trifosfát buněčnou kinasou;v této formě inhibuje RNA-dependentní RNA-polymerasu •in vitro velmi aktivní proti H5N1 a sezónním chřipkám •nízká toxicita, žádný cytotoxický efekt Inhibitory replikace RNA virů Inhibitory reverzní transkriptasy •reverzní transkriptasa = RNA-dependentní DNA-polymerasa, objevena v 70. letech Teminem, Mizutanim a Baltimorem u onkovirů •katalyzuje „zpětný" přepis virové RNA do DNA u retrovirů O Analoga thymidinu H3C. 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidin zidovudin azidothymidin, AZT Retro vir® 2', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxythymidin stavudin Zerit® •léčba HIV infekcí Inhibitory reverzní transkriptasy Analoga cytidinu NH2 NH2 OH 2',3'-dideoxycytidin zalcitabin ddC Hivid® R = -H 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidin lamivudin 3TC Epivir® R = -F 2\3'-dideoxy-5-fluor-3'-thiacytidin emtricitabin Emtriva® •terapie HIV infekcí HoN Inhibitory reverzní transkriptasy Deriváty purinu O {(1 R)-4-[2-am i no-6-(cyklopropy lam i no)-9H-purin-9-yl]cyklopent-2-en-1-yl}methanol 2',3'-didehydroinosin abakavir ABC Ziagen® didanosin ddl Videx® Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptasy HoN 9-(fosfonylmethoxyethyl)adenin adefovir •původně vyvíjen proti HIV, v potřebných dávkách však nefrotoxický •teparie HBV HoC HoC adefovir dipivoxil Hepsera ® tbl. Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptasy O r~-ch3 (R)-9-[(2-fosfonylethoxy)propyl]adenin / tenofovir H3C •proti HIV «tenofovir disoproxil fumarát Viread ® tbl., Truvada ® cps. (+ emtricitabin) Inhibitory HIV proteas •narušují reprodukční cyklus viru HIV •Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, což vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru. ritonavir Kaletra ® (+ lopinavir) •inhibitor izoforem nespecifické monooxygenasy CYP3A cytochromu P450, zejména CYP3A4 Viekirax ® tbl. obd. (+ombitasvir+paritaprevir) - léčba HCV •inhibitor odbourávání paritapreviru a lopinavru Inhibitory HIV proteas lopinavir •inhibitor HIV-1 (retropepsin) a HIV-2 proteasy Kaletra ® (+ ritonavir) Inhibitory DNA polymerasy herpetických virů •DNA polymerasa čeledi Herpesviridae dvoujednotková; katalytická podjednotka UL 54 +přídavný protein UL44 O HIM' O H2N N N O OH OR R = -H aciklovir Aciclovirum ČL 2009 R = ganciklovir valaciklovir valganciklovir •analoga nukleosidů, deriváty guaninu •herpetické infekce včetně HCMV •proléčiva - estery s valinem mají lepší biologickou dostupnost Inhibitory DNA polymerasy herpetických virů penciklovir Vectavir ® crm. famciklovir Inhibitory DNA polymerasy herpetických virů O OH y HO o P—OH foskarnet Foscarnetum natricum hexahydricum ČL 2009 •CMV retinitis, další herpesviry, HIV •MÚ: inhibuje virovou DNA polymerasu vazbou na vazebné místo pro difosfát a blokováním odštěpení difosfátu z trifosfátu terminálního nukleosidu, přidaného k rostoucímu řetězci DNA •blokuje i reverzní transkriptasu Inhibitory HCV NS3 proteasy •hepatitída C: dle odhadů infikováno 2 - 15 % svět. populace, dle WHO 1,7.108 lidí (2006) • 10 - 20 % se s virem vyrovná, zbytek trvalými nosiči, u 10 - 20 % se vyvine cirhóza nebo nádor •přenos parenterální, sexuální, vertikální (matka^dítě) •NS3 proteasa umístěna na N-terminální doméně NS3 proteinu, považována za důležité místo zásahu, je potřebná pro proteolytické štěpení kódovaného polyproteinu HCV (do zralých forem proteinů NS3, NS4A, NS4B, NS5Aa NS5B) a je nezbytná pro replikaci viru. •současně narušuje syntézu interferonového regulačního faktoru 3 (IRF-3) hostitele, čímž snižuje imunitní odpověď l_l q hkC vaniprevir MK-7009 •studie 2. fáze skončily v r. 2015 Inhibitory HCV NS3 proteasy paritaprevir Viekirax ® tbl. obd. (+ombitasvir+ritonavir) •kombinován ještě s dasabuvirem Inhibitory virové polymerasy NS5B •RNA-dependentní RNA-polymerasa viru hepatitídy C kódovaná genem NS5B H O l-UC CH, CH3 CH3 dasabuvir ABT-333 •nenukleosidový inhibitor NS5B polymerasy Exviera ® tbl. •podáván v kombinaci s ombitasvirem, paritaprevirem a ritonavirem Inhibitory proteinu NS5A •„nestrukturní virový protein" •aktivuje kalpainovou cysteinovou proteasu, což vede k degradaci s Bcl2-interagující domény (Bid), což vede k zamezení apoptosy hostitelské buňky aktivované externí cestou hepatocelulární karcinom) H3C—O ombitasvir Viekirax ® tbl. obd. (+paritaprevir+ritonavir) •kombinován ještě s dasabuvirem Imunoterapeutika CDLPQTHSLG SRRTLMLLAQ MR^ISLFSCL KDRHDFGFPQ EEFGNQFOKA KYFGRriYL LRSKE ET1PVLHEMI LDKFYTELYQ QLNDLEACVI 'CAW KEK