Antivirotika
1. Deriváty adamantanu
2. Inhibitory neuraminidasy
3. Inhibitory replikace virů
4. Inhibitory virových proteas
5. Imunoterapeutika
©Oldřich Farsa 2011
Replikační cyklus viru chřipky typu A
6. Assembly
1. Binding
tJ Hemagglutinin T Neuraminidase M2 ion channel Sialic acid-galactose
3. RNP migration into nucleus
ITT"
4,Transcription and genome replication
1. Deriváty adamantanu
1 -aminotricyklo[3.3.1.1]dekan
1-aminoadamantan amantadin
•též antiparkinsonikum
1 -(ami noethyl)tricyklo[3.3.1.1 ]dekan
1 -(1 -aminoethyl)adamantan rimantadin
•jen proti chřipce typu A; proti prasečí H1N1 neúčinné
•MÚ: inhibice replikace chřipkového viru typu A blokováním transmembránového
proteinu - protonového kanálu M2
•především profylaktický
•častá rezistence (mutace M genu)
•NÚ: časté; nespavost, halucinace, ortostatická hypotenze, deprese, nauzea, zvracení
Iontový kanál M2 viru chřipky H1N1 2009 (prasečí chřipka)
•homotetramerní protein obsahující integrální transmembránový čtyřšroubovicový kanál z 97 AK v každé jednotce; každá obsahuje C-terminální doménu z 54 AK, transmembránovou doménu z 19 AK a extracelulární N-koncovou doménu z 24 AK
•proton-selektivní kanál řízený endozomálními hodnotami pH; vede endozomální protony do virionu, zřejmě zásadní pro životní cyklus viru
©Interakce amantadinu s protonovým kanálem M2 viru H5N1 (A) a H1N1 (B)
•adamantanová antivirotika se váží na vnější „lipoidní kapsu" nedaleko Trp41 (navíc H-můstek na Asp 44), LČ fungule jako „molekulární klín", který stabilizuje uzavřenou konformaci brány \        kanálu a zvyšuje energetickou bariéru pro její otevření
•modré skvrny představují velikost, resp. elektronové oblaky lipofilních fragmentů M2 kanálu, se kterými LČ reaguje hydrofobními interakcemi
Interakce rimantadinu s protonovým kanálem M2 viru H5N1 (A) a H1N1 (B)
2. Inhibitory virové neuraminidasy
Neuraminidasa (sialidasa, acyl-neuramidylhydrolasa): glykoprotein, enzym odštěpující kys. N-acetylneuraminovou ze složitějších oligosacharidů (specificky štěpí glykosidickou vazbu a na galaktosu) na povrchu buňky a usnadňující tak uvolnění
virionů z napadené buňky a jejich šíření do dalších buněk hostitelského organismu; též povrchový antigen chřipkového viru se zásadním významem pro imunitní odpověď •u savců a ptáků dosud nalezeno 9 sérotypů neuraminidasy a 16 typů hemaglutininu (rovněž povrchový antigen)
N-acetylneuraminová kyselina 2-Deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminová kys.
DANA
R = -CF
3
2-Deoxy-2,3-dehydro-N-trifluoracetylneuraminová kys. FANA
Inhibitory virové neuraminidasy
CH'
v
c \ H// H NH—x
\
CH
CH
CH'
oseltamivir
Tamiflu®cps.
HoN
NH   \ H
O
CH
H
zanamivír
Relenza® inh. pív. dos.
•dimerní a multimerní formy: vyšší účinnost, delší eliminační poočas, vyšší biol. dostupnost
perami vi r
•i.v. podání
•3. fáze klinického
zkoušení v USA...
•účinné proti H1N1 (prasečí), ne proti H5N1 (ptačí)
•vývoj forem pro i.v. nebo i.m. aplikaci
Model navázání zanamiviru na aktivní místo neuraminidasy viru H1N1 z r. 1918
3. Inhibitory replikace RNA virů
X = 0
1-p-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboxamid ' ribavirin
•široké spektrum vč. SARS-koronaviru (Severe Acute Respiratory Syndrome) •znám od 70. let
•schválen pro léčbu HCV (± peg. interferon) a infekcí RSV (respirační syncytiální virus) u dětí
•MÚ: 1. inhibice inosin-5'-monofosfát dehydrogenasy (přeměňuje IMP na xanthosin-5'-monofosfát v rámci de novo syntézy GMP)
2. přímá interference s transkripcí a replikací Rebetol®, Copegus® X = NH viramidin
syn. taribavirin [USAN]
•proléčivo, nižší toxicita (hemolýza), klinické zkoušení 3. fáze na HCV ukončeno
1. mechanismus účinku ribavirinu
Glutamine PRPP
fosfori bosy 1-1 -difosfát
PRA^
Ribavirin
\
Ribavirin-M P
5-fosforibosylamine
inosinmonofosfát
IMP
XMP
i
GMP
I
dGDP <*— GDP
I i
dGTP GTP
/ succinyl AMP
j
AMP
i
AD P   —** d AD P
i i
ATP dATP
Inhibitory replikace RNA virů
favipiravir
5-fluor-3-hydroxypyrazin-2-karboxamid T-705
•široké spektrum vč. chřipky A, B, C •klinické testování I. a II. fáze
•MÚ: po vstupu do buňky fosforylace na monofosfát fosforibosyltransferasou a dále na trifosfát buněčnou kinasou;v této formě inhibuje RNA-dependentní RNA-polymerasu •in vitro velmi aktivní proti H5N1 a sezónním chřipkám •nízká toxicita, žádný cytotoxický efekt
Inhibitory replikace RNA virů Inhibitory reverzní transkriptasy •reverzní transkriptasa = RNA-dependentní DNA-polymerasa, objevena v 70. letech Teminem, Mizutanim a Baltimorem u onkovirů •katalyzuje „zpětný" přepis virové RNA do DNA u retrovirů
O
Analoga thymidinu
H3C.
3'-azido-2', 3'-dideoxythymidin zidovudin azidothymidin, AZT Retro vir®
2', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxythymidin
stavudin
Zerit®
•léčba HIV infekcí
Inhibitory reverzní transkriptasy Analoga cytidinu
NH2 NH2
OH
2',3'-dideoxycytidin zalcitabin
ddC Hivid®
R = -H 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidin
lamivudin
3TC
Epivir®
R = -F 2\3'-dideoxy-5-fluor-3'-thiacytidin
emtricitabin
Emtriva®
•terapie HIV infekcí
Inhibitory reverzní transkriptasy Deriváty purinu
O
{(1 R)-4-[2-am i no-6-(cyklopropyIam i no)-9H-purin-9-yl]cyklopent-2-en-1-yl}methanol
2',3'-didehydroinosin
abakavir
ABC Ziagen®
didanosin
ddl
Videx®
Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptasy
HoN
9-(fosfonylmethoxyethyl)adenin adefovir
•původně vyvíjen proti HIV, v potřebných dávkách však nefrotoxický •teparie HBV
HoC
adefovir dipivoxil
Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptasy
O
/—CH3
(R)-9-[(2-fosfonylethoxy)propyl]adenin / tenofovir H3C •proti HIV
•tenofovir disoproxil fumarát
Viread ® tbl., Truvada ® cps. (+ emtricitabin)
Inhibitory DNA polymerasy herpetických virů •DNA polymerasa čeledi Herpesviridae dvoujednotková; katalytická podjednotka UL 54 +přídavný protein UL44
O
HIM'
O
H2N
N
O
OR
H2N N
N
O
OH
OR
R = -H
aciklovir
Aciclovirum ČL 2009
R =
ganciklovir
valaciklovir
valganciklovir
•analoga nukleosidů, deriváty guaninu •herpetické infekce včetně HCMV
•proléčiva - estery s valinem mají lepší biologickou dostupnost
Inhibitory DNA polymerasy herpetických virů
Inhibitory DNA polymerasy herpetických virů
O °H
y
HO o
P—OH
foskarnet
Foscarnetum natricum hexahydricum ČL 2009 •CMV retinitis, další herpesviry, HIV
•MÚ: inhibuje virovou DNA polymerasu vazbou na vazebné místo pro difosfát a blokováním odštěpení difosfátu z trifosfátu terminálního nukleosidu, přidaného k rostoucímu řetězci DNA •blokuje i reverzní transkriptasu
Inhibitory HCV NS3 proteasy •hepatitída C: dle odhadů infikováno 2 - 15 % svět. populace, dle WHO 1,7.108 lidí (2006) • 10 - 20 % se s virem vyrovná, zbytek trvalými nosiči, u 10 - 20 % se vyvine cirhóza nebo nádor
•přenos parenterální, sexuální, vertikální (matka^dítě)
•NS3 proteasa umístěna na N-terminální doméně NS3 proteinu, považována za důležité místo zásahu, je zodpovědná za intramolekulární štěpení na místě NS3/4A a následné procesy •současně narušuje syntézu interferonového regulačního faktoru 3 (IRF-3) hostitele, čímž snižuje imunitní odpověď
HN^^O
MK-7009
Protilátky
CDLPQTHSLG     SRRTLMLLAQ      MRX,ISLFSCL KDRHDFGFPQ
EEFGNGFQKA
KYFGRTLYL
LRSKE
ETIPVLHEMI
LDKFYTELYQ QLNDLEACVI
KEKKYSP<
OQIFNLFSTK
QGVGVTETPL
EWRAEIMRS
DSSAAWDETL
MKEDSILAVR
FSLSTNLQES
interferon a
2
Interferoni alfa-2 solutio concentrata ČL 2005 X1 = Lys a2a
X1 = Arg a2b
•protivirová aktivita v průběhu syntézy virové RNA a bílkoviny •antiproliferační aktivita
•výroba rekombinantní technikou na bakteriích
•též pegylovaný: peginterferon alfa-2a (Pegasys ®) - na N-konci N2, N6-dikarboxy-Lys esterifikovaný PEG-monomethyletherem