Anxiolytika = ataraktika = „malé trankvilizéry“ © Oldřich Farsa 2010 Benzodiazepiny ●vazba GABA na GABAA receptor ⇒ nárůst permeability Clkanálu ⇒ ↑ konc. Cl- uvnitř neuronu ⇒ pokles excitability ●benzodiazepiny zvyšují účinnost GABA tím, že snižují její koncentraci potřebnou k otevření kanálu Benzodiazepinový receptor je součástí chloridového kanálu (ionoforu) Benzodiazepiny zesilují GABA-ergní inhibici vedení vzruchu v CNS GABAA -receptor-chloridový kanál s naznačenými vazebnými místy pro různé typy tlumivých léčiv Benzodiazepiny 1,4-benzodiazepiny 5 N 1 CH3 2 3 N 4 O 7 6 Cl 5 N 1 2 3 N 4 NH 7 6 Cl CH3 O 5 N 1 CH3 2 3 N 4 O 7 6 Cl OH diazepam Diazepamum ČL 2009 ●též prevence febrilních křečí kojenců a batolat Apaurin® , Diazepam Slovakofarma® chlordiazepoxid ●od r. 1960 ●N-oxid ●amidinová struktura umožňuje tvorbu solí s kyselinami Elenium® oxazepam Oxazepam Léčiva® Benzodiazepiny 1,4-benzodiazepiny Cl N N H N + O O - O N CH3 N O Cl N H N O Br N klonazepam Clonazepamum ČL 2009 tetrazepam Tetrazepamum ČL 2009 bromazepam Bromazepamum ČL 2009 Lexaurin® Benzodiazepiny 1,4-benzodiazepiny R N N N + O O - OCH3 N N Cl CH3 N N Cl CH3 O O O - K + R = H nitrazepam R = F flunitrazepam (Rohypnol® ) medazepam Ansilan® klorazepát draselný Benzodiazepiny Orthokondenzované 1,4-benzodiazepiny N N N Cl NCH3 R R = H alprazolam R = Cl triazolam Benzodiazepiny 1,5-benzodiazepiny N N CH3 O Cl O klobazam Clobazamum ČL 2009 Frisium® Benzodiazepiny 2,3-benzodiazepiny 5 H 4 CH3 N 3 N 2 1 O CH3 O CH3 CH3 6 7 O CH3 8 O CH3 R,S-(±): tofisopam Grandaxin® R-(+): dextofisopam ●anxiolytikum, léčivo dráždivého tračníku a Crohnovy choroby S-(-): levotofisopam ●anxiolytikum Izosterní analoga benzodiazepinů Cl N N O SCH3 CH3 klotiazepam Antagonista benzodiazepinového receptoru N NF O NCH3 O CH3 O CH3 flumazenil Flumazenilum ČL 2009 ●léčba intoxikací Účinky benzodiazepinů ●anxiolytické ●antikonvulzivní ●myorelaxační ●sedativní – hypnotické M.Ú. ●alosterické efektory GABAA -receptoru ● zesilují inhibiční účinek GABA, jenž se realizuje vstupem Cldo buňky ● zvýšení intracelulární koncentrace Clvede ke snížení dráždivosti membrány neuronu ●mezi účinností benzodiazepinů a afinitou k receptoru existuje těsná korelace ●endogenní ligandy zatím neznámé Vztahy mezi strukturou a aktivitou (SAR) ●pro účinek nezbytný diazacykloheptanový kruh přikondenzovaný na arom. systém ●kondenz. benzen může být nahrazen thiofenem ●benzenový kruh v pol. 5 lze nahradit pyridinovým beze ztráty účinku ●aktivitu zvyšuje methyl v pol. 1 ●elektronakceptorové subst. v pol. 7 zvyšují aktivitu v pořadí F