Farmaceutická chemie I. 2. rok studia
Celková anestetika.
Doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.
Celková anestetika
© Oldřich Farsa 2010
Funkce celkové anestézie
●nejsou terapeutické ani diagnostické
●usnadňují chirurgicé a jiné bolestivé zákroky
Požadavky na účinek celkových anestetik
1. Analgézie (tišení bolesti)
2. Amnézie
3. Ztráta vědomí
4. Snížení pohyblivosti kosterního svalstva
5. Zeslabení autonomních odpovědí
6. Reverzibilita účinku
●všechna anestetika nesplňují všechny požadavky
Rozdělení celkových anestetik dle způsobu podání
1. Inhalační – plyny, těkavé kapaliny
●účinek velmi málo závisí na struktuře, závislý hlavně na lipofilitě
2. Intravenózní
●specifičtější – receptorové mechanismy účinku
Místa působení
CNS: Mozková kůra, retikulární systém, thalamus, mícha
Účinek
Anestetika brání přenosu nervových vzruchů
Snížení aktivity excitačně působících synapsí, zvýšení aktivity inhibičně
působících synapsí, synaptické kanály pro Ca2+
a Clzávislé
na ligandech -
Clkanály
aktivované GABA nebo glycinem jsou anestetiky (propofol,
barbituráty, benzodiazepiny, inhalační anestetika) ovlivněny
Zvýšení klidového membránového potenciálu – hyperpolarizace
Útlum neuronů majících funkci tvorby vzruchů – neprobádané – dýchání, srdeční
frekvence – ovlivněny anestetiky
Lipidová teorie
Anestetikum se rozpustí v lipidové membráně a způsobí změny
fyzikálních vlastností membrány
Na základě Meyerova-Overtonova pravidla
Čím větší rozpustnost v tucích (vyjádřitelný jako Polej/vzduch
), tím silnější anestetická
potence, tím nižší minimální alveolární koncentrace je potřebná
Platí jen pro inhalační anestetika
Proteinová teorie
Interakce anestetika s hydrofobní částí bílkovin v membráně
Smíšený účinek na rozhraní protein-lipid
Mechanismy účinku celkových anestetik
Závislost účinku inhalačních anestetik na Polej/vzduch
GABAA
receptor
GABAA
receptor a jeho role v celkové anestézii
GABAA
receptor = ligandem řízený chloridový kanál
●otevření kanálu způsobuje hyperpolarizaci buňky a tím
necitlivost vůči vzruchům
●agonisté: GABA, barbituráty, benzodiazepiny, steroidy
(mají identifikovaná vazebná místa)
NMDA (N-methyl-D-aspartátový) receptor
●podtyp glutamátového receptoru
●anestetika jsou antagonisté
aktivace ⇒ depolarizace buňky vstupem Ca2+
a Na+
●zapojen v účinku N2
O, Xe a ketaminu
Celková anestetika inhalační
1. Plyny
Oxid dusný N2
O
„rajský plyn“, „Lachgas“
●používán od 19. stol. (zubař Wells r. 1845)
●špatně odhadnutelná reakce pacienta
●dnes občas v porodnictví – spíše analgézie se zachováním vědomí
O
-
N
+
N
Xenon Xe
●inertní plyn
●název z řec. „xenos“ - cizinec
●objevili Sir W. Ramsay a M.W. Travers r. 1898
●moderní a bezpečné inhal. anestetikum
Příprava: zahříváním dusičnanu amonného na 180 – 250°C:
NH4
NO3
→ N2
O + H2
O
Celková anestetika inhalační
2. Těkavé kapaliny
2.1 Ethery
Diethylether, aether, „aether sulphuricus“
CH3 O CH3
CH3
OH
H2SO4
CH3 O CH3 OH2
2 +
Příprava
●znám od 10.-11. stol.: Abú al-Chasim al-Zahraví Ibn Zuhr, arabský alchymista
●jako anestetikum používán od r. 1846 (William Morton; první pacient Gilbert Abbott)
●dobře kontrolovatelné uvedení pacienta do anestézie: jasně vyjádřena všechna stádia
●nevýhody: značně hořlavý, směs par se vzduchem vysoce výbušná
●
tvorba výbušných peroxidů ⇒ nutnost stabilizace (Cu těsnění, fenidon)
●Ether anaestheticus, Ether solvens ČL 2009, Aether pro narcosi ČsL 4
Etherová anestézie v americké armádě na sklonku 19. století
Halogenované ethery
●nehořlavé, nevýbušné
F
O
F
F
F F
Cl
enfluran isofluran
*
*
F
F
O
Cl
F
F
F
Isofluranum ČL 2009
Halogenované ethery
F
O
F
F F
F
F
*
desfluran
O F
F
F
F
F F
F
sevofluran
Desfluranum ČL 2009
2.2 Halogenované alkany
Br
Cl
F
F
F
*
halothan
Cl
Cl Cl
H
chloroform
trichlormethan
Halothanum ČL 2009
t.v. 49 - 51°C
Cl
Cl
Cl
H
SbCl3/HF
F
F
F Cl
H
Br2
F
F
F Cl
Br
Syntéza halothanu
●poprvé Simpson 1847
●silně hepatotoxický, suspektní
kancerogen, dnes nepoužíván
(COCl2
)
Celková anestetika intravenózní
Barbituráty a thiobarbituráty
N
N
H
O
O
X
R
1
R
2
R
3
N
H
N
H
O
O
S
CH3
CH3
CH3
N
N
H
O
O
O
CH3
CH3
R1
=R2
=R3
=H; X=O kys. barbiturová
R1
,R2
= alkyl, aryl, R3
= H nebo alkyl; X=O barbituráty
R1
,R2
= alkyl, aryl, R3
= H nebo alkyl; X=S thiobarbituráty
thiopental
N
N
H
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH2
hexobarbital methohexital
●
jedno- nebo dvojsytné kyseliny (laktam/laktim-tautomerie ⇒ N- nebo O-/S-kyseliny ⇒
používány jako ve vodě rozpustné Na+
soli
Celková anestetika intravenózní
Cl
ONH
CH3
N
N
O
CH3
O
CH3
(S)-(+)-ketamin (R)-(+)-etomidat
●neuroleptické a silně analgetické účinky
●krátké chirurgické zákroky
●narkotizační střely
●ultrakrátce působící narkotikum
●používány jako hydrochloridy
Celková anestetika intravenózní
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
propofol
7
8
N
6 N
5
4
1
N
2
3
CH3
Cl
F
midazolam
●derivát 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepinu
●k uvedení i udržení anestézie
●kombinace s ketaminem
●hydrochlorid
Dormicum ®
●
špatná rozpustnost ve vodě ⇒
použití v emulzích
●velmi rychlý nástup účinku, rovněž
rychlé probuzení po vysazení infuze
(v řádu několika minut)
●antikonvulzivní a antiemetické
účinky
Diprivan®