Hepatoprotektiva čili hepatika
1. Inhibitory nukleárního transkripčního faktoru B (NF-B)
2. Antifibrotika
3. Antioxidanty
4. Látky ovlivňující apoptosu
Kurz: Farmaceutická chemie Předmět: Farmaceutická chemie II (F1FB2)
3. rok studia
Autor: doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D., 2016
Nukleární transkripční faktor B (NF-B)
= protein aktivující imunitní odpověď Kupferových buněk jater na škodlivé podněty; trvalá
či nadměrná aktivace vede k nežádoucím změnám jaterní tkáně (cirhóza, fibróza), za
jiných okolností může aktivace NF-B vést i k regeneraci jater
e
Aktivace nukleárního transkripčního faktoru B (NF-B) tumor necrosis faktorem  (TNF-) a
interleukinem 1 (IL-1)
NF-B je v cytoplazmě v inaktivní formě spojený s proteinem IB (inhibitor B); tato interakce znemožňuje přesun
NF-B do jádra. NF-B je aktivován, je-li TNF- nebo IL-1 navázán na svůj receptor, což vede k aktivaci
intracelulárních signálů a adaptorových proteinů, jako MyD88 (gen primární myeloidní diferenciační odpovědi 88),
IRAK (s IL-1R-asociovaná kinasa) a TRAF-6 (s TNF asociovaný faktor 6) pro receptor IL-1 a TRADD (s TNF
asociovaný protein domény smrti), RIP (s receptorem interagující protein) a TRAF2 ( s TNF-asociovaný faktor 2) pro
receptor TNF-. Tyto změny umožňují aktivaci IKKK (kinasy IB kinasy), jež se fosforyluje a aktivuje IKK (IB
kinasu), složenou z regulační podjednotky (IKK-) a dvou kinasových podjednotek (IKK-, IKK-), jež jsou
zodpovědné za fosforylaci IB. Pak je IB degradován nukleárním lokalizačním signálem a volný NF-B se dostává
do jádra, kde se váže na B posilující elementy cílových genů a indukuje jejich transkripci.
Silymarin
= směs flavanolignanů získaná extrakcí ze semen ostropestřce mariánského (Silybum
marianum; popsal už Plinius Starší r. 77)
●obsah v semenech 1,5 – 3,5 %
●většina hepatoprotektivních účinků připisována silybinu (A+B) = silibinin; 60 – 70 % silymarinu
●u silybinu prokázány hepatoprotektivní účinky při poškození jater muchomůrkou zelenou,
ethanolem, paracetamolem, CCl4
aj,
R
2
R
1O
O
R
3
R
4
H
O
O
OH
OH
OH
silybin A: R1
=R4
=-H
R2
=-CH2OH
R3
= OH
O
CH3
silybin B: R1
=-CH2OH
R2
=R3
=-H
R4
= OH
O
CH3
H
O
O OH
OH
OH
OH
O
OHOCH3
O
OH
silychristin
HO
OH
O
HH
O
OH
OH
O
OH
H
H
OH
O CH3
silydianin
Účinky silymarinu a jejich mechanismy
●
inhibice aktivace NF-B prokázána na buňkách hepatomu a lymfomu; patrně hlavní MÚ
●antioxidační efekt: zesiluje aktivitu superoxiddismutasy v lymfocytech a erytrocytech,
inhibuje lipoperoxidaci
●zvyšuje hladinu glutathionu
●antikancerogenní efekt při nádoru prostaty
H
O
O
O
O
CH3
O
H
O
O
O
H
O
H
O
H
H
H
isosilybin A+B (= isosilibinin A+B)
●
přípravky Flavobion®
, Lagosa®
, Legalon®
, Silygal®
, Silymarin AL 50®
ČL 2009: Silybi mariani extractum
siccum rafinatum et normatum
●silikristin + silidianin 20 – 45 %
●silibinin A + B 40 – 65 %
●isosilibinin A + B 10 – 20 %
Resveratrol
OH
OH
OH
H
H
5-[(E)-2-(4-hydroxyfenyl)ethenyl]benzen-1,3-diol
3,5,4´-trans-trihydroxystilben
resveratrol
●Arachis, Vitis vinifera
●účinky antioxidační, protizánětlivé, prevence nádorů
●prevence vzniku fibrózy
●in vitro prokázána ochrana před toxicitou paracetamolu i před fibrózou způsobenou CCl4
●methylace -OH skupin protektivní efekty in vivo nesnižuje
●
MÚ: inhibice aktivace NF-B
Kurkuminoidy
●Curcuma longa, Zingiberaceae
O OH
OH OH
R
1
R
2
O O
OH OH
R
1
R
2
R1
=R2
=-OCH3
kurkumin
R1
=-H R2
=-CH3
demethoxykurkumin
R1
=R2
=-H bisdemethoxykurkumin
●
MÚ: inhibice NF-B, TNF-, IL-1
●silná antioxidační aktivita, zhášeče mnoha ROS
●snižují peroxidaci lipidů buněčných membrán
●kurkumin je též povolené potravinář. a farm. barvivo (E 100)
Kávová kyselina
OH
O
OH
OH
3-(2,3-dihydroxyfenyl)prop-2-enová kys.
kávová kyselina
●ochrana před poškozením CCl4
●MÚ: 1. inhibice lipoxygenasy 5 (produktem leukotrieny poškozující játra)
2. inhibice NF-B
3. zhášení volných radikálů
Pyrrolidin-2-karbodithiová kyselina
N
H S
SH
●syn. pyrrolidin-2-dithiokarboxylová kys.,“pyrrolidine dithiocarbamate“,
„prolinedithiocarbamate“, PDTC, dithioprolin
●známá min. od r. 1958 (Zuman, Zahradník)
●MÚ: 1.antioxidační kompexací kovů, které katalyzují generování volných radikálů
2. inhibuje aktivaci NF-B
Thalidomid a jeho deriváty
N
O
O
N
H
O
O
N
O
O
NH2
O
O
O
CH3
CH3
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
a-(N-ftalimido)glutarimid
thalidomid
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-
isoindol-2-yl)propanamid
3-(ftalimido)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid
PDP
●původně hypnotikum
●
silný teratogen (Contergan®
)
●vyřazen v 70. letech, dnes testován k léčbě nádorů
●protizánětlivá, antifibrotická a anticirhotická aktivita
●
účinný inhibitor NF-B
2. Antifibrotika
●angiotensin II (AT-II) a ACE pravděpodobně hrají významnou roli při vzniku jaterní firbrózy
●
transformační růstový faktor  (TGF-) hraje dominantní roli při vzniku fibrózy; může být
podporován AT-II
●antagonisté angiotenzinového receptoru 1 snižují portální tlak u hepatické cirhózy
●
hypotéza: inhibice AT-II vede k inaktivaci NF-B
N
O
SH
OOH
CH3
(2S)-1-[(2S)-2-methyl-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová
kyselina
kaptopril
3. Antioxidanty
OH
O
S
S
5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanová
kyselina
tioktová kys.
lipoová kys.
●
prokázána inhibice apoptosy hepatocytů vyvolaná aktinomycinem D a TNF-
●MÚ: aktivace inzulinového receptoru vazbou na doménu pro tyrosinkinasu
●
používána dlouhou dobu jako LČ diabetické polyneuropatie (Thioktacid®
, Thiogamma®
)
4. Látky ovlivňující apoptosu
CH3
S
+
H
NH2
O
-
O
H
O
H
H
OH
H
OH
N
N
N
N
NH2
ademethionin
S-adenosylmethionin
SAME, SAM, AdoMet
Transmetil ® ent. tbl.
●endogenní látka, donor methylu
●syntetizová z Met a ATP reakcí katalyzovanou methioninadenosyltransferaou (MAT)
●reguluje růst jater
●u normálních buněk protiapoptický, u nádorových indukuje apoptosu; navržen MÚ
související s proteiny Bcl-x (z rodiny BCl-2, jež jsou centrálními regulátory apoptosy) ;
posttranslační úprava -splicing proteinu Bcl-x může vést k Bcl-xL
, jenž je antiapoptický,
nebo k Bcl-xS
, který je proapoptický; SAME a MTA indukovaly selektivně Bcl-xS
v
nádorových buňkách HepG2; alternativní splicing je modulován proteinfosfatasou 1
(PP1) a její inhibitory blokují schopnost SAME a MTA indukovat Bcl-xS
●SAME a MTA zvýšily množství mRNA pro katalytickou podjednotku PP1 u buněk HepG2,
nikoliv u normálních hepatocytů
●SAME v USA běžně dostupný v potravních doplňcích
CH3
S H
O
H
H
OH
H
OH
N
N
N
N
NH2
methylthioadenosin (MTA)
5´-deoxy-5´-methylsulfanyladenosin
●vedlejší produkt metabolismu SAME vznikající při syntéze polyaminů
Jaterní metabolismus S-adenosylmethioninu (SAME)