Farmaceutická chemie I. 2. rok studia
Posilovače kognitivních funkcí, psychostimulancia, halucinogeny
Doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.
Psychostimulancia
• látky stimulující psychické funkce
1. Deriváty fenylethylaminu a fenylisopropylaminu
2. Modafinil
3. Purinové alkaloidy
4. Látky s tropanovým skeletem
doc. PharmDr. Oldřich Farsa, PhD., 2013
1. Deriváty fenylethylaminu a fenylisopropylaminu
• analoga přirozených katecholaminů
OH
OH N
OH
R
H
NH2
CH3
R = H
noradrenalin
R = CH3
adrenalin
amfetamin
1. Deriváty fenylethylaminu a fenylisopropylaminu
= nepřímá adrenergika – nepůsobí přímo na adrenergní receptory v
mozku, ale inhibují zpětné vychytávání (reuptake) katecholaminů
a/nebo ↑ jejich uvolňování z nervových zakončení;některá působí
obdobně i v serotoninergním systému
•centrálně stimulující a anorektické účinky
-OH skupina v α-poloze vůči aromatickému cyklu zcela chybí nebo je
O součástí cyklu (morfolin)
-OH skupiny na jádře chybí nebo jsou etherifikované
fenylethylaminové seskupení může být i součástí cyklu
N
H
R
1
R
1
R
2
•potlačení únavy, pocitu hladu a žízně, ↑ výkonnosti
•mobilizace energ. rezerv organismu
•indikace: narkolepsie, obezita (dnes obsolentní)
•předávkování: celkové vyčerpání, dehydratace, oběh. kolaps
•viz dále centrálně působící anobezika (anorektika)
NH2
N
O
CH3
H
2-fenyl-3-methylmorfolin
fenmetrazin
(R,S)-1-fenyl-2-aminopropan
amfetamin
1. Deriváty fenylethylaminu a fenylisopropylaminu
Látky terapeuticky využívané
1.Deriváty fenylethylaminu a fenylisopropylaminu
Látky terapeuticky využívané
H
H
N
H
O
CH3
O
methylfenidát
•pro lepší soustředění např. u dětí s některou z poruch autistického spektra
•kinetická porucha
Concerta ® , Ritalin ® , Medikinet ®
1.Deriváty fenylethylaminu a fenylisopropylaminu
Psychotropní látky amfetaminového typu
•patří mezi tzv. tvrdé drogy
•fyzická závislost
CH3
N
CH3
H
(S)-2-methylamino-1-fenylpropan
N-methylamfetamin
(S)-metamfetamin
syn. pervitin, perník (jako
hydrochlorid pro i.v. aplikaci);
speed, crank, crystal, crystal meth
(báze pro i. nas. podání – i
racemát)
•USA, ČR
CH3
N
CH3
H
O
O
2-(methylamino)-1-(3,4-
methylendioxyfenyl)propan
3,4-methylendioxymetamfetamin
extáze (ecstasy)
syn. MDMA, Adam, XTC, „E“
•tzv. taneční droga
•halucinogenní efekt (5HT2A rp.)
•Evropa
1.Deriváty fenylethylaminu a fenylisopropylaminu
Psychotropní látky amfetaminového typu
2-(ethylamino)-1-(3,4-
methylendioxyfenyl)propan
3,4-methylendioxyetamfetamin
MDEA
syn. MDE, Eve
2-(methylamino)-1-(3,4-
methylendioxyfenyl)butan
MBDB
syn. Eden, methyl J, MDP2B
•Švédsko
CH3
N
H
O
O
CH3 N
CH3
H
O
O CH3
1.Deriváty fenylethylaminu a fenylisopropylaminu
Psychotropní látky amfetaminového typu
2-amino-1-(3,4-methylendioxyfenyl)propan
tenamfetamin
syn. MDA, love drug, love pill
Y = O
2-amino-1-(4-methoxyfenyl)propan
paramethoxyamfetamin
syn. PMA, 4-MA
Y = S
2-amino-1-(4-methylsulfanylfenyl)propan
4-methylthioamfetamin
syn. 4-MTA
•NL, UK, D, AU od konce 90. let
CH3
N
H
O
O
H
CH3
N
H
Y
CH3
H
Syntéza metamfetaminu
CH3
OH
N
CH3
H
CH3
N
CH3
H
(1R nebo S,
2S)-1-fenyl-2-methylaminopropan
-1-ol
(-)-efedrin, (+)-pseudoefedrin
[HI]
I2, P
(I2, HPO2)
(S)-1-fenyl-2-methylaminopropan
(S)-metamfetamin
1.Deriváty fenylethylaminu a fenylisopropylaminu
Psychotropní látky – deriváty 3,4-dihydrooxazolu
(2-oxazolinu)
O
N
NH2
CH3
2-amino-5-fenyl-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
4-methylaminorex
O
N
NH2
O
2-amino-5-fenyl-1,3-oxazol-4(5H)-on
pemolin
2. Modafinil
2-[(difenylmethyl)sulfinyl]acetamid
modafinil
↑ bdělost a bystrost během dne
•léčba narkolepsie a hypersomnie
•MÚ nejasný
Vigil® tbl.
S
O
NH2
O
3. Purinové alkaloidy = „methylxanthiny“
N
N
N
N
O
O
R
1
R
2
R
3
R1
= R2
= R3
= -CH3 kofein
R1
= R2
= -CH3, R3
= -H theofylin
R1
= -H, R2
= R3
= -CH3 theobromin
•výskyt v rostlinách (Coffea, Camelia, Paulinia, Theobroma …)
•vyráběny většinou synteticky
•účinky psychostimulační (nejvýrazněji kofein), diuretické, bronchodilatační
(nejvíce theofylin)
•MÚ: inhibice adenosinových receptorů A1, inhibice fosfodiesterasy, uvolňování
katecholaminů
4. Látky s tropanovým skeletem
N
CH3
O
CH3O
O
O
H
H
H
H
methyl-(1S,2R,3S,5S)-3-(benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oktan-2-karboxylát
kokain
Cocaini hydrochloridum ČL 2009
•příprava z listů Erythroxylon coca
•inhibuje zpětné vychytávání katecholaminů ⇒ nepřímé α1-sympatomimetikum
•stimulace CNS, euforie; na periferii vasokonstrikce, ↑ TK
•silná psychická závislost
•lokálně-anestetická aktivita, občas používán v oftalmologii
•standard pro testování lok. anestetik na povrchově-anestetickou aktivitu
Látky posilující kognitivní funkce
≈nootropika, neuroanabolika
Kognitivní funkce: učení, chápání, řeč, úsudek
• zlepšují též pozornost a vigilitu vědomí
• používány při úbytku těchto funkcí v důsledku mozkové ischémie při traumatech
a při demencích
• chemicky heterogenní skupina, možná řada mechanismů účinku
Rozdělení posilovačů kognitivních funkcí
1. Racetamy
2. Cholinergika
3. Deriváty fenoxyalkanových kyselin
4. Látky jiných struktur, popř. MÚ
Látky posilující kognitivní funkce
1. Racetamy
• obsahují fragment pyrrolidin-2-onu (γ-butyrolaktamu)
N
H
O
•ovlivňují glutamátovou neurotransmisi
•zvyšují utilizaci glukosy mozkovou tkání
Látky posilující kognitivní funkce
Racetamy
N O
NH2
O
N O
NH2
O
CH3
H
2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamid
piracetam
Geratam®
tbl., Nootropil®
tbl.,
Oikamid ®
cps., Kalicor®
cps. …
(R,S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamid
etiracetam – kognitivum
čistý (S)-(-)-izomer – levetiracetam
antiepileptikum - „lead compound“ nové skupiny
Keppra®
tbl.
Látky posilující kognitivní funkce
Racetamy
N
N
H
O
N
CH3
CH3
CH3
CH3
O
N
NH2
O
O OH
2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-
yl)acetamid
oxiracetam
N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-2-(2-
oxopyrrolidin-1-yl)acetamid
pramiracetam
Látky posilující kognitivní funkce
Racetamy
CH3
CH3
NH
N
O
O
N
O
CH3
O
O
N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-
oxopyrrolidin-1-yl)acetamid
nefiracetam
•Betzing et al. 1982
1-(4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-2-on
aniracetam
•též antiradikálové účinky
Látky posilující kognitivní funkce
Racetamy
N
N O
N N
O O
1-fenyl-3,3-bis(pyridin-4-ylmethyl)-
1,3-dihydroindol-2-on
linopirdin
• terapie Alzheimerovy nemoci
(AD)
tetrahydropyrrolizin-3,5-dion
rolziracetam
Látky posilující kognitivní funkce
Racetamy
Protirelin – syntetický thyreotropin-releasing hormone (TRH)
hormon hypothalamu, stimulující tvorbu thyreotropinu v hypofýze a prolaktinu
též neurotransmitter v CNS, podílí se na regulaci příjmu potravy, reguluje
energetický metabolismus aj,
protirelin
5-oxoprolyl-histidyl-prolinamid
Protirelinum ČL 2009
struktura objasněna r. 1969, používán od r. 1976
podáván p.o.
používán jako posilovač kognitivních funkcí k terapii následků poškození mozku a
míchy a neurodegenerativních onemocnění (Alzheimer, Parkinson, motorická
neuronální choroba aj.)
N
O
NH2
O
N
H
N
O NH
N
H
O
Látky posilující kognitivní funkce
2. Cholinergika
•látky ↑ dostupnost acetylcholinu v CNS
•MÚ: inhibice cholinesteras
N
NH2
O
N
O
OH
CH3
CH3
9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin
takrin
galantamin
•alkaloid izolovaný z cibulí
Galanthus woronovii, G. elwesii aj.
Amarylidaceae
Reminyl®
tbl.
•léčba AD
Látky posilující kognitivní funkce
2. Cholinergika
O
O
O
N
CH3
CH3
O
O
N
CH3
CH3
N
CH3
CH3
CH3
3-[(1S)-1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-
ethyl-N-methylkarbamát
rivastigmin
Exelon®
cps., Pronetal®
cps.
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-
5,6-dimethoxyindan-1-on
donepezil
Aricept®
tbl.
•léčba AD
Látky posilující kognitivní funkce
3. Deriváty fenoxyalkanových kyselin
O
Cl
O
O
N
CH3
CH3
2-dimethylaminoethyl-2-(4-chlorfenoxy)acetát
meklofenoxat
Látky posilující kognitivní funkce
Látky jiných struktur, popř. MÚ
N
S
OH
OH
S
CH3
N
OHOH
CH3
N
N
O
O
H
CH3
CH35-[({[5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methylpyrid
in-3-yl]methyl}dithio)methyl]-4-(hydroxymethyl)-
2-methylpyridin-3-ol
Ethylester (+)-cis-
11a-ethyl-2,3,4,5,11a,11b-hexahydro
-1H-3a,9b-diazabenzo[cd]fluoranthen
-10-karboxylové kyselinypiritinol
Encephabol®
por. sus., Enerbol®
tbl. vinpocetin
•odvozen od alkaloidů rodu Vinca
•zlepšuje metabolismus mozku,↑
spotřebu O2 a glukosy mozkovou
tkání
Cavinton®
tbl.
Halucinogeny
= psychotomimetika, psychedelika, psychodysleptika
• navozují „stav podobný psychóze“
• způsobují změny myšlení, vnímání, nálady, držení těla
• nevyvolávají návyk ani závislost, nepovzbuzují (O´Brien 2001)
• stimulují serotoninové 5HT2A receptory ve frontální mozkové kůře
„To sink in hell or sour angelic,
you‘ll need a pinch of psychedelic.“
Humphry Osmond 1957
Rozdělení halucinogenů
1. Látky s fragmentem tryptaminu v molekule
1.1 Ergoliny
1.2 Jednoduché der. tryptaminu
2. Deriváty fenylalkylaminu
3. Deriváty oxazolu a isoxazolu
1. Látky s fragmentem tryptaminu v molekule
1.1 Ergoliny
N
H
N
CH3
N
O
CH3
CH3
H
H
A B
C
D
5
8
D-LSD
Diethylamid lysergové kyseliny (LSD)
syn. lysergid, Heavenly Blue, Wedding
Bells…
Lysergsäure Diethylamid ⇒ LSD-25
•připravili Stoll a Hofmann r. 1938 v rámci
výzkumu analog niketamidu, účinek zjištěn
náhodně 16. 4. 1943
•účinná dávka ≥ 25µg
•působí přes serotoninové receptory
N
N
CH3
CH3
O
diethylamid nikotinové kyseliny
niketamid
•dechové a oběhové analeptikum (obsol.)
1. Látky s fragmentem tryptaminu v molekule
1.2 Jednoduché deriváty tryptaminu
• halucinogenní alkaloidy živočichů, rostlin a hub
N
H
N CH3
CH3
R
1
R
2
P
O
OH
OH
O
R1
R2
-H -H
-H -OH
-H
-OH -H
-H -OCH3
bufotenin Bufo alvarius,
Anadenanthera
N,N-dimethyltryptamin (DMT)
Anadenanthera (Fabaceae)
psilocybin
Psilocybe mexicana
psilocin
Psilocybe mexicana
5-methoxydimethyltryptamin
(5-MeO-DMT)
Bufo alvarius
Látky s fragmentem tryptaminu v molekule
1.2 Jednoduché deriváty tryptaminu
• psilcybin je „proléčivem“ psilocinu
N
H
N CH3
CH3
O
P
OH
O
OH
N
H
N CH3
CH3
OH
alkalická fosfatasa
- H3PO4
psilocybin
psilocin
•alk. fosfatasa působí v GITu, ledvinách. krvi
•samotný psilocin se z GITu nevstřebává
2. Deriváty fenylalkylaminů
NH2
O
CH3
O
CH3
O
CH3
NH2
O
CH3
R
CH3
O
CH3
2-amino-2-(3,4,5-
trimethoxyfenyl)ethan
mezkalin
Lophophora williamsii,
Trichocereus peruvianus
R=-CH3 2-amino-1-(2,5-dimethoxy-4-
methylfenyl)propan
DOM
R=-Br 2-amino-1-(4-brom-2,5-
dimethoxyfenyl)propan
DOB
R=-I 2-amino-1-(4-jod-2,5-
dimethoxyfenyl)propan
DOI
•vysoce účinné, užívané k výzkumu 5HT
receptorů aj.
3. Deriváty oxazolu a isoxazolu
O
N
H
O
NH2
O
OH
N
H
O
O
NH2
O
OH
O
N
OH
NH2
2-amino-2-(2-oxo-2,3dihydrooxazol-5-yl)octová
kys.
muskazon
•halucinogen
2-amino-2-(3-oxo-2,3-
dihydroisoxazol-5-yl)octová
kys.
ibotenová kyselina
•agonista glutamátového
receptoru
•agitované toxické delirium
Amanita muscaria, A. pantherina
3-hydroxy-5-
aminomethylisoxazol
muscimol
•agonista GABA
receptoru
•mírné sedativum