Antituberkulotika Lukáš Neshyba, F18099 Úvod • Antituberkulotika jsou antibiotika, která se používají k léčbě tuberkulózy a dalších onemocnění způsobené bakteriemi rodu Mycobacterium • Při léčbě se kombinuje několik antibiotik, protože se na ně už při léčbě vyvíjí rezistence, což je způsobené také dlouhou dobou léčby 6 a více měsíců Léky první volby • Mezi léky první volby patří: Ethambutol Isoniazid Pyrazinamid Rifampicin Streptomycin Ethambutol • Mechanismus účinku: inhibuje enzym arabinosyltransferázu, která se účastní polymerizace Arabinogalaktanu, což vede k zvýšené propustnosti buněčné stěny • Syntéza z 1-nitropropanu (DCE-1,2-dichlórethen) Alternativní syntéza z methioninu Isoniazid • Je proléčivo, které je aktivováno bakteriální katalázou-peroxidázou, která katalyzuje tvorbu isonikotinového acylového radikálu • isonikotinový acylový radikál se váže na NADH • Takto vzniklý komplex se pevně váže na enoyl-acyl nosnou proteinovou reduktázu • To má za následek inhibici tvorby kyseliny mykolové, která je hlavní součástí buňečné stěny mykobakterii Schéma aktivace a Syntéza • Vznik isonikotinového acylového radikálu a následná reakce s NADH • Schéma syntézy isoniazid z 4-kyanopyridin • Průmyslově se isoniazid vyrábí z 4-methylpyridin, který se v prvním kroku oxiduje na kyselinu isonikotinovou, která se dále upravuje na hydrazid Pyrazinamid • Je proléčivo, které se pomocí bakteriální pyrazinamidázy metabolizuje na kyselinu pyrazinoovou • Kyselina pyrazinoová následně sníží pH v bakterii a inhibuje tak některé enzymy, které jsou závislé na pH Syntéza Rifampicin • Polosyntetický derivát rifamycinu, který byl izolován z Amycolatopsis rifamycinica • Rifamycin a jiné deriváty vykazovaly nízkou aktivitu vůči mykobakteriim, oproti rifampicinu, a proto se stal základem léčby tuberkulózy • Rifampicin inhibuje bakteriální RNA- polymerázu Syntéza Streptomycin • Je aminoglykosid • Je získáván z bakterie Streptomyces griseus • Jako všechna aminoglykosidycká antibiotika se váže na 30S podjednotku ribozomu a tím inhibují proteosyntézu Léky druhé volby • Předepisují se, když je prokázaná rezistence na léky první volby • Příklady: –Kanamycin –Amikacin –4- Aminosalicylová kyselina –Cykloserin –Ethionamid –A další Kanamycin A • Aminoglykosidycké atibiotikum, které učinkuje obdobně jako Streptomycin • Je extrahován z bakterie Streptomyces kanamyceticus Amikacin • Je polosyntetickým derivátem Kanamycinu A Syntéza 4- Aminosalicylová kyselina • 4- Aminosalicylová kyselina je proléčivo, které interaguje s metabolickou dráhou kyseliny listové Syntéza Cykloserin • Je analogem D-alaninu • Inhibuje jak tvorbu D-alaninu z L-alaninu, tak i polymerizaci peptidoglykanu (který je součástí buňečné stěny), která potřebuje samotný D- alanin • Syntéza Ethionamid • Mechanismus účinku obdobný s isoniazidem • Syntéza Nitroimidazoly • Delamanid • Pretomanid :není na listu léčiv WHO, v USA byl povolen pro léčbu TBC v roce 2019 • Jsou proléčiva, která jsou aktivovaná deazaflavin dependentní nitroreduktázou. Reaktivní meziprodukty této reakce inhibují syntézu kyseliny mykolové Delamanid syntéza Pretomanid syntéza Bedachilin • Je bromochinolon • Inhibuje specificky bakteriální ATP syntázu • Je distribuován jako sůl s kyselinou fumarovou Syntéza Další příklady, které se používají k léčbě TBC, ale nejsou součástí skupiny J04A • Linezolid • Thalidomid • Flurochinolony: Moxifloxacin Gatifloxacin • Kanamycin A. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/Kanamycin_Agement#First_line • Tuberculosis management. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/Tuberculosis_management#First_line • 4-Aminosalicylic_acid. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/4-Aminosalicylic_acid • Cycloserine. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/Cycloserine • Ethionamide. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/Ethionamide • Amikacin. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/Amikacin • Streptomycin. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/Streptomycin • Isoniazid. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/Isoniazid • Pyrazinamide. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/Pyrazinamide • Ethambutol. In: Wikipedia: the free encyclopedia [online]. San Francisco (CA): Wikimedia Foundation, 2001- [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://en.wikipedia.org/wiki/Ethambutol • Synthesis of cycloserine: What is the mechanism of this step? Chemistry [online]. [cit. 2020-04-03]. Dostupné z: https://chemistry.stackexchange.com/questions/86306/synthesis-of- cycloserine-what-is-the-mechanism-of-this-step • Efficient synthesis of (S,S)-ethambutol from l-methionine. Tetrahedron. 2002, 58(49), 9759-9895. • Synthetic-scheme-for-24-desmethylrifampicin [online]. [cit. 2020-04-04]. Dostupné z: https://www.researchgate.net/figure/Synthetic-scheme-for- 24-desmethylrifampicin_fig2_263097727 • Delamanid [online]. [cit. 2020-04-29]. Dostupné z: https://www.pharmacodia.com/yaodu/html/v1/c hemicals/e93f31bd97b60ca8a84677546051539c. html • Pretomanid [online]. [cit. 2020-04-29]. Dostupné z: https://www.pharmacodia.com/yaodu/html/v1/c hemicals/8b4f40483d154a259f5dfd957c09630f.h tml • Bedaquiline Fumarate [online]. [cit. 2020-04-29]. Dostupné z: https://www.pharmacodia.com/yaodu/html/v1/c hemicals/696b35cc35e710279b9c2dedc08e22d7. html