Agonisté ß3adrenoceptoru
jako léčiva
Julie Řeháková
Úvod
• B3 adrenergní receptor známý taky jako ADRB3, je zároveň označení pro lidský gen, který ho kóduje.
• B3 receptory se nacházejí ve žlučníku, močovém měchýři a v hnědé tukové tkáni (zde hrají roli při lipolýze a termogenezi).
• V močovém měchýři způsobují relaxaci.
Agonisté P3adrenoceptorů jsou třída léčiv, které se selektivně vážou na (3 adrenoceptory.
Byly shledány značně efektivní při léčbě obesity a diabetu II. typu u hlodavců. Tato aktivita je s největší pravděpodobností důsledkem jejich schopnosti zvýšit oxidaci mastných kyselin a tím snížit koncentraci metabolitů mastných kyselin, jako je mastný acyl CoA, diacylglycerol a ceramid.
Mirabegron byl v roce 2012 schválen v Evropě a USA k léčbě hyperaktivní močového měchýře (OAB syndrom).
Struktura
• P3-AR agonisté mají základní strukturu 2-amino-l-fenylethan-l-ol ale mají variace které ovlivňují selektivitu.
• Vážou se hluboko do vazebného místa receptoru a vytvářejí vodíkové můstky a hydrofobní interakce s receptorem.
• B3-AR na rozdíl od jiných (3-adrenergních receptoru mají vyšší afinitu k ligandům s pyrimidinovým nebo m-chlorbenzylovým kruhem spíše než katecholaminem jako ostatní podtypy beta receptoru.
OH
Mechanismus účinku
B3-AR jsou spojeny s G proteiny, Gs proteinem a Gj proteinem.
• Gs protein spojený s B3-AR vede ke zvýšené aktivitě enzymu adenylcyklázy. Zvýšená aktivita adenylcyklázy vede ke zvýšené tvorbě cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP).
• Když jsou B3-AR spojeny s Gj proteinem, mohou působit jako brzda na adrenergních receptorech B1 a B2, aby zabránily nadměrné aktivaci tím, že se postaví proti klasickému inotropnímu účinku B1 a B2 adrenergních receptoru.
Zástupci léčiv
• Solabegron
• Mirabegron
• Ritobegron
OH
H
Mirabegron
• Je to amid monokarboxylové kyseliny získaný kondenzací 2-Aminothiazol-4 kyseliny octové a (lR)-2-{[2-(4-aminofenyl)ethyl]amino}-l-fenylethanolu
• Patří mezi urologika, močová Spasmolytika
• K léčbě hyperaktivního močového měchýře
OH
Solabegron
Použité zdroje
Coman, Oana Andreia; Paunescu, H.; Ghi^a, Isabel; Coman, L; Badararu, Anca; Fulga, I. (2009). "Beta 3 adrenergic receptors: molecular, histological, functional and pharmacological approaches". Romanian Journal of Morphology and Embryology = Revue Roumaine de Morphologie et Embryologie. 50 (2): 169-179. ]SSN 1220-0522. PMID 19434307.
Balligand, Jean-Luc (2016-03-21). "Cardiac salvage by tweaking with beta-3-adrenergic receptors". Cardiovascular Research. Ill (2): 128-133. doi:10.1093/cvr/cvw056. ISSN 0008-6363. PMID 27001422.
Steer, M. L. (November 1975). "Adenyl cyclase". Annals of Surgery. 182 (5): 603-609. doi:10.1097/00000658-197511000-00012. ISSN 0003-4932. PMC 1344045. PMID 172034.
Roy, Kuldeep K.; Saxena, Anil K. (2011-06-27). "Structural Basis for the ^-Adrenergic Receptor Subtype Selectivity of the Representative Agonists and Antagonists". Journal of Chemical Information and Modeling. 51 (6): 1405-1422. doi:10.1021/ci2000874. ISSN 1549-9596. PMID 21534556.
Betmiga I European Medicines Agency", www.ema.europa.eu. Retrieved 2018-10-02.
"Press Announcements - FDA approves Myrbetrig for overactive bladder", wayback.archive-it.org. Retrieved 2018-10-03.