Marta Víková, F18153
 základní charakteristika účinku
 obecná struktura
 vztahy mezi strukturou a aktivitou
 mechanismus účinku
 významné chemické vlastnosti
 přehled nejvýznamnějších zástupců
 antineoplastika jsou látky, které zpomalují nebo zastavují růst a množení nádorových buněk
 používají se k léčbě různých typů rakoviny, ale žádná látka není stejně účinná proti všem
typům rakoviny a některé typy se zdají být rezistentní k léčbě jakýmkoli z aktuálně schválených
látek
 vzhledem k tomu, že se zvrhlá nádorová tkáň dělí většinou velice rychle, je cytostatiky také
nejvíce zasažena, společně s ní jsou však zasaženy i jiné zdravé tkáně s vysokou frekvencí
buněčného dělení, což vede k nežádoucím účinkům
 komplexní sloučeniny platiny v druhém oxidačním stupni, anorganické látky
 koordinační číslo 4, čtvercové uspořádání koordinační sféry
 ligandy v cis uspořádání, 2x NH3 (tzv. nosné ligandy) a 2 aniontové ligandy (tzv. odstupující)
 aniontové ligandy nesmí být navázány moc pevně, jinak se snižuje aktivita léčiva, ale ani moc
slabě, to se zvyšuje toxicita
 výše zmíněné ligandy mohou být nahrazeny: 2 ligandy NH3 za chelatovaný diamin a 2
aniontové ligandy za chelatovaný dikarboxylát
 v posledních letech probíhají různé výzkumy a testování látek, která by mohla mít
protinádorové účinky a která tato pravidla nesplňují (např. mají ligandy v trans uspořádání
nebo je v nich platina ve IV. oxidačním stupni), ale globálně schválená léčiva byla vytvořena
podle výše zmíněných pravidel
 pro aktivitu je důležitý centrální atom Pt (II), který se váže kovalentními vazbami na DNA
 pro chemickou reaktivitu jsou důležité i aniontové ligandy (atomy Cl v případě cisplatiny,
cyklobutandikarboxylátový ion v případě karboplatiny a oxalátový ion v případě oxaliplatiny),
které odstupují a jsou po hydrolýze nahrazeny molekulami H2O – tyto produkty hydrolýzy pak
díky kladnému náboji na platině můžou atakovat DNA
 cisplatina a karboplatina mají stejné nosné ligandy, takže po hydrolýze vznikají stejné
produkty, které se pak vážou na DNA, ale karboplatina má mnohem menší nežádoucí účinky
 toxicita souvisí s tím, jak snadno je molekula hydrolyzována
 po vstupu cisplatiny do buňky chloridové ionty snadno odstupují (koncentrace Cl- iontů je v
intracelulárním prostoru mnohem menší než v extracelulárním), proto byly v karboplatině
nahrazeny chelatujícím dikarboxylátem, čímž se zvýšila stabilita léčiva a snížila toxicita
 oxaliplatina obsahuje (jako nosné ligandy) chelatovaný diamin, který výrazně zvyšuje vazbu
molekuly na DNA a tato změna předurčuje rozsah její protinádorové účinnosti, který se liší od
předchozích platinových léčiv
 náboj – z globálně schválených léčiv mají všechna neutrální náboj - původně se totiž
přepokládalo, že při transportu do buňky hraje významnou roli pasivní difuze, později bylo ale
zjištěno, že vstup oxaliplatiny do buňky významně usnadňují kationtové transportéry (→
výzkum potenciálních léčiv, která mají kladný náboj)
 rozpustnost ve vodě – léčiva jsou rozpustná ve vodě (podání nitrožilní infuzí), nahrazením
chloridových iontů dikarboxylátem u karboplaniny a oxaliplatiny rozpustnost vzrostla
 cisplatina se ve vodném roztoku snadno hydrolyzuje a působení světla usnadňuje vznik
cytostaticky neúčinného trans izomeru
 nahrazení chloridových iontů u karboplatiny a oxaliplatiny vedlo ke zvýšení stability
 pro vlastní účinek je důležitý kladný náboj na platině po hydrolýze/aktivaci uvnitř buňky, díky
kterému je komplex elektrostaticky přitahován k záporně nabité DNA v buněčném jádře
 4 hlavní kroky mechanismu účinku jsou:
1. příjem léčiva buňkou a akumulace v buňce
2. hydrolýza/aktivace komplexu - 1 nebo oba odstupující ligandy jsou nahrazeny vodou ->
vytvoří se kladný náboj na platině
3. navázání platiny na DNA – váže se na nukleofilní centra na purinových bázích DNA, zejména
na pozicích N7 guaninu, případně adeninu
- 2 labilní koordinační místa na platině umožňují navázání na 2 sousední guaninové
báze, méně často se může platina navázat na báze z různých řetězců DNA a vytvářet
meziřetězcové vazby
- vzniklé addukty způsobují zkřivení řetězce a tím pádem znemožňují replikaci a
transkripci
4. zpracování a odpověď buňky – buňka buď DNA opraví a přežije, nebo spustí apoptózu
Cisplatina
 cis-diammin-dichloroplatnatý komplex
 první používané platinové
antineoplastikum
 používá se k léčbě nádorů urogenitálního
traktu, malobuněčného karcinomu plic,
nádorů v oblasti hlavy a krku
 velké množství nežádoucích účinků,
největší problém je nefrotoxicita, dále pak
neurotoxicita, zvracení a poruchy sluchu
Karboplatina
 cis-diammin-cyklobutan1,1dikarboxylátoplatnatý
komplex
 antineoplastikum II. generace
 na rozdíl od cisplatiny má menší nežádoucí
účinky, není nefrotoxická, může se podávat
ve vyšších dávkách
 rozsah léčených nádorů je stejný jako u
cisplatiny
Oxaliplatina
 cis-cyklohexan-1,2-diaminoxalatoplatnatý
komplex
 antineoplastikum III. generace
 opět má mnohem menší nežádoucí účinky
než cisplatina, nejzávažnější je
neurotoxicita, která je však reverzibilní
 je účinná v podobných indikacích jako
cisplatina a karboplatina, na rozdíl od
těchto léků je však aktivní také u
kolorektálního karcinomu, který prozatím
představuje její základní indikaci
 Suchopár, Josef. Remedia Compendium. 3. přeprac. a rozš. vyd. Praha: PANAX, 1999
 Zuzana Rychvalská, Komplexní sloučeniny platiny a léčba nádorových onemocnění, Zlín 2013.
Bakalářská práce. Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně, Fakulta technologická, Ústav inženýrství
polymerů. Vedoucí práce Ing. Michal Kovář, Ústav chemie
 Gleb Kritman, Platinová cytostatika ve farmakoterapii nádorů, Hradec Králové 2012.
Diplomová práce. Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra
farmakologie a toxikologie. Vedoucí práce PharmDr. Martina Čečková, Ph.D.
 Johnstone, T. C., Park, G. Y., & Lippard, S. J., Anticancer research 2014, 34(1), 471–476
 O. E. Polozhentsev, V. K. Kochkina, V. L. Mazalova, and A. V. Soldatov, Journal of Structural
Chemistry 2016, 57(7), 1477-1484
 Sousa, Graziele Fonseca de, Wlodarczyk, Samarina Rodrigues, & Monteiro, Gisele, Brazilian
Journal of Pharmaceutical Sciences 2014, 50(4), 693-701
 Davide Corinti, Cecilia Coletti, Nazzareno Re, Susanna Piccirillo, Marco Giampà, Maria Elisa
Crestoni and Simonetta Fornarini, The Royal Society of Chemistry 2017, 7, 15877-15884
 Pavel Štarha a Zdeněk Trávníček, Chemické Listy 2018, 112, 412-420
 Dasari, Shaloam, and Paul Bernard Tchounwou, European journal of pharmacology 2014, 740,
364-78
 National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Oxaliplatin, CID=43805,
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Oxaliplatin (accessed on Apr. 2, 2020)
 National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Cisplatin, CID=5702198,
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/trans-Dichlorodiamineplatinum_II (accessed
on Apr. 2, 2020)
 National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Carboplatin, CID=426756,
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Carboplatin (accessed on Apr. 2, 2020)
 Vyhledávač léčivých přípravků na stránce SÚKL.
 https://www.researchgate.net/figure/Chemical-structure-of-cisplatin-carboplatin-
and-oxaliplatin-as-drugs-in-clinical-use_fig1_264081600
 https://www.researchgate.net/figure/Cisplatin-structure-and-mechanism-of-
action_fig1_319240092
 https://en.wikipedia.org/wiki/Cisplatin#/media/File:Cisplatin-stereo.svg
 https://en.wikipedia.org/wiki/Carboplatin#/media/File:Carboplatin-skeletal.svg
 https://en.wikipedia.org/wiki/Oxaliplatin#/media/File:Oxaliplatin-2D-
skeletal.png