Inhibitory tyrosinkinasy typu malých molekul v léčbě nádorů Nicole Šafářová, F18136 Obsah • Tyrosinkinázy • Mechanismus účinku • Signalizace • Rozdělení • Mutace • Inhibitory tyrosinkináz • Mechanismus účinku • Rozdělení podle místa účinku • EGFRI • VEGFRI • ALK inhibitory • Inhibitory Bcr-Abl kinázy PTK – mechanismus účinku • Enzym -> katalýza přenosu ATP-γ-fosfátu na tyrozinový zbytek v proteinech • ATP-binding site: zde vazba ATP • Tyrosinkinázy mají ve své struktuře místo, kde se může vázat ATP – to je přeneseno na tyrosinový zbytek v proteinu PTK- signalizace ad PTK - signalizace • 2 typy tyrosinkináz – receptorové a nereceptorové. Receptorové potřebují k dimerizaci a následné fosforylaci navázání ligandu. Nereceptorové jsou v ICC prostoru, tudíž nepotřebují k aktivaci ligand, ale dimerizovaný receptor. • Po fosforylaci dochází k aktivaci signálních kaskád, které ovlivňují také genovou expresi => při mutacích tedy může docházet k nežádoucí expresi genů PTK - rozdělení • RTK (=receptorové) X NRTK (=nereceptorové) • RTK: • EGFR (r. pro epidermální růstový faktor) • PDGFR (r. pro z destiček derivovaný r. f.) • VEGFR (r. pro cévní endoteliární r. f.) • InsR (insulinový r.) - ALK • NRTK: • Src, Bcr-Abl PTK - mutace Mutace v PTK může vést k nežádoucí aktivaci exprese genů => vznik tumorů TKI – mechanismus účinku • kompetice s ATP na ATP-binding place => inhibice proliferace a angiogneze tumorových buněk • Inhibitory thyrosinkináz se vážou místo ATP na ATP binding place v proteinkináze, tím dochází k inaktivaci přenosu fosfátu na protein, a tím i k inhibici růstu tumorových buněk Obr.: ATP TKI – rozdělení podle místa účinku EGFRI – základní struktura • Chinazoliny – chromofor • 6,7- substituent s elektron donorní sk. • 4-benzylamino sk./4-anilin – vedlejší řetezec; • 3-lipofilní elektron akceptorní skupina => Tato struktura zaručuje nejvyšší účinek v inhibici receptorů pro epidermální růstový faktor Rewcastle GW, Denny WA, Bridges AJ, Zhou HR, Cody DR, Mcmichael A, Fry DW. Journal of Medicinal Chemistry. 1995;38:3482. [PubMed] N N NH F O O CH3 CH3 EGFRI - zástupci • Gefitinib; IRESSA®, tbl. • Erlotinib; TARCEVA®, tbl. • Lapatinib; TYVERB®, tbl. • Indikace: NSCLC N N NH O CH3 Cl F O N O N N NH Cl O O NHS O O CH3 F N N NH O CH O CH3 OO CH3 Erlotinib a EGFR Gefitinib • Syntéza: A.F.M. Motiur Rahman, Hesham M. Korashy, Mohammed Gabr Kassem. Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Metholody; Volume 39. Gefitinib. 2014 Elsevier VEGFRI • Červená: místa, která se vážou na „pantový“ zbytek v proteinech (pant. zbytek umožňuje flexibilitu proteinu) • Modrá: zbytky, které sahají z enzymu až do rozpouštědla • Světle-modrá: části, které se zdržují v hydrofóbických kapsách VEGFRI - zástupci • Sorafenib; NEXAVAR®, tbl. – multitargetní; RAF i VEGFR • Indikace: karcinom ledvin, štítné žlázy, jater • Sunitinib; SUTENT®, cps. dur. • Indikace: MRCC (= Metastatický adenokarcinom ledviny), pNET (=Pankreatické neuroendokrinní tumory), GIST (=Gastrointestinální stromální tumor) N O NH CH3 NH NH O Cl F F F O CH3 NH O F CH3 CH3 O NH N CH3 Sorafenib: účinkuje na RAF a VEGFR v jednom čase; díky inhibici RAF dochází k přímé inhibici proliferace tumoru ALK inhibitory • ALK = kináza anaplastického lymfomu • U ALK-pozitivních pacientů: • ALK-pozitivní tumorové buňky: změna ve struktuře genu pro kinázu anaplastického lymfomu, nebo vyšší výskyt ALK proteinu na povrchu buňky • Mechanismus účinku: Inhibice fosforylace ALK • Crizotinib: účinek i na HGFR (=receptor růstového faktoru hepatocytů) • Indikace: NSCLC ALKi - zástupci • Ceritinib; ZYKADIA®, cps. dur. • Crizotinib; XALKORI®, cps. dur. CH3 CH3 O NH CH3 N N Cl NH S OO CH3CH3 NH Silná interakce s P-smyčkou ALK NH N N N O NH2 CH3 Cl Cl F Crizotinib a ALK Inhibitory BCR-Abl kinázy • BCR-Abl (= Philadelphia chromozom) – chromozom vzniklý mutací chr. 22 (BCR) a chr. 9 (ABL) – viz.: BCR-Abl kináza = pozměněný protein, který zapříčiňuje změny v transkripci => vznik Philadelphia pozitivní chronické myeloidní leukémie (Ph+ CML) Inhibitory BCR-Abl kinázy • Imatinib (častá rezistence) => volba: 2. generace: Nilotinib; TASIGNA®, cps. dur. Dasatinib; SPRYCEL®, tbl. • Bosutinib; BOSULIB®, tbl. • účinek na Src i BCR-Abl • Indikace: Ph+ CML ClCH3 NH O S N NH N N N CH3 N OH N N N NH CH3 O NH F F F N N CH3 N N CH3 O O CH3 N N NH Cl Cl O CH3 Derivát aminopyridinu chinolon Nilotinib a BCR-Abl Dasatinib a BCR-Abl Imatinib, GLIVEC®, cps. dur. • Vztah mezi strukturou a účinkem: Imatinib – mechanismus účinku Imatinib a BCR-Abl Zdroje • [SÚKL databáze léčiv] • Rewcastle GW, Denny WA, Bridges AJ, Zhou HR, Cody DR, Mcmichael A, Fry DW. Journal of Medicinal Chemistry. 1995;38:3482. [PubMed] • A.F.M. Motiur Rahman, Hesham M. Korashy, Mohammed Gabr Kassem. Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Metholody; Volume 39. Gefitinib. 2014. Elsevier • Jörg Thomas Hartmann, Michael Haap, Hans-Georg Kopp, Hans-Peter Lipp. Tyrosine Kinase Inhibitors - A Review on Pharmacology, Metabolism and Side Effects. 2009. [PubMed] • Qinlian Jiao, Lei Bi, Yidan Ren, Shuliang Song, Qin Wang & Yun-shan Wang. Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and their acquired resistence. 2018. [MolecularCancer] • [Gefitinib; PubChem],[Erlotinib; PubChem],[Lapatinib; PubChem] • Robert Roskoski. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor inhibitors in the treatment of renal cell carcinomas. 2017. Elsevier [SemanticScholar] • Hinge residues [ResearchGate] • [Sorafenib; PubChem], [Sunitinib; PubChem] Zdroje • ALK-pozitivní t.b. - definice [CancerGov] • Dr. Mark M. Awad, MD, PhD, Dr. Alice T. Shaw, MD, PhD. ALK Inhibitors in Non–Small Cell Lung Cancer: Crizotinib and Beyond. 2017 [PMC] • [Ceritinib; PubChem], [Crizotinib; PubChem] • Viola W. Zhu, J.Jean Cui, Maria Fernandez-Rocha, Alexa B. Schrock, Siraj M. Ali, Sai-Hong Ignatius Ou. dentification of a novel T1151K ALK mutation in a patient with ALKrearranged NSCLC with prior exposure to crizotinib and ceritinib. 2017. Lung Cancer [ResearchGate] • doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.. Protinádorová léčiva. 2018. *Moodle] • [Imatinib; PubChem], [Dasatinib; PubChem], [Nilotinib; PubChem], [Bosutinib; PubChem] Zdroje - obrázky • PTK – signalizace a mutace (slide 4,6): https://www.researchgate.net/figure/Signaling-through- tyrosine-kinases_fig1_13804523 • ATP (slide 8): https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5957#section=Structures • Erlotinib (slide 12): https://figshare.com/articles/_Erlotinib_Bound_to_the_EGFR_Kinase_Domain_/632567/1 • VEGFRI (slide 14): https://www.semanticscholar.org/paper/ascular-endothelial-growth-factor-(- VEGF-)-and-VEGF-Roskoski/c73ed51193ea381afc992150a7f4ab49d92c085c/figure/8 • Crizotinib (slide 18): https://en.wikipedia.org/wiki/Crizotinib#/media/File:2xp2.png • BCR-Abl (slide 19): https://www.cancer.gov/images/cdr/live/CDR533336-750.jpg • Nilotinib (slide 21): https://en.wikipedia.org/wiki/Nilotinib#/media/File:3CS9_Abl1_Nilotinib.png • Dasatinib (slide 22): https://en.wikipedia.org/wiki/Dasatinib#/media/File:2GQG_Abl1Kinase_Dasatinib.png • BCR-ABL (slide 24): https://www.memorangapp.com/flashcards/90274/Week+5+- +Targeted+Anticancer+therapy/ • Imatinib (slide 25): https://en.wikipedia.org/wiki/Imatinib#/media/File:Bcr_abl_STI_1IEP.png