Antikoagulancia
Hepariny
© Oldřich Farsa 2012
Látky působící proti srážení krve
Hepariny
Vysokomolekulární hepariny
O
H
H
H
H
O
OH
H OH
O
O
-
O
O
O
H
H
H
OH
H NH
H
OH
S
O
- O
O
O
H
H
H
H
OH
H O
OO
-
O
S
O
O
O
-
O
O
H
H
OH
OH
H NH
H
O
S
O
O
O
-
S
O
O
O
β
− D-glukuronová kys. (α -D-galaktosamin) (α -L-iduronová kys.) (α -D-glukosamin)
Fragment řetězce heparinu
●6 000 < Mr
< 20 000
●< 30 % glukuronové kys.
●< 70 % iduronové kys.
●
Heparinum natricum, Heparinum calcicum ČL 2009; Heparin Forte Léčiva®
●MÚ: aktivuje α2
-globulin antitrombin (AT III); heparin-antitrombinový komplex
blokuje faktory krevního srážení a zabraňuje tvorbě trombinu
●funguje jako „povrchový katalyzátor“
●k vazbě na ATIII stačí 5 sacharidových jednotek, vazba dalších jednotek komplex
stabilizuje
●výroba z plic skotu nebo ze střevních sliznic skotu, prasat nebo ovcí
Nízkomolekulární hepariny
●ČL 2009: spol. článek Heparina massae molecularis minoris
O
H
H
H
OH
OH
H O
O
H
O
-
O
O
O
H
H
H
OH
H NH
H
O
S
O
-
O
O
R
1
R
2
O
H
H
R
4
H
OH
H OH
O
R
3
O OH
H
OHH
H
OH
O
S
O
OO
-
Na
+
Na
+
Na
+
n
dalteparin sodná sůl
Dalteparinum natricum ČL 2009
2 < n < 21, R1
= H nebo SO3
Na, R2
= SO3
Na nebo COCH3
R3
= H a R4
= COONa nebo R3
=
COONa a R4
= H
Fragmin®
inj. sol. (s.c.)
●léčba akutní trombózy hlubokých žil a plicní embolie, prevence srážení krve v mimotělním
systému při hemodialýze a hemofiltraci v souvislosti s akutním renálním selháním nebo s
chronickou renální nedostatečností, profylaxe trombembolie v souvislosti s chirurgickým
výkonem, léčba nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu
O
H
H
H
OH
OH
H O
O
H
O
-
O
O
O
H
H
H
O
H NH
H
O
S
O
-
O
O
R
1
R
2
O
H
H
R
4
H
OH
H O
O
R
3
O OH
H
OHH
H
OH
O
S
O
OO
-
R
1
R
1
n
3/2 Ca
2+
nadroparin vápenatá sůl
Nadroparinum natricum ČL 2009
R1
= H nebo SO3
(1/2Ca), R2
= H nebo SO3
(1/2Ca) nebo COCH3
R3
= H a R4
= COO(1/2Ca) nebo R3
= COO(1/2Ca) a R4
= H
Fraxiparin multi®
inj. sol.
Na
+
Na
+
Na
+
n
O
S
O
OO
-
O
H
H
H
OH
OH
H O
O
H
O
-
O
O
O
H
H
H
OH
H NH
H
O
S
O
-
O
O
R
1
R
2
O
H
H
R
4
H
OH
H OH
O
R
3
O
H
H
H
H
OH
H NH
OH
S
O
-
O
O
Na
+
parnaparin sodná sůl
Parnaparinum natricum ČL 2009
0 < n < 22, R1
= H nebo SO3
Na, R2
= SO3
Na nebo COCH3
R3
= H a R4
= COONa nebo R3
=
COONa a R4
= H
Fluxum®
inj. sol.
tinzaparin sodná sůl
Tinzaparinum natricum ČL 2009
0 < n < 26, R1
= H nebo SO3
Na, R2
= H nebo SO3
Na nebo COCH3
R3
= H a R4
=
COONa nebo R3
= COONa a R4
= H
Na
+
Na
+
Na
+
n
O
S
O
OO
-
O
H
H
H
OH
H O
O
O
-
O
O
O
H
H
H
OH
H NH
H
O
S
O
-
O
O
R
1
R
2
O
H
H
R
4
H
OH
H O
O
R
3
O
H
H
H
H
OH
H NH
OH
S
O
-
O
O
R
1
Na
+
Sulodexid
●směs obsahující 80 % „heparinu rychlé mobility“ (fast mobility heparine, FMH) a 20 % dermatan
sulfátu
●frakce FMH je definována elektroforeticku pohyblivostí (mobilitou)
●obě frakce mají nižší stupeň sulfatace než nefrakcionovaný heparin, a také nižší antikoagulační
aktivitu
●přiravují se ze sliznice střev prasat speciální technikou
●nižší Mr
⇒ zvýšená absorpce z GIT ⇒ možnost podání p.o.
●po p.o. podání dochází též k uvolňování tPA a k růstu fibrinlytické aktivity
●delší T1/2
●snížené riziko systémového poklesu srážlivosti a krvácení
●léčba různých vaskulárních onemocnění včetně prevence náhlé smrti po IM
●v klin. studiích ověřena účinnost v léčbě trombózy hlubokých žil, venózních vředů na nohou,
snížení reperfuzního poškození po IM aj.
●Vessel Due ® - aktuálně používán
●Sulonex ® - klinické zkoušky 3. diabetickou neuro- a nefropatii ukončeny, na retinopatii
probíhají
O
H
H
H
O
H
H
NHCH3
O
O
OH
O
S
O
O
O
-
H
O
H
H
O
H
H
OH
OH
OO
-
n
dermatan sulfát
Syntetické heparinoidy s krátkým řetězcem
fondaparinux sodný
Arixtra®
●s.c.
●profylaxe hluboké žilní trombózy po zlomeninách, chir. zákrocích aj.
S
O
O
-
O
H
HH
H
H
O
O
CH3
NH
S
O
O
O
-
OH
O
H
O
H
O
- O
H
H
HO
S
O
O
-
O
OH
O
H
H
H
O S
O
O
-
O
H
H
O
O
S
O
O
- O
O
H
O
H
H
HH
OH OH
O
H
H
H
H
H
O
O
S
O
-
O
O
OH
OH
NH
S
O
O
O
-
O
-
O
NH
S
O
O
O
-
O
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Syntetické heparinoidy s krátkým řetězcem
idraparinux sodný
syn. SR 34006
●k s.c. aplikaci 1x týdně
●3. fáze klinického zkoušení při hluboké žilní trombóze nebo symptomatické plicní embolii
O
S
O
O
O
-
H
HO
CH3
H
H
H
O
H
H
O CH3H
H
O
H
H
O
H
O
H
H
O
H
O
HH
H
H
O
H
O
S
O
O
-
O
O
CH3
O
S
O
-
O
O
O
S
O
-O
O
H
H
O
CH3
O
CH3
O
- O
H
H
O S
O
O
-
OO
S
O
O
O
-
O
S
O
O
-
O
O
H O
-
O
O
CH3
O
O
CH3
O CH3
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Perorální antikoagulancia
Perorální antikoagulancia
Antagonisté vitamínu K
O
CH3
O O
OH
H
O O
CH3
O
O
OH
O
O
OH
warfarin
Lawarin®
, Warfarin Orion®
●nejběžnější
●MÚ: interakce s faktory II, VII, IX
a X a proteiny C a S
●interakce s mnoha LČ, zejména
induktory CYP450 ⇒ nutno
sledovat protrombinový čas
(Quickův test)
ethylbiskumacetát
Pelentan®
●původní čs. preparát (1947)
Inhibitory aktivovaného faktoru X
ONN
O
H
NH
SCl
O
O
O
N
O
N
N
O
NH2
O
CH3
N
O
apixaban
Eliquis ® tbl.
rivaroxaban
Xarelto®
tbl.
●širší terapeutické rozmezí
●nižší potenciál k interakcím s jinými LČ
Přímé inhibitory trombinu
H
N
H NH
N
OH
NH2
O
O
NH
OCH3
O
N
N
NH
NH
NH2CH3
O
N
O
OH
N
dabigatran
Pradaxa®
cps.ximelagatran
●rychlejší nástup účinku
●lépe předvídatelný farmakologický profil
●méně interakcí s LČ a potravou (nejsou metabolizovány CYP450)
●není třeba sledovat koagulaci
Fibrinolytika
Aktivátory plasminonogenu
●katalyzují štěpení endogenního plasminogenu za vzniku plasminu, nespecifické
proteinasy, která degraduje fibrinovou hmotu trombu
aktivace t-PA
Alteplasa
●fibrinolytikum – tkáňový aktivátor plasminogenu (syn. tPA)
●serinová proteasa tvořená buňkami endotelu jako jedno- nebo dvořetězcová molekula
●váže se na fibrinová vlákna prostřednictvím vazebných míst na Lys a navázaná aktivuje
plasminogen k rozpouštění fibrinu několiksetkrát rychleji, než volná v krevním řečišti
●572 AK
●glykoprotein
●Mr
: 59 050 bez sacharidů vázaných na
Asn 117, 184 a 448, s cukry asi 65 000
●štěpena plasminem mezi AK 275 a 276
na řetězce A a B, jež zůstávají spojeny
-S-S- můstkem mezi Cys 264 a Cys 395
●jedno- i dvoužetězcová forma mají
srovnatelnou fibrinolytickou aktivitu in
vitro
●Alteplasum ad iniectabile ČL 2009 musí
obsahovat min. 60 % dvojřetězcové
formy
●pI = 7 – 8
●příprava/výroba: původně izolována z
buněčné kultury lidského melanomu,
vyráběna biotechnologicky na
rekombinantních buňkách; enzym
produkovaný na savčích bb. má
optimální glykosylaci; na buňkách ovarií
čínského křečka vzniká převážně
jednořetězcová
Terapeutické využití
Actilyse®
lyofilizát pro přípravu infuz. roztoku
●T1/2
= 5 min
●trombolytická léčba akutního infarktu myokardu
●trombolytická léčba akutní masivní plicní embolie doprovázené hemodynamickou nestabilitou
●fibrinolytická léčba akutních ischemických cévních mozkových příhod
Reteplasa
●rekombinantní, produkovaná na E. coli
●kratší úsek t-PA z 355 AK (1 – 3 a 176 – 527)
●Mr
∼ 39 000
●odstraněny 3 významné domény: N-terminální „prstová“, jež je spoluzodpovědná za
vysokou afinitu k fibrinu, doména homologická s epidermální růstovým faktorem a doména
„kringle 1“
●
toto + snížení glykosylace ⇒ očekávány odlišné (vhodnější) farmakodyn. a farmakokin.
charakteristiky
●T1/2
= 14 min
●vyšší fibrinolytická účinnost
●účinnost ve zprůchodňování koron. cév a snižování úmrtnosti na infarkt myokardu ale
srovnatelná s alteplasou
Rapilysin®
prášek pro přípravu roztoku nebo předplněná stříkačka
Terapeutické indikace
●trombolytická terapiie suspektního akutního infarktu myokardu s
přetrvávající elevací ST nebo nedávným blokem levého raménka během 12ti hodin od
nástupu symptomů akutního infarktu myokardu
Tenekteplasa
●glykoprotein vyráběný rekombinantní technikou na kulturách buněk ovarií čínského křečka
●(T = Thr, N = Asn, K = Lys; analog alteplasy, kde Thr103 byl zaměněn za Asn, čímž vzniklo
nové místo glykosylace, Asn117 byl zaměněn za Gln, čímž zaniklo mannosové místo,
sekvence Lys296-His-Arg-Arg299 byla zaměněna za 4 Ala, čímž vzrostla aktivita a
rezistence vůči inhibitoru plasminového aktivátoru 1 (PAI-1)
●T1/2
= 20 – 24 min
Metalyse®
prášek pro přípr. inj. roztoku 6, 8, 10 .103
m.j.
Terapeutické indikace
●trombolytická léčba suspektního infarktu myokardu s přetrvávající elevací ST
nebo nově vzniklým blokem levého raménka v průběhu 6 hodin od začátku příznaků
akutního infarktu
myokardu (AMI)
●podání jako jednorázový intravenózní bolus přibližně během 10 sekund
Desmoteplasa
●syn. bat. PA, vPA, DSPAα1
●sliny netopýra Desmodus rotundus obsahují 4 aktivátory plasminogenu (desmodus
salivary plasminogen activators = DPSAs)
●nejvýznamnější DSPAα1
= desmoteplasa; nejdelší, největší (85%) homologie s lidským t-
PA
●477 AK
●prstová doména, doména EGF a jedna kringle, nemá druhou ani místo štěpení nezbytné
pro přeměnu na dvouřeztězcový PA ⇒ jediný PA, který existuje výhradně jako
jednořetězcová molekula s plnou katalytickou aktivitou
●T1/2
= 2,8 h
●připravována rekombinantně
●3. fáze klinického zkoušení
Streptokinasa
Streptokinasi solutio concentrata ČL 2009
●
z filtrátu kultury β-hemolytických streptokoků skup. C
●jednořetězcový polypeptid, 414 AK, Mr
∼ 47 000
●po spojení s lidským plasminogenem (komplex 1 : 1) tvoří aktivátor plasminogenu
●T1/2
= 23 min
●nyní používána hlavně rekombinantní, produkovaná na E. coli
●maximum aktivity při pH 7,5; pI = 4,7
●rozpouští též fibrinózní část exsudátu
●v Evropě nejpoužívanější
Terapeutické indikace
Streptase®
Celkové podání
●akutní transmurální infarkt myokardu (ne starší 12 hodin) s přetrvávajícím STzvýšením
segmentu nebo současný blok levého raménka
●hluboká žilní trombóza, (ne starší než 14 dní)
●akutní, masivní plicní embolie,
●akutní nebo subakutní trombóza periferních tepen
●chronické okluzivní tepenné choroby (ne starší než 6 týdnů),
Lokální podání
●akutní infarkt myokardu k re-kanalizaci koronárních cév (ne starší než 12 hodin)
●akutní, subakutní a chronická trombóza; embolie periferních žil a periferních tepen
Anistreplasa
●syn. APSAC (Acylated plasminogen – streptokinase activator complex)
●komplex streptokinasy a aktivního místa humánního lyzinového plazminogenu, v němž byla
aktivní proteolytická místa inaktivována acylací – zavedením zbytků kys. anisové
●Mr
∼ 131 000
●k účinnosti nepotřebuje cirkulující plazminogen
●po injekci jsou acylové skupiny pomalu hydrolýzou odstraňovány, čímž se uvolňuje
aktivátor, jenž převádí plasminogen na plasmin ⇒ fibrinolysa
●T1/2
= 40 - 90 min
●je-li léčba zahájena během 3 hodin, LČ ochrání tkáň myokardu a funkci levé komory a zvýší
účinnost koronární tepny
Urokinasa
EC 3.4.21.73
Urokinasum ČL 2009
●enzym získaný z lidské moči, který aktivuje plasminogen
●směs nízkomolekulárních (Mr 33 000) a vysokomolekulárních (Mr 54 000) forem,
přičemž vysokomolekulární forma převažuje v urokinase izolované z ledvin,
zatímco nízkomolekulární u enzymu z tkáňových kultur buněk ledvin
●též rekombinantní, plně glykosylovaná, odvozená z myších nádorových buněk
●účinnost min. 70 000 m.j./mg bílkoviny
●T1/2
= 16 min
Rheotromb®
lyofilizát pro přípravu infuzního roztoku, 500 000 m.j.
Terapeutické indikace
a) U dospělých:
Systémová fibrinolýza
- arteriální trombóza
- masivní embolizace pulmonálních artérií
- hluboká venózní trombóza
Lokální fibrinolýza
- arteriální trombóza
- uzávěr arteriovenózní píštěle
b) U novorozenců a dětí do 14 let:
- Arteriální uzávěr: primární nebo sekundární okluze arterie, centrální trombóza jako
např.: trombóza aorty, femorální arterie, kompletní obstrukce plicní arterie, periferní
trombóza.
- Venózní trombóza : např. trombóza ledvinné žíly, trombóza horní duté žíly, trombus
předsíní, nitrocévní tromby vyvolané katetrem, jako manžetové fibrinové tromby,
tromby na stěnách anebo tromby ucpávající žíly.
- Ucpané katetry
Ankrod
EC 3.4.21.74, dříve EC 3.4.21.28
syn. venombin A
●proteasa získaná z jedu malajského hada Agkistrodon rhodostoma
●glykoprotein
●selektivně štěpí vazy Arg
●258 AK, Mr
= 29 145
●schopen aktivovat přeměnu fibrinogenu na fibrin (prosrážlivý efekt), ale i degradaci fibrinu
(fibrinolytický), výsledný efekt závisí na druhu (příjemce)
●v klinických studiích 3. fáze se účinnost na zlepšení přežívání po AIM statisticky nelišila od
placeba