Farmaceutická chemie I. 2. rok studia
Myorelaxancia
Doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D.
Myorelaxancia
●
způsobují relaxaci příčně pruhovaného (kosterního vůlí ovládaného) svalstva (×
spasmolytika relaxují hladké svalstvo)
Rozdělení myorelaxancií
1. Periferní (přímá) myorelaxancia
●působí na acetylcholinové N-receptory kosterního svalstva
a) stabilizující myorelaxancia – antagonisté N-receptorů
b) depolarizující myoralaxancia – agonisté N-receptorů
●
trvalá stimulace N-receptorů ⇒ depolarizace buněk ⇒ funkční antagonismus: další vedení
vzruchu nemožné, žádná svalová kontrakce
c) nepřímá myorelaxancia: botulotoxin
inhibuje irreverzibilně vyplavování acetylcholinu
2. Centrální myorelaxancia
●působí v CNS
●strukturně velmi heterogenní skupina
●látky s různými mechanismy účinku
Stabilizující myorelaxancia
●antagonisté N-receptorů v bb. kosterního svalstva
●použití: chirurgické zákroky
●struktury odvozené od kurarových alkaloidů
Kurare: šípový jed jihoamerických Indiánů
●příprava z různých rostlin
●obsahovalo složitou směs alkaloidů
Rozdělení kurare: dle přípravy a balení, v němž se dostávalo do Evropy
1. Tubokurare: v dutých bambusových tyčích
2. Kalebasové kurare: v lahvovitých tykvích (z rostlin z rodu Strychnos)
3. Kotlové kurare: v keramických nádobách
Strukturní typy:
1. Benzyltetrahydroizochinoliny: tubokurarin (z tubokurare)
atrakurium-besylát (syntetický) aj.
2. Deriváty indolu: toxiferin C
alkuroniumchlorid
3. Bazicky subst. steroidy: vekuronium-bromid
pankuronium-bromid
rokuronium-bromid
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
N
N
+
OH
OH
O
O
O
O
H
H
O
CH3
OCH3
N
+
H
O
CH3
O
CH3
OON
+
H
O
CH3
O
CH3
OCH3 O
CH3
CH3
O O
CH3
1. Benzyltetrahydroisochinoliny
tubokurarin atrakurium
●jako besylát
Tracrium ® inj. sol.
1. Benzyltetrahydroisochinoliny (pokračování)
O
CH3
O
CH3
H N
+
CH3
O
O
O
N
+
H
O
CH3
O
CH3
O
CH3
O CH3
O
CH3
CH3
O
O
CH3
O CH3
O
CH3
mivakurium
●jako besylát
Mivacron ® inj. sol.
2. Deriváty indolu
H
N
+
R
H
N
H
H
H
N
H
N
+
OH
R
OH
H
H
H
O
H
N
O
N
H
R = -CH3
toxiferin C
●přírodní
R = -CH2
CH=CH2
alkuronium
●jako dichlorid
●pro srovnání: strychnin
●ze Strychnos nux vomica
●v nízkých dávkách byl užíván jako
centrální analeptikum (obsolentní)
Stereochemie: „symetrie hracích karet“
toxiferin C
alkuronium-chlorid
●strukturní podobnost se strychninem, rovněž indolový alkaloid
●dimer
●2x pentacyklický systém
●2 kvartérní amoniová seskupení
Stereochemie:
●chirální
●obsahuje C2 osu symetrie: „symetrie hracích karet“
Účinky (alkuronium-chlorid):
●účinnější než tubokurarin
●rel. krátká doba účinku
●nevstřebává se z GIT
●velmi stabilní, vylučuje se v nezměněné formě
Příprava:
●parciální syntéza ze strychninu
Bazicky substituované steroidy
HH
H
H
H
O
CH3
O
H
N
CH3
H
H
O
CH3
O
N
+
CH3
CH3
HH
H
HH
OCH3
O
H
N
+ CH3
CH3
H
O
CH3
O
H
N
+
CH3
CH3
vekuronium
Norcuron ® inj.
pancuronium
Pavulon ® inj. sol.
3. Bazicky substituované steroidy (pokračování)
N
+
H
H
H
H
H
H
H
NO
H
OH
CH3
CH3
O
CH3
O
CH2
H
H
H
HH
O
CH3
O
H
N
N
+CH3
CH3
CH3
H
O
CH3
O
H
N
N
+
CH3
CH3
CH3
rokuronium
Esmeron ® inj. sol.
●usnadnění tracheální intubace
pipekuronium
Arduan ® inj. sicc. + solv.
Depolarizující myorelaxancia
●agonisté na N-receptoru
●trvalá depolarizace vede k ochabnutí svalstva
Použití: úvod do celkové anestézie (intubace)
Látky: syntetické bis-kvartérní amoniové soli
●vznikly zjednodušením struktury tubokurarinu
N
+ N
+
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
X
-
X
-
N
+
O
O
O
O
N
+
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
CH3
Br
-(I)
Br
-(I)
dekamethonium(-halogenid)
●nehydrolyzovatelné
●rel. toxické
●dlouhý účinek
suxamethonium-halogenid
syn. sukcinylcholin-halogenid
●hydrolyzovatelné
●
rychle odbouráváno esterasami ⇒ krátký účinek
Succinylcholinjodid Valeant ® inj. plv. sol.
Srovnání rozměrů molekul přímých
myorelaxancií
Nepřímá myorelaxancia
Botulotoxin
●protein o Mr
asi 150 000
●produkt anaerobní bakterie Clostridium botulinum (sérotypy A – G: A – infuze
Botox; B-infuze Neurobloc)
●extrémně toxický (otravy potravinami, potenciální biol. zbraně)
Indikace: cervikální dystonie, spasmy v obličeji, „písařská křeč“ aj. křečové stavy
●v kosmetice k vyhlazování vrásek a kožních záhybů – značně riskantní
●inhibuje irreverzibilně vyplavování acetylcholinu
●lokální injekce do příslušného svalu
●blokuje přenos vzruchu acetylcholinem na sval
●ochrnutí svalu
●jen do rukou kvalifikovaných lékařů
●v žádném případě se nesmí dostat do krevního řečiště
●nová injekce možná po 3 – 4 měsích (při kratších intervalech špatně
odhadnutelný účinek, možnost tvorby protilátek)
Centrální myorelaxancia (myotonolytika)
Použití: bolestivé stahy kosterního svalstva
Struktury: heterogenní skupina
MÚ: různé, ne vždy dokonale známé
●ve vysokých dávkách většinou působí sedativně
Centrální myorelaxancia (myotonolytika)
Karbamáty odvozené od diolů
O
NH2
O
O
NH2
O
CH3
CH3
NH2
O
O O
NH
CH3
CH3
O
CH3
CH3
meprobamat
karisoprodol
●myorelaxans, sedativum, anxiolytikum
●účinnost nejistá
baklofen
●derivát GABA
●agonista GABAB
receptoru
●
blokuje napěťově řízený vstup Ca2+
do nervových buněk CNS
Použití: spastické stavy (skleróza multiplex, křeče v křížové oblasti aj.)
H
OH
O
NH2
Cl
N
+
O
O
-
O
N
N
O
N
H
O
NH
NH
N
N
S
N
Cl
dantrolen
●hydantoinový derivát
●myorelaxans
●MÚ: přímo na kosterní svalstvo; snižuje
uvolňování Ca2+
tizanidin
●myorelaxans, analgetikum,
antihypertenzivum
●pravděpodobně agonista α2
receptorů
●blokuje uvolňování
excitačních transmiterů
(glutamát, aspartát)
●použití: např. sclerosis
multiplex, ischias