Sedativa, hypnotika
© Oldřich Farsa 2016
Sedativa = látky „zklidňující“
Hypnotika = látky navozující stav více či méně podobný fyziologickému spánku
Spánek dle EEG a dalších metod:
non-REM (non-rapid eye movement) spánek – 70-75%
REM – zbytek; hluboký spánek potřebný k regeneraci organismu
(Pre)historie
●ethanol
●bromidy (KBr, NaBr)
OH
OH
Cl
Cl
Cl
H
CH3 CH3
Br
NH
NH2
O
O
chloralhydrát
●dosud používán jako „jemné“
hypnotikum u dětí (čípky)
bromisoval
Historie
Barbituráty
NH
N
H
O
O
O
R
1
R
2
N
H
N
H
O
O
O
CH3
N
H
N
H
O
O
O
CH2
CH2
R1
= R2
= H kys. barbiturová
R1
, R2
= alkyl,alkenyl, aryl barbituráty
symetrické
●pomalý nástup účinku
●mírný účinek (sedativa)
●dlouhé odeznívání
●použití v analg. směsích (irac., návyk)
nesymetrické
●obvykle lipofilnější
●účinnější, rychlejší nástup (hypnotika)
●léčba hyperbilirubinémie a kernikteru u
novorozenců (patrně irac.)
●masově používány přibližně 1912 – 1955
●dělení podle trvání účinku
●až 50 derivátů
●potlačují REM-spánek
Chemické vlastnosti barbiturátů
NH
N
H
O
O
O
R
1
R
2
N
N
H
O
O
OH
R
1
R
2
N
N
OH
O
OH
R
1
R
2
N
-
N
H
O
O
O
R
1
R
2
N
N
H
O
O
O
-
R
1
R
2
N
N
OH
O
O
-
R
1
R
2
N
-
N
-
O
O
O
R
1
R
2
N
N
-
O
O
O
-
R
1
R
2
N
N
O
-
O
O
-
R
1
R
2
NaOH
NaOH
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+ Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
●laktam-laktim tautomerie
●dvojsytné kyseliny
●značný rozdíl pKa
 možnost monosodných aj. solí dobře rozp. ve vodě
Příklady barbiturátů
NH
N
H
O
O
O
R
1
R
2
R1
= R2
= C2
H5
barbital
R1
= R2
= allyl alobarbital
R1
= C6
H5
; R2
= C2
H5
fenobarbital, syn. luminal
●též antiepileptikum, LČ febrilních křečí u kojenců, dosud u
novorozenecké žloutenky (patrně irac.)
●aktivátory GABAA
receptoru
●
rovněž ve směsích (Bellaspon®
)
N
H
N
H
O
OO
O
N
H
O
O
CH3
Deriváty piperidin-2,6-dionu (glutarimidu)
glutethimid
●odvozen od fenobarbitalu
●obsolentní sedativum a hypnotikum
thalidomid
Contergan®
●původně hypnotikum
●v 70. letech stažen kvůli teratogenitě Senantiomeru,
enantiomery však v organismu
rychle racemizují; impuls k zavedení INN
názvosloví
●po r. 2000 znovu používán:
imunosupresivum, antineoplastikum:
inhibitor angiogeneze; „lead compound“
nové skupiny antineoplastik
Benzodiazepiny
1,4-benzodiazepiny
R
N
N
N
+
O
O
-
OCH3
R = H nitrazepam – spíše sedativum
R = F flunitrazepam - hypnotikum
(Rohypnol®
)
●malý efekt na REM spánek
N.Ú.: amnézie, útlum dýchání a cirkulace
●tolerance
N
ClN
N
N
H
O
O
N
N
CH3
O
CH3
N
N
CH3
N CH3
CH3
O
N
N
CH3
O
CH3
N
N
N
()-(5R,S): zopiklon
Zopitin
(+)-(5S): eszopiklon
„Z-látky“
zolpidem
Eanox®
, Hypnogen®
zaleplon
●též antikonvulz. účinky
Sonata®
, Zerene®
...
GABAA
-receptor – Clkanál
– cílová struktura většiny sedativ a hypnotik a mnoha antiepilep
●alosteričtí agonisté receptoru
Agonisté melatoninového receptoru („melatonergní“ léčiva)
●melatonin zodpovídá za cirkadiální rytmus
●agonisté navozují spánek a „resetují cirkadiální hodiny“ (=“Zeitgeber“), aby byl umožněn
N
H
NH
CH3
O
O
CH3
O
H
NH
CH3
O
H
NH
O
CH3
HO
ramelteon
●agonista melatoninových
receptorů MT1
, MT2
tasimelteon
syn. BMS-214778
melatonin
●
podání večer 
„resynchronizace“
●příliš krátký plazm. T1/2
Melatoninové receptory
●MT1
a MT2
●v různých částech mozku, významné zejména v supraschiazmatickém jádře („cirkadiální
pacemaker = Zeitgeber“-SCN)
●receptory spojené s G-proteinem
●vazba melatoninu na MT2
 „reset hodin“
●vazba na MT1
 potlačení šíření nervového vzruchu („neuronal firing“)
●MT1
zprostředkovaný účinek melatoninu navozuje spánek především pomocí
„hypothalamického spínače spánku“, jenž pod vlivem melatoninu potlačuje nervové dráhy
spojené s bděním a stimuluje dráhy spojené se spánkem
●pro uspávací účinek melatoninu má význam i thalamus; zde MT receptory, vlivem 5aminoindolu
se tvoří spindles, charakteristické non-REM spánkem
●i další vazebné struktury/místa pro melatonin: chinonreduktasa 2, jaderné receptory patřící
do nadrodiny receptorů retinové kyseliny, Ca2+
vážící proteiny: kalmodulin, kalretikulin a jeho
analogy v jádře aj.
Antiepileptika
●látky selektivně tlumící CNS, užívané k léčbě epilepsie
Antikonvulziva
●látky působící proti křečím používané často (ale nejen) při epilepsii
●mnoho LČ má obojí použití, ne však všechna
Mechanismy účinku antiepileptik a struktury, s nimiž interagují
●GABAA
-receptor
●
napěťově závislé Na+
kanály: prodloužení inaktivace snižuje schopnost neuronů šířit
vzruch na vyšších frekvencích
●
nízkoprahové Ca2+
kanály: snížení toku Ca2+
kanály typu T snižuje proud pacemakeru,
jenž podmiňuje thalamický rytmus v hrotech a vlnách, pozorovaný při generalizovaných
záchvatech
Synaptický vezikulární protein 2A (SV2A)
●široce rozšířen v CNS, předpokládána účast v exocytose synaptických vezikul a uvolňování
neurotransmiterů
●afinita levetiracetamu a jeho analogů k SV2A těsně koreluje s jejich schopností chránit před
konvulzemi, experimentálně navozenými na zvířecích modelech
Fenobarbital a jeho analogy
NH
N
H
O
O
CH3
O
N
H
NH
O
O
CH3
N
H
N
H
O O
fenobarbital
Luminal®
inj.,
Pheneamal 0.1®
,
Phenaemaletten®
●LČ druhé volby:
teratogenní, indukce
jaterních enzymů;
sedace, deprese,
podrážděnost u dětí a
starších lidí
primidon
Liskantin®
tbl.
●metabolizován na fenobarbital
●LČ druhé volby: sedace, ataxie,
oslabené libido
fenytoin
5,5-difenylhydantoin
●od r. 1938
●ve srovnání s
fenobarbitalem téměř
„nesedativní“
●
působí na Na+
kanálu,
prodlužuje čas otevření
Epilan D Gerot®
tbl.,
Epanutin®
inj.
●fakticky jednosytná kys.,
používána i Na+
sůl
N
H
O
O
O
CH3
CH3
O N
H
CH3
CH3
O
dimethadion
ethosuximid
Pethinimid®
cps.
●účinný u pacientů s absencemi,
nikoliv u generalizovaných a
tonicko-klonických záchvatů
neinteraguje s jinými LČ
●NÚ: nauzea, zvracení,
abdominální bolest, bolest hlavy,
alergická vyrážka ...
Izosterní analogy hydantoinů – oxazolidin-2,4-diony a sukcinimidy
●
blokace Ca2+
kanálů typu T v neuronech thalamu
Benzodiazepiny
1,4-benzodiazepiny
N
CH3
N
O
Cl
5
Cl
N
4
3
2
N
H
1
9
8
7
6
N
+O
O
-
O
diazepam
●též prevence febrilních křečí u
kojenců
Diazepam Desitin®
Rectal Tube
klonazepam
Rivotril®
tbl., gtt.
●GABAA
-receptor
Dibenz[b,f]azepiny
N
NH2 O
N
5
1
2
3
4
1110
6
7
8
9
NH2 O
O5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid
NH2 O
N
H
OH
N
NH2 O
O
(proléčivo)
(metabolit)
karbamazepin
Carbamazepinum ČL 2009
Biston®
, Neurotop®
, Tegretol®
CR …
●
blokuje napěťově závislé Na+
kanály a
tím brání rychlému a
nekontrolovatelnému šíření vzruchu
oxkarbazepin
Oxkarbazepin Merck®
,
… Mylan®
; Trileptal®
eslikarbazepin
●též moduluje proudy
zprostředkované Ca2+
a K+
Exalief ® tbl., Zebinix
® tbl.
karbamazepin-epoxid
CH3
OH
O
CH3
valproová kys.
Acidum valproicum ČL 2009
●častěji užíván valproát sodný
Natrii valproas ČL 2009
●
blok napěťově závislých Na+
kanálů
●zesílení inhibičního efektu GABA
●
snížení proudu napěťově závislým (nízkoprahovým) Ca2+
- T- kanálem
●všechny typy záchvatů
●teratogenní
Absenor ® , Convulex ® (valproová kys.), Depakine ® , Orfiril ® … (valproát sodný)
NH
F
NH
O
CH3O
NH2
O
NH2
O
O
NH2
O
retigabin
syn. D 23129
●vyvinut z analgetika flupirtinu
M.Ú: aktivace K+
kanálů typu Kv7 +
potenciace GABA-indukovaných proudů v
kortikálních neuronech
●přídatné LČ u částečných záchvatů s nebo
bez sekundární generalizace u dospělých
od 18 let
●riziko prodloužení QT intervalu a
psychiatrických potíží
●Trobalt ® schválen EMA 28. 3. 2011
felbamát
●analog meprobamatu a karisoprodolu
MÚ:
● potencuje inhibici
zprostředkovanou GABA
●
blokuje napěťově závislé Na+
kanály
● blokuje iontový kanál na Nmethyl-D-aspartátovém
(NMDA)
receptoru
●generalizované záchvaty vč.
Lennox–Gastautova syndromu (těžko
léčitelná epilepsie začínající v dětství
s různými typy záchvatů, často
doprovázená mentální retardací)
●vysoké riziko fatální hepatitidy a
aplastické anémie
Karbamáty
topiramát
2,3:4,5-Di-O-isopropyliden--D-
fruktopyranosa-sulfamát
Topilept®
tbl., Topilex®
tbl.,
Topiragis®
tbl....
●provedena řada strukt. obměn,
analogy však neúčinné
●
blokuje Na+
kanály a vysokým
napětím řízené Ca2+
kanály,
zeslabuje účinek excitačních
transmiterů a zesiluje účinek
GABA; vliv inhibice
karboanhydrasy na účinek nejasný
O
HH
H
O
O
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
O
S
NH2
O O
N
S
O
O
S
NH2
O
O N
O
S
NH2
O
O
sultiam
●derivát sulfanilamidu
●zaveden 1961
●inhibitor karboanhydrasy
Ospolot®
tbl.
zonisamid
● blokuje napěťově
závislé Na+
kanály &
Ca2+
kanály typu T
● inhibuje
karboanhydrasu
Zonegran®
tbl.
Látky s fragmentnem sulfonamidu, popř. sulfamové kyseliny
gabapentin
Gabagamma®
tbl., Gabanox®
tbl.
…
●
●NÚ: přírůstek hmotnosti
Substituční deriváty -aminomáslené kys. (GABA)
OH
O
NH2
CH3CH3
OH
O
NH2
OH
O
NH2
CH2
pregabalin
Lyrica®
●6 – 8x účinnější než
gabapentin
●též na
neuropatickou bolest
a generalizovanou
úzkostnou poruchu
●
váží se na 2 podjednotku neuronálního
napětím řízeného Ca2+
kanálu a inhibují tok Ca2+
●vylučovány močí, neinterferují s metabolismem
jiných léčiv
vigabatrin
Sabril®
tbl.
●inhibitor GABA-aminotransferasy
lamotrigin
Epimil®
tbl., Lamictal®
tbl. …
●
blokátor Na+
kanálů
●je schopen i vyvolat
myoklonické záchvaty
●
embryotoxicita:  riziko
rozštěpu rtu a patra
Cl
Cl
N
NH2N
N
NH2
F
F
N N
N
O
NH2
N
H
OHO
S
CH3
S
CH3
rufinamid
●modulace Na+ kanálů –
udržuje jejich inaktivní stav
●NÚ kardio: zkrácení QT
intervalu
Inovelon®
tbl.
tiagabin
Gabitril®
tbl.
●inhibuje zpětné vychytávání
GABA v neuronech a gliích 
 dostupnosti GABA pro
inhibici postsynaptických
neuronů
„Novější“ antiepileptika s heteroaromatickými fragmenty
NO
NH2
O
N
O
NHO
CH3 CH3
NO
NH2
O
CH3
H
NO
NH2
O
CH3
H
NO
NH2
O
CH3
H
F
F
H
etiracetam
NO
NH2
O
CH3
H
CH3
H
N
N
O
H
S
O
O
F
N
N
O
O
piracetam levetiracetam
brivaracetam
seletracetamnefiracetam
klasická nootropika, posilovače kognitivních funkcí "neklasická" antiepileptika, agonisté synaptického
vezikulového proteinu 2A (SV2A)
unifiram sunifiram
„Rodokmen“ racetamů
Antikonvulzivní racetamy
●interagují s SV2A
●
patrně též inhibují vysokým napětím aktivované (HVA) Ca2+
kanály
NH2
CH3
O
H
N
O
NH2
CH3
O
H
N
O
R
H
levetiracetam
Keppra®
(2S), (4R)
●10x větší afinita k SV2A než levetiracetam
R = C3
H7
brivaracetam
●EMA schválila klin. studie pro léčbu
epilepsie u dětí a febr. křečí novorozenců
●
inhibuje Na+
kanály
R = CH=CF2
seletracetam
Vomitika
●k vyvolání zvracení např. při otravách
●obsolentní skupina
H
N
H
H
H
O
CH3
O
CH3
NH
CH3
OCH3 O
CH3
emetin
●alkaloid z kořene Cephaëlis ipecacuanha, Rubiaceae
●účinky emetické (centrální – prodloužená mícha), antiprotozoické, anthelmintické
●
dříve též jako „modulátor kašle“ - kombinace s kodeinem – Kodynal®
(50 mg
kodeinu + 5 mg emetinu)
Antivomitika (= antiemetika), antikinetika
●parasympatolytika: tropanové alkaloidy
●H1
-antihistaminika
●neuroleptika: fenothiazinové deriváty
●látky urychlující peristaltiku střev
●setrony
●NK-1 antogonisté
R = CH3
moxastin theoklát
= moxastin + 8-chlortheofylin
●syn. mefenhydramin (jen moxastin)
●molekulární komplex
Kinedryl®
●kinetózy, těhotenské nevolnosti
●NÚ: sedace, anticholinergní účinky
R = H difenhydramin (spíše jen antihistaminikum)
N
Cl
N
H
O
N
CH3
N
CH3
O
O
N CH3
CH3
R
H1
-antihistaminika
Setrony
●potlačují nauzeu a zvracení inhibicí serotoninových 5-HT3
receptorů na periferii
●léčba těžkých nevolností při protinádorové chemoterapii
●též při celkové anestézii
CH3
N
N
N
CH3
O
H
O
N
H
N
ondansetron
Emeset®
, Zofran®
...
palonosetron
●nejmodernější
Aloxi®
inj.
granisetron
Emegar, Granegis ...
H
H
HO
O
N
H
N
CH3
H
H
HNH
O
N
N
H
N
CH3
H
H
H
O
N
O
O
N
H
tropisetron
●účinek 24 hod.
●plně metabolizován v játrech
dolasetron
Setrony – deriváty indolu a izosterních heterocyklů
Antagonisté neurokininových receptorů 1 (NK1
)
●substance P (SP) izolována r. 1931, vyčištěna a její sekvence
zjištěna až v 70. letech: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-
Leu-Met-NH2
●patří do rodiny malých peptidů – savčích tachykininů (TK)
●naklonovány 3 typy receptorů pro TK: neurokininy NK1
, NK2
,
NK3
●SP je agonistou především NK1
receptoru
●1984: podání SP vyvolalo zvracení u psů
●1993: resiniferatoxin působí antiemeticky u fretek kompeticí s
SP
●1993: první nepeptidický „čistý“ antagonista NK1
procházející
HEB: CP-96,345
CH3
S
H
NH
O
H
CH3
CH3
NH
O
NH
O
H
NH
O
H
NH
O
H
NH2
O
NH
O
H
NH2 O
NH
O
H
N
O
H
NH2
NH
OH
N
O
H
NH2
NH
NH2
NH
NH2
O
substance P
Antagonisté neurokininových receptorů 1 (NK1
)
H
O
O
H
CH3
O
H
O O
O
CH3
OH
OH
O
CH3
H
CH3
CH2
CH3
O
NH
H
N
H
resiniferatoxin
●terpen z latexu rodu Euphorbia (E.
poisonii, E. resinifera)
●rovněž agonista vaniloidních
(kapsaicinových receptorů)
●emetikum/antiemetikum v
závislosti na způsobu aplikace
CP-96,345
CH3 H
O
H
O
N
NO
NH
N
H
H
F
F
F
F
F
F
F
CH3H
N
CH3
O
N
H
H
CH3
F
N
N
CH3
O
F
F
F
F
F
F
aprepitant
●první klinicky dostupný antagonista NK1
Emend®
cps., Ivemend®
plv. inf.
kasopitant
syn. GW679769
●ukončena 3. fáze klinického zkoušení
Antagonisté neurokininových receptorů 1 (NK1
)