20.3.2020
1
Ústav chemických léčiv, Farmaceutická fakulta VFU,
Palackého 1/3, 642 12 Brno
Doc. Ing. Pavel Bobáľ, CSc.
Organická chemie
17. Funkční deriváty
karboxylových kyselin
2
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
- nukleofilní acylová substituce
2
Úvod
O
R Y
Nu
-
O
R Nu
+
O
OHR
karboxylová
kyselina
O
XR
acylhalogenid
(X = Cl, Br)
O
OR
anhydrid
R'
O O
OR'R
ester
O
NH2R
O
SR'R
thioester
O
OR
acylfosfát
P
O-
O
O
-
3
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
Acylhalogenidy – sufix -oylhalogenid, -karbonylhalogenid
3
Názvosloví funkčních derivátů karboxylových kyselin
Anhydridy kyselin – anhydrid
O
ClH3C
Cl
O
Cl
O
ethanoylchlorid
acetylchlorid
benzoylchlorid
(chlorid kyseliny
benzoové)
cyklohexankarbonylchlorid
(chlorid kyseliny
cyklohexankarboxylové)
H3C O CH3
O O
O
O O
OO O
C
H2
O C
H2
O O
Cl Clacetanhydrid
(anhydrid kyseliny octové)
benzanhydrid
(anhydrid kyseliny benzoové)
sukcinanhydrid
(anhydrid kyseliny jantarové)
chloracetanhydrid
(anhydrid kyseliny chloroctové)
4
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
nesymetrické anhydridy – opisný tvar s uvedením obou kyselin v abecedném pořadí
4
Názvosloví funkčních derivátů karboxylových kyselin
H3C O
O O
(smíšený) anhydrid
kyseliny benzoové a octové)
Amidy – sufix -amid nebo -karboxamid
acetamid
(amid kyseliny octové)
O
NH2H3C
hexanamid
(amid kyseliny hexanové)
O
NH2
cyklopentankarboxamid
(amid kyseliny cyklopentankarboxylové)
O
NH2
20.3.2020
2
5
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
5
Názvosloví funkčních derivátů karboxylových kyselin
N-substituované amidy
N-methylpropanamid
O
N
H
N,N-diethylcyklohexankarboxamid
O
N
Estery – sufix -oát a -át, nebo opisně
ethyl-acetát
(ethyl-ethanoát, ethylester
kyseliny octové)
O
O
O
OO
O
dimethyl-malonát
(dimethyl-propandioát, dimethylester
kyseliny malonové)
O
O
terc-butyl-cyklohexankarboxylát
(terc-butylester kyseliny
cyklohexankarboxylové)
6
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
6
Nukleofilní acylová substituce
O
R Y
+
-
Nu
- O
R Nu
-
Y
O
R NuY- -
O
R Y
O
R R'
O
R H
odstupující
skupina
není odstupující
skupina
není odstupující
skupina
O
R
R R
O
R
R H
O
R
H H
O
H
H H
< < <
reaktivita
méně
reaktivní
reaktivnější
Relativní reaktivita derivátů karboxylových kyselin
7
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
7
Nukleofilní acylová substituce
Relativní reaktivita derivátů karboxylových kyselin
O
NH2R
O
OR'R
O
OR
O
ClR< < <R'
O
amid ester anhydrid kyseliny chlorid kyseliny
acylchlorid
reaktivita
méně
reaktivní
reaktivnější
8
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
8
Nukleofilní acylová substituce
Relativní reaktivita derivátů karboxylových kyselin
méně
reaktivní
reaktivnější
reaktivita
O
ClR
chlorid kyseliny
acylchlorid O
OR R'
O
anhydrid kyseliny
O
OR'R
ester O
NH2R
amid
20.3.2020
3
9
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
9
Typy nukleofilních acylových substitucí
O
YR
H2O R'MgX
O
NH2R
aminolýza
O
R'R
O
OHR
O
OR'R
další
reakce
O
HR
další
reakceNH3 [H
-
]R'OH
derivát kyseliny
alkoholýza
hydrolýza reakce
s Grignardovým
činidlem
redukce
10
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
10
Nukleofilní acylová substituce v karboxylových kyselinách
O
OHR
O
NH2R
O
ClR
O
OR
karboxylová kyselina
anhydrid kyseliny
chlorid kyseliny amid
ester
O
OR'RR'
O
11
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
11
Nukleofilní acylová substituce v karboxylových kyselinách:
Přeměna karboxylových kyselin na chloridy kyselin
CH3
CH3
H3C
O OH
SOCl2
CH3
CH3
H3C
O Cl
+ HCl + SO2
2,4,6-trimethylbenzoová
kyselina
2,4,6-trimethylbenzoylchlorid
(90 %)
CHCl3
12
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
12
Nukleofilní acylová substituce v karboxylových kyselinách:
Přeměna karboxylových kyselin na chloridy kyselin
Mechanismus - McMurry
R OH
O
O
S
ClCl
R O
O
S
H
+ Cl
O
Cl
báze
R O
O
S
Cl
O
-
HCl
R O
O
S
Cl
O
-
Cl
-
Cl
R Cl
O
SO2 + Cl
-
+
karboxylová
kyselina
smíšený
anhydrid
chlorid
kyseliny
20.3.2020
4
13
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
13
Nukleofilní acylová substituce v karboxylových kyselinách:
Přeměna karboxylových kyselin na chloridy kyselin
mechanismus
14
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
14
Nukleofilní acylová substituce v karboxylových kyselinách:
Přeměna karboxylových kyselin na anhydridy
COOH
COOH
O
O
O
200 °C
O
O O
acetanhydrid
OH
O
P2O5
15
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
15
Nukleofilní acylová substituce v karboxylových kyselinách:
Přeměna karboxylových kyselin na estery
O
O
- + H3C I
O
O
CH3 + NaI
SN2
OH
O
H3CO H
H+
+ OCH3
O
+ HOH
místa štěpení vazeb
Fischerova esterifikace
16
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
16
Nukleofilní acylová substituce v karboxylových kyselinách:
Přeměna karboxylových kyselin na estery
mechanizmus – Fischerova esterifikace
R OH
O
karboxylová
kyselina
H+
R OH
O
H+ O
R'
H
R O
O
H
+
HO
R'
H
R O
O
H
+
O
R'
O
H
H
H
H
R O
O
R'H3O+
+
ester
Amidy se přímou reakcí kyselin s amoniakem nepřipravují
Hermann Emil Louis Fischer
1852 – 1919
1902 – Nobelova cena za chemii
20.3.2020
5
17
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
17
Halogenidy kyselin: příprava
Halogenidy kyselin: reakce
R OH
O
karboxylová
kyselina
R Cl
O
chlorid
SOCl2
R OH
O
karboxylová
kyselina
R Br
O
bromid
PBr3
R Cl
O
+ Ar H
AlCl3
R Ar
O
+ HCl
18
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
18
Halogenidy kyselin: reakce
O
ClR
O
R'R
O
OHR
O
OR'R
acylchlorid
ester
kyselina keton
aldehyd
O
HR
O
NH2R
amid
NH3
H2O R'MgX
OHR
terciární alkohol
R'MgX R'R'
OHR
primární alkohol
[H] HH
[H]R'OH
19
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
19
Halogenidy kyselin: reakce
Hydrolýza
R Cl
O
acylchlorid
O
H
H
R O
O
+ H
H
R O
O
H
karboxylová
kyselina
R O
O
+
Cl
H
H
-
báze
Alkoholýza
HO
OH
+
H3C Cl
O pyridin
HO
O CH3
O
primární alkohol
(stericky méně bráněný - reaktivnější)
sekundární alkohol
(stericky více bráněný
- méně reaktivní)
20
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
20
Halogenidy kyselin: reakce
Aminolýza
Cl
O
2-methylpropanoylchlorid
+ 2 NH3 NH2
O
+ NH4Cl
2-methylpropanamid
H3CO
H3CO
H3CO
O
Cl
+ N OH
NaOH
H2O
H3CO
H3CO
H3CO
O
N
+ NaCl
O
3,4,5-trimethoxybenzoyl-
chlorid
morfolin trimetozin
(amid)
Cl
O
+ 2 NH
N
O
+ H2N
+
Cl
benzoylchlorid
N,N-dimethylbenzamid
20.3.2020
6
21
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
21
Halogenidy kyselin: reakce
Redukce
Cl
O
benzoylchlorid
1. LiAlH4, ether
2. H3O+
CH2OH
benzylalkohol
R Cl
O
acylchlorid
H
z
LiAlH4 R H
O
Cl
R
H
O H
z
LiAlH4 R H
O
H
-
H3O+
R H
O
H
H
aldehyd
(nedá se izolovat)
primární
alkohol
mechanismus
22
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
22
Halogenidy kyselin: reakce
Reakce s Grignardovými činidly
Reakce s Gilmanovými činidly
R Cl
O
acylchlorid
R'MgX
R R'
O
Cl
R
R'
O
keton
(nedá se izolovat)
R'MgX
R R'
O
R'
-
H3O+
R R'
OH
R'
R Cl
O
acylchlorid
R Cu
O
acyl-diorganokuprát
R'
R'
R R'
O
keton
R2Cu
-
Li+
ether
23
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
23
Anhydridy kyselin: příprava
CH3Cl
O
acetylchlorid
H O-
Na+
O
mravenčan
sodný
+
ether
25 °C
CH3
O
H O
O
smíšený anhydrid mravenčí
a octové kyseliny
O
O O
acetanhydrid
OH
O
P2O5
COOH
COOH
O
O
O
200 °C
24
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
24
Anhydridy kyselin: reakce
O
OR
O
OHR
O
OR'R
anhydrid
ester
kyselina aldehyd
O
HR
O
NH2R
amid
NH3
H2O
OHR
primární alkohol
[H] HH[H]
R'OH
R
O
NH2
HO
O
OH3C
acetanhydrid
CH3
O
p-aminofenol
+
H
N
HO
paracetamol
CH3
O HO CH3
O
+
20.3.2020
7
25
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
25
Anhydridy kyselin: reakce
NH2
HO
O
O
H3C
acetanhydrid
H3C
O
p-aminofenol
+
H
N
HO
paracetamol
CH3
O
HO CH3
O
HO
O
HN CH3
H
+
O
H3C
O
-
HO
O
HN CH3
H
+
O
CH3
O
-
-
mechanismus
26
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
26
Estery: úvod
O
O
methyl-butanoát
(z ananasu)
O
O
isopentyl-acetát
(z banánu)
O
O
O
O
dibutyl-ftalát
(změkčovadlo)
O
O
O
R
O
R
O
R
O
tuk (R = C11-C17)
27
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
27
Estery: příprava
O
OHR
O
OR'R
kyselina
ester
R'OH
O
OR'R
ester
O
OR'R
ester
O
ClR
acylchlorid
SOCl2
R'OH2. R'X
1. NaOH
H+
pyridin
28
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
28
Estery: příprava – Bayerova-Villigerova oxidace
mechanismus – Bayerova-Villigerova oxidace (přesmyk)
R R'
O
keton
H
R R'
O
H
R
O
H
R'
O
O R''
O
O
O R''
O
O
O R''
O
H
HO R''
O
R O
O
R'
H
R O
O
R'
ester
H
20.3.2020
8
29
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
29
Estery: příprava – Bayerova-Villigerova oxidace
regioselektivita
O
MCPBA O
O
30
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
30
Estery: reakce
O
OR'R
O
R''R
O
OHR
ester
kyselina keton
aldehyd
O
HR
O
NH2R
amid
NH3
H2O R''MgX
OHR
terciární alkohol
R''MgX R''R''
OHR
primární alkohol
[H] HH
[H]
Hydrolýza esterů – zmýdelnění - saponifikace
O
OR'R
ester
O
OHR
kyselina
NaOH, H2O
+ R'OH
alkohol
nebo H3O+
štěpení vazeb
31
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
31
Estery: reakce
Hydrolýza esterů – bazicky katalyzovaná - mechanismus
ester
O
R OR'
+
-
O
R OH
-
R'O
O
R OH
OH
-
OR-
O
R O
HOR-
-
O
OHR
kyselina
H3O+
32
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
32
Estery: reakce
Hydrolýza esterů – kysele katalyzovaná - mechanismus
R OR'
O
ester
R OR'
O
H+ O
H
H
R O
O
H
+
R'O
H
H
R O
O
H
+
O
H
O
H
H
R'
H
R O
O
HR'OH + H3O+
+
kyselina
O
H
H
H
+
20.3.2020
9
33
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
33
Estery: reakce
Aminolýza esterů – estery → amidy
O
O
O
NH2
NH3
ether
methyl-benzoát benzamid
+ CH3OH
- výhodnější z chloridů kyselin
Redukce esterů – estery → alkoholy
O
O
ethyl-pent-2-enoát
1. LiAlH4, ether
2. H3O+
CH2OH
pent-2-enol
+ CH3CH2OH
34
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
34
Estery: reakce
Redukce esterů – estery → alkoholy
O O 1. LiAlH4, ether
2. H3O+
lakton
CH2OH
OH
pentan-1,4-diol
R OR'
O
ester
H
z
LiAlH4 R H
O
R'O
R
H
O H
z
LiAlH4 R H
O
H
-
H3O+
R H
O
H
H
aldehyd
(nedá se izolovat)
primární
alkohol
- OR'
Redukce
esterů – mechanismus
O
O
ethyl-dodekanoát
1. DIBAH, toluen
2. H3O+
dodekanal
O
H
35
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
35
Estery: reakce
Reakce esterů s Grignardovými činidly
O
O
1. 2 , ether
2. H3O+
MgBr
OH
methyl-benzoát trifenylmethanol
O
O
valerolakton
(pentano-5-lakton)
1. 2 CH3MgBr, ether
2. H3O+ OH
OH
5-methylhexan-1,5-diol
36
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
36
Amidy: příprava
O
R Cl
O
R NHR'
O
R NR'2
O
R NH2
R'NH2 R'2NH
NH3
20.3.2020
10
37
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
37
Amidy: reakce
O
R'
H2N
OH
aminokyselina
O
N
H
R'
H
N
O
R
N
H
R''
O
H
N
aminokyselina
bílkovina (protein, peptid, polyamid)
38
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
38
Amidy: reakce
amid
O
R NH2
+
-
O
R O
-
H2N
OH
O
R O
NH2-
-
O
OHR
kyselina
H3O+
H
O
R O
-
H2N
-
OH
-
Hydrolýza
amidů – bazicky katalyzovaná
39
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
39
Amidy: reakce
Hydrolýza amidů – kysele katalyzovaná
R NH2
O
amid
R NH2
O
H+ O
H
H
R O
O
H
+
H2N
H
H
R O
O
H
+
H2N
H
O
H
H
H
R O
O
HNH4
+
+ H2O +
kyselina
O
H
H
H
+
40
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
40
Amidy: reakce
N
H
O
N-methyldodekanamid
1. LiAlH4, ether
2. H2O N
H
dodecyl(methyl)amin
HH
Redukce amidů – příprava aminů
mechanismus
R NH2
O
amid
H
z
LiAlH4 R H
O
H2N
R
H
N H
z
LiAlH4 R H
NH2
H
iminiový ion
AlH3 H H+
amin
20.3.2020
11
41
17. Funkční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie
41
Amidy: reakce
Redukce amidů – příprava aminů
N
O
H
laktam
1. LiAlH4, ether
2. H2O
N
H
cyklický amin
H
H