31.3.2020
1
Ústav chemických léčiv, Farmaceutická fakulta VFU,
Palackého 1/3, 642 12 Brno
Doc. Ing. Pavel Bobáľ, CSc.
Organická chemie
18. Substituční reakce v α-poloze
karbonylové skupiny, aldolizace
karbonylových sloučenin
2
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin
Substituční reakce v α-poloze
2
Úvod
O
H
O
H
O
O
E
-
E+
E+
enol
enolátový ion
karbonylová
sloučenina
-substituovaná
karbonylová
sloučenina
3
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin3
O
H
rychle O
H
ketoforma
(keto-tautomer)
enolforma
(enol-tautomer)
Keto-enol tautomerie
O O
H
99,9999 % 0,0001 %
CH3H3C
O
H3C
O
H
H
H
99,9999999 % 0,0000001 %
4
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin4
Keto-enol tautomerie
O
H
ketoforma
H A
O
H
enolforma
O
H
H+
O
H
H
+
A+
HA
O
H
ketoforma
O
H
enolforma
O O
+ HO
-
OH
-
-
O
H
H
- kysele katalyzovaná
- bazicky katalyzovaná
31.3.2020
2
5
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin5
Reaktivita enolů
C C
O
C C C
HHHH
kyselý nejsou kyselé
  
O
H
O
H+
-
enolforma
elektronově
bohatý
- reaguje s elektrofilem
6
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin6
Halogenace aldehydů a ketonů do α-polohy
- v kyselém prostředí
-bromacetofenon
(2-brom-1-fenylethan-1-on)
CH3
O
CH2Br
O
+ Br2 + HBr
CH3COOH
acetofenon
O
Cl2
H2O, HCl
O
Cl
+ HCl
cyklohexanon 2-chlorcyklohexanon
7
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin7
Halogenace aldehydů a ketonů do α-polohy
- v kyselém prostředí
8
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin8
Bromace karboxylových kyselin do α-polohy:
Hellova-Volhardova-Zelinského reakce
- Br2, PBr3 (P, Br2)
O
H
O
1. Br2, PBr3
2. H2O O
H
O
Br
heptanová kyselina 2-bromheptanová kyselina
Carl Magnus von Hell
1849 - 1926
Jacob Volhard
1834 - 1910
Nikolay Zelinsky
1861 - 1953
31.3.2020
3
9
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin9
Bromace karboxylových kyselin do α-polohy:
Hellova-Volhardova-Zelinského reakce
- mechanismus
O
HO
H
R R
O
Br
H
R R
O
Br
R
O
Br
Br
R R
O
HO
Br
R R
H2O
PBr3 Br2
H
R
acylbromid enol acylbromid
10
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin10
Kyselost atomů vodíku v α-polohy:
Tvorba enolátového iontu
- mechanismus
O
H
O O
karbonylová
sloučenina
enolátový ion
báze
-
-
O
aceton
(pKa = 19,3)
H
H
H
H
H H
ethan
(pKa ~ 60)
- karbonylové sloučeniny – slabě kyselé – nutnost silné báze
11
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin11
Kyselost atomů vodíku v α-polohy:
Tvorba enolátového iontu
- LDA
N
THF
H NLi+ C4H9Li
+
butyllithium
diisopropylamin lithium-diisopropylamid
+ C4H10
O O-
Li+
NLi+ -
THF
N+ H
enolát cyklohexanonucyklohexanon
- výhody LDA – velmi silná báze (pKa konj. kyseliny ~ 40),
– rozpustný v organických rozpouštědlech,
– stericky bráněný – nedochází ke konkurenční reakci,
– reaguje již prí teplotě – 78 °C.
12
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin12
Kyselost atomů vodíku v α-polohy:
Tvorba enolátového iontu
- dikarbonylové sloučeniny – kyselejší
H3C CH3
O O
H H
pentan-2,4-dion (pKa = 9)
báze
H3C CH3
O O
H
H3C
CH3
O O
H
-
CH3H3C
OO
H
-
31.3.2020
4
13
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin13
Reaktivita enolátů
enolátový ion
O
-
O
-
elektronově
bohatý
O
-
-oxokarbanion
-oxoalkanid)
O
-
vinylalkoxid
E+
E+
O
E
O
E
derivát enolu
-substituovaná
karbonylová
sloučenina
reakční místo
14
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin14
Halogenace enolátů: haloformová reakce
- v bazickém prostředí
O
-
O
H
O
Br
NaOH
H2O
Br2
+ Br
-
O
CH3R
X2
NaOH
O
CX3R
OH
-
CX3R
O OH O
OHR
+ -
CX3
O
O-
R
+ CHX3
X = Cl, Br, I
- mechanismus
15
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin15
Alkylace enolátů
- v bazickém prostředí
- mechanismus
enolátový ion
O
-
O
-
elektronově
bohatý
X
halogenalkan
+
SN2 O
+ X
R
X
X = tosylát > I > Br > Cl
R = allyl ~ benzyl > CH3 > RCH2
16
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin16
Alkylace enolátů: Malonesterová syntéza
R X R CH2COOH
halogenalkan karboxylová kyselina
malonesterová
syntéza
COOEt
COOEt
H
H
COOEt
COOEt
H
-
Na+
NaOEt
EtOH
COOEt
COOEt
H
RRX 1. NaOEt
2. R'X
COOEt
COOEt
R'
R
diethyl-propandioát
(diethylester kyseliny
malonové)
sodná sůl diethylesteru
kyseliny malonové
alkylovaný diethylester
kyseliny malonové
dialkylovaný diethylester
kyseliny malonové
COOEt
COOEt
H
R H3O+
alkylovaný diethylester
kyseliny malonové
COOH
H
R
H
+ CO2 + 2 EtOH
zahřívání
31.3.2020
5
17
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin17
Alkylace enolátů: Malonesterová syntéza
O OH
OO
H
R H
- CO2
OH
O
H
R
H
H
OH
O
R H
dikyselina enolforma kyselina karboxylová kyselina
- mechanismus
O R'
OO
H
R H
- CO2
R'
O
H
R
H
H
R'
O
R H
-ketokyselina enol keton
18
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin18
Alkylace enolátů: Malonesterová syntéza
Příklad využití v syntéze
COOEt
COOEt
H
H
COOEt
COOEt
H
1. NaOEt, EtOH
2. CH3CH2CH2CH2Br
H3O+
zahřívání
H
H
O
OH
COOEt
COOEt
H3C
1. NaOEt,
EtOH
2. CH3I
H3O+
zahřívání
H
H3C
O
OH
19
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin19
Alkylace enolátů: Malonesterová syntéza
Příklad využití v syntéze
Br
Br
COOEt
COOEt
H
-
Na+
+
Br
COOEt
COOEt
H
NaOEt
EtOH
Br
COOEt
COOEtH
-
COOEt
COOEt
H3O+
zahřívání
CO2 + 2 EtOH +
OH
O
20
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin20
Alkylace enolátů: Acetoacetátová syntéza
R X R CH2COCH3
halogenalkan methylketon
acetoacetátová
syntéza
COOEt
H
H
COOEt
H
-
Na+
NaOEt
EtOH
COOEt
H
RRX 1. NaOEt
2. R'X
COOEt
R'
R
ethyl-acetoacetát sodná sůl ethyl-
acetoacetátu
ethyl-monoalkyl-
acetoacetát
ethyl-dialkyl-
acetoacetát
O O O O
COOEt
H
R H3O+
alkylovaný diethylester
kyseliny malonové
H
R
H
+ CO2 + EtOH
zahřívání
O O
31.3.2020
6
21
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin21
Alkylace enolátů: Acetoacetátová syntéza
Příklad využití v syntéze
COOEt
H
H
COOEt
H
1. NaOEt, EtOH
2. CH3CH2CH2CH2Br
H3O+
zahřívání
H
H
O
COOEt
H3C
1. NaOEt,
EtOH
2. CH3I
H3O+
zahřívání
H
H3C
O
O O
heptan-2-on
3-methylheptan-2-on
O
22
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin22
Alkylace enolátů: Acetoacetátová syntéza
Příklad využití v syntéze
O
H
COOEt
O
COOEt1. NaOEt, EtOH
2. PhCH2Br
H3O+
zahřívání
O
23
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin23
Alkylace enolátů: Přímá alkylace ketonů, esterů a nitrilů
Lakton
O
O
H
H
O
O
H
O
O
CH3
H
-LDA
THF
CH3I
-butyrolakton
(butano-4-lakton)
2-methyl--butyrolakton
(2-methyl-butano-4-lakton)
Ester
O
OEt
H
CH3H3C
O
OEt
CH3H3C
-LDA
THF
CH3I
O
OEt
H3C
CH3H3C
24
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin24
Alkylace enolátů: Přímá alkylace ketonů, esterů a nitrilů
Keton
Nitril
O
H
HH3C
H
O
HH3C
H
O
H
HH3C
LDA
THF
+
CH3I
CH3I
O
H3C CH3
O
H3C
H3C
2-methylcyklohexanon
2,6-dimethylcyklohexanon
(56 %)
2,2-dimethylcyklohexanon
(6 %)
C
N
HH
LDA
THF
C
N
H
CH3I
C
N
HH3C
31.3.2020
7
25
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin25
Aldolizace karbonylových sloučenin: Mechanismus
O Nu
-
+
-
elektrofilní
karbonylová skupina
O E+nukleofilní
enolátový ion
Mechanismus
R
O
-
O
R
H
O
OH
-
H2O
R
O
O
H2O
R
O
OH
nová vazba C-C
OH
-
+
nukleofilní
donor
elektrofilní
akceptor
26
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin26
Aldolizace aldehydů a ketonů
O
H
O
H
+
NaOEt
EtOH
H
OH O


acetaldehyd aldol
(-hydroxyaldehyd)
H
H
O
HH
2
NaOH
EtOH
HH H
H
OH OH
fenylacetaldehyd 90 %
H3C
H
O
HH3C
2
NaOH
EtOH
H3C
HH3C
H OH
H
O
CH3CH3
2-methylpropanal nízký výtěžek
Aldehydy
27
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin27
Aldolizace aldehydů a ketonů
Ketony
O
CH3H3C
NaOH
EtOH
2
H3C
OHH3C
H H
CH3
~ 5 %
O
O
2
NaOH
EtOH
OH
O
~ 22 %
28
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin28
Aldolizace a α-substituce
- α-substituce – silná báze - ekvivalent
O O O
CH3CH3I1 ekvivalent LDA
THF, - 78 °C
- Li+
31.3.2020
8
29
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin29
Aldolizace a α-substituce
- aldolizace – slabší báze – katalytické množství
O
H
O
H
-
O
H O
H
O
-0,05 ekvivalentu
NaOCH3
CH3OH
CH3OH
O
H
OH
CH3O +
-
30
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin30
Aldolová kondenzace: syntéza enonů
- dehydratace β-hydroxyaldehydů a ketonů – odštěpení (kondenzace) vody
OH O

aldol
(-hydroxyaldehyd
nebo -hydroxyketon)
H
O

konjugovaný
enon
H+
nebo HO
+
H2O
31
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin31
Aldolová kondenzace: syntéza enonů
- bazicky katalyzovaná reakce
OH O

aldol
(-hydroxyaldehyd
nebo -hydroxyketon)
H
OH
- OH O
- O
 + HOenolátový
ion konjugovaný
enon
- kysele katalyzovaná reakce
OH O

aldol
(-hydroxyaldehyd
nebo -hydroxyketon)
H
OH2 O O
 + H3O+
enol konjugovaný
enon
H+
H+
32
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin32
Aldolová kondenzace: syntéza enonů
- bazicky katalyzovaná reakce - příklad
O
2
NaOH
EtOH
OH
O
(~ 22 %)
O
+ H2O
2-cyklohexylidencyklohexanon
(92 %)
31.3.2020
9
33
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin33
Využití aldolizace a aldolové kondenzace v syntéze
OH O
produkty aldolizace
a aldolové kondenzace
O
výchozí látky pro aldolizaci
nebo
O
H
O
+
retrosyntéza
34
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin34
Smíšená aldolizace a aldolové kondenzace
CH3CHO + CH3CH2CHO
báze
H
OOH
H
OOH
H
OOH
H
OOH
+
O
O
O
O
NaOEt
EtOH
O
O
O
+ + H2O
35
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin
Příklad: příprava dibenzalacetonu
35
+
H
O
O
H O H
H H
NaOH
Smíšená aldolizace a aldolové kondenzace
pKa = 19,3 (aceton) 16 (H2O)
36
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin
Mechanismus
36
Smíšená aldolizace a aldolové kondenzace
H
O
H3C CH3
O
OH
H3C CH2
O
H3C CH2
O
H3C
O OH
H3C
O OHH
H H H H
O
HH
OH
H3C
O OHH
H
OH
O
HH
H3C
O
OH
OH
H2C
O
H2C
O
O
HH
O
HH
H
O
OHO
H H
O
HH
OH
OHHO
H H O
HH
OH
OHHO
H
31.3.2020
10
37
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin
Intermolekulární:
37
Intramolekulární aldolové kondenzace
- u dikarbonylových sloučenin
A + B C
Intramolekulární:
D E
38
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin38
Intramolekulární aldolové kondenzace
CH3
CH3
O
O
NaOH
ethanol
CH3
O
+ H2O
heptan-2,6-dion
(1,5-diketon)
3-methylcyklohex-2-enon
NaOHCH3
O
CH3O
ethanol
O
CH3
+ H2O
hexan-2,5-dion
(1,4-diketon)
3-methylcyklopent-2-enon
39
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin39
Intramolekulární aldolové kondenzace
CH3
O
CH3OH
H
a
b
NaOH
a
NaOH
b
O
CH3
+ H2O
H
H
HO
OH
-
OH
- O
CH3
HO
CH3
H
CH3
O
CH3
O
CH3
+ H2O
40
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin40
Claisenova kondenzace
O
O
1. NaOEt, ethanol
2. H3O+ O
OO
2
+ CH3CH2OH
ethyl-acetat ethyl-acetoacetát
-ketoester
31.3.2020
11
41
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin41
Claisenova kondenzace
mechanismus
+ H2O
O
O
O
O
-
O
O
O
OO O
-
O
OO
+
O
OO
EtOH + -
H3O+
O
OO
OEt
-
OEt
-
42
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin42
Smíšené Claisenovy kondenzace
O
O
1. NaH, THF
2. H3O+ O
OO
+ EtOH
ethyl-acetát
ethyl-benzoylacetát
ethyl-3-fenyl-3-oxopropanoát
-ketoester
O
O
+
ethyl-benzoát
43
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin43
Intramolekulární Claisenova kondenzace:
Dieckmannova reakce
OEt
O
OEt
O
1. NaOEt, ethanol
2. H3O+
O
OEt
O
+ EtOH
diethyl-hexandioát
(1,6-diester)
ethyl-2-oxopentankarboxylát
(82 %)
OEt
O
OEt
O 1. NaOEt, ethanol
2. H3O+
O
OEt
O
+ EtOH
diethyl-heptandioát
(1,7-diester)
ethyl-2-oxohexankarboxylát
44
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin44
Intramolekulární Claisenova kondenzace:
Dieckmannova reakce
mechanismus
OEt
O
OEt
O
- EtOH
H
H
OEt
O
OEt
O
H - OEt
O
H
OEtO
-
O
OEt
O
H
-
OEt
-
OEt
-
O
OEt
O
-
O
OEt
O
H
- H2O
H3O+
31.3.2020
12
45
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin45
Michaelova adice
mechanismus - všeobecně
O
R
Nu H O
R Nu
H+-
O
R Nu
H
příklady
O
O
O
O
+
but-3-en-2-on
(methyl(vinyl)keton)
ethyl-acetoacetát
1. NaOEt, ethanol
2. H3O+
O
O
O
O
46
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin46
Michaelova adice
mechanismus
O
H3C
H
H
H
O
OO
-
O
OO
NaOEt
O
H3C
H
HH
H
COOEt
CH3
O
EtOH
- EtOH
O
H3C
HH
H COOEt
CH3
O
H H- EtO
-
47
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin47
Storkova reakce
O NH+ N + H2O
1-(cyklohex-1-en-1-yl)pyrrolidin
enamin
pyrrolidincyklohexanon
O
R
H
N
R
R'R'
H N
R'
R'
+ + HHO
enamin
48
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin48
Storkova reakce
enolátový ion
O
-
O
-
nukleofilní
-uhlík
enamin
NR2
-
NR2
nukleofilní
-uhlík
+
31.3.2020
13
49
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin49
Storkova reakce
mechanismus
O N
H
- H2O
N O N O
-
+
N O
O O
N
H
+
H2O
50
18. Substituční reakce v α-poloze karbonylové skupiny,
aldolizace karbonylových sloučenin50
Robinsonova anelace
O
COOEt
O
+
Michaelova adice
NaOEt
COOEt
OO
aldolová
kondenzace
NaOEt
COOEt
O
produkt anelace
Robert Robinson
1886 – 1975
1947 – Nobelova cena za chemii