7.4.2020
1
Ústav chemických léčiv, Farmaceutická fakulta VFU,
Palackého 1/3, 642 12 Brno
Doc. Ing. Pavel Bobáľ, CSc.
Organická chemie
20. Organokovové
sloučeniny
2
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Organolithné sloučeniny
Organohořečnaté sloučeniny
Organolithnoměďné sloučeniny
Organozinečnaté sloučeniny
2
Úvod
3
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
3
Organolithné sloučeniny
Cl
H H
H
C


Li
H H
H
C


chlor:
uhlík:
rozdíl
3,0
2,5
0,5
uhlík:
lithium:
rozdíl
2,5
1,0
1,5
chlormethan
methyllithium
4
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
4
Organolithné sloučeniny
RX RLi + LiX
2 Li
pentan
Příprava
Br
2 Li
pentan
Li + LiBr
O CH3HO
H3O+2.
1. CH3Li, ether
1-methylcyklohex-2-en-1-ol
Využití
7.4.2020
2
5
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
5
Organolithné sloučeniny
Využití - hlavně jako velmi silná báze (pKa konj. kyseliny ~ 60) - deprotonace
- LDA
N
THF
H NLi+ C4H9Li
+
butyllithium
diisopropylamin lithium-diisopropylamid
+ C4H10
O O-
Li+
NLi+ -
THF
N+ H
enolát cyklohexanonucyklohexanon
- výhody LDA – velmi silná báze (pKa konj. kyseliny ~ 40),
– rozpustný v organických rozpouštědlech,
– stericky bráněný – nedochází ke konkurenční reakci,
– reaguje již prí teplotě – 78 °C.
6
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Využití LDA:
6
O
O
H
H
O
O
H
O
O
CH3
H
-LDA
THF
CH3I
-butyrolakton
(butano-4-lakton)
2-methyl--butyrolakton
(2-methyl-butano-4-lakton)
O
OEt
H
CH3H3C
O
OEt
CH3H3C
-LDA
THF
CH3I
O
OEt
H3C
CH3H3C
Organolithné sloučeniny
7
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
7
Organohořečnaté sloučeniny – Grignardova činidla
- atom uhlíku – nukleofilní a bazický charakter
R X R Mg X
Mg
ether
X = Cl, Br, I R = alkyl primární, sekundární, terciární
alkenyl
aryl
I
C
HH
H
MgI
C
HH
H
Mg
ether


Organohořečnaté sloučeniny
8
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
8
O OH
R
R MgX

1. , ether
2. H3O+
+ HOMgX

Mechanismus adice:
O R
- O
R
intermediární
alkoxid
H3O+ OH
R
alkohol
-
karbonylová
sloučenina


Využití - adice Grignarových činidel na karbonylové sloučeniny
Organohořečnaté sloučeniny
+ HOMgX
O
R
- O
R
tetraedrický
medziprodukt
H3O+ OH
R
alkohol
MgX
O R
-
karbonylová
sloučenina
+
+ MgX
MgX
7.4.2020
3
9
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
9
Organohořečnaté sloučeniny
MgBr CH2OH
+
O
HH
1. smíchání
2. H3O+
cyklohexyl-
magnesiumbromid
formaldehyd cyklohexylmethanol
O
MgBr
fenylmagnesiumbromid
+
1. smíchání
2. H3O+
OH
1-fenyl-3-methylbutan-1-ol
O
1. smíchání
2. H3O+
MgBr+
OH
cyklohexanon ethylmagnesiumbromid 1-ethylcyklohexanol
Příklady
10
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
10
O
OR'
R MgX

, ether
+ RH

H


O
OR' 

-
MgX
+
MgBr +
O 1. ether
2. H3O+ O
H
Organohořečnaté sloučeniny
Příklady
R Cl
O
acylchlorid
R'MgX
R R'
O
Cl
R
R'
O
keton
(nedá se izolovat)
R'MgX
R R'
O
R'
-
H3O+
R R'
OH
R'
11
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
11
Organohořečnaté sloučeniny
Příklady
O
O
1. 2 , ether
2. H3O+
MgBr
OH
methyl-benzoát trifenylmethanol
O
O
valerolakton
(pentano-5-lakton)
1. 2 CH3MgBr, ether
2. H3O+ OH
OH
5-methylhexan-1,5-diol
12
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
12
Organohořečnaté sloučeniny
Příklady
Br
CH3
CH3
H3C
MgBr
CH3
CH3
H3C
COOH
CH3
CH3
H3C
Mg
ether
1. CO2, ether
2. H3O+
O C OR MgBr +
+-
R
O
O MgBr
+-
H3O+
R
O
O H
mechanismus
7.4.2020
4
13
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
13
Organohořečnaté sloučeniny
Příklady
mechanismus
14
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
- adice na nitrily
14
C
N
O
1. CH3CH2MgBr, ether
2. H3O+
benzonitril propiofenon (89 %)
Organohořečnaté sloučeniny
Příklady
15
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Příprava
15
RX RLi + LiX
2 Li
pentan
2 RLi Li+
(RCuR) + LiI
CuI
ether
-
lithium-diorganokuprát
(Gilmanovo činidlo)
O O
H
HH
1. (CH2=CH)2CuLi, ether
H3O+2.
Organolithnoměďné sloučeniny
Využití
16
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Využití
16
O
O
CH3HO
CH3
H3O+2.
H3O+2.
1. CH3MgBr (CH3Li), ether
1. (CH3)2CuLi, ether
1-methylcyklohex-2-en-1-ol
3-methylcyklohexanon
1,2-adice
1,4-adice
Organolithnoměďné sloučeniny
7.4.2020
5
17
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Využití
17
Organolithnoměďné sloučeniny
R Cl
O
acylchlorid
R Cu
O
acyl-diorganokuprát
R'
R'
R R'
O
keton
R2Cu
-
Li+
ether
- lithium-diorganokupráty nereagují s kyselinami, estery, anhydridy a amidy
Cl
O
+ (CH3)2Cu
-
Li+
CH3
O
hexanoylchlorid lithium-dimethylkuprát heptan-2-on (81 %)
18
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Simonsova – Smithova reakcie
18
Organozinečnaté sloučeniny
CH2l2
Zn(Cu)
H
H
H
H
+ Znl2
I Zn
I
H H
karbenoid
19
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
- generace organozinečnaté sloučeniny (Reformatského enoláty)
19
Organozinečnaté sloučeniny – Reformatského syntéza
- organozinečnaté sloučeniny – méně reaktivní, stabilnější
20
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
mechanismus
20
Organozinečnaté sloučeniny – Reformatského syntéza
7.4.2020
6
21
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
1. Reakce alkalického kovu s halogenalkanem
21
Základní typy metod přípravy organokovových sloučenin
R Hal
2 Li
R Li LiHal
2. Dehydrometalace následovaná transmetalací
3. Dehalometalace následovaná transmetalací
22
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
4. Oxidativní adice na aktivovaný kov
22
Základní typy metod přípravy organokovových sloučenin
5. Hydrometalace nenasycených systémů
23
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
6. Karbometalace nenasycených systémů
23
Základní typy metod přípravy organokovových sloučenin
7. Cross-coupling reakce
24
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
- liší se od kovů nepřechodných
24
Organokovové sloučeniny přechodných kovů
- vyšší elektronegativita přechodných kovů – kazba kov – uhlík je kovalentní
- vyšší stabilita vůči protickým rozpouštědlům a vodě
- většina přechodných kovů – různé oxidační stupně – redox reakce
- neúplně obsazené d-orbitaly – v koordinační sféře probíhají reakce,
které neprobíhají u nepřechodných (oxidativní adice, reduktivní eliminace, …)
- reakce probíhají v roztoku a ne na povrchu kovu (Grignard, …)
- reakce probíhají katalyticky – složeny ze sledu reakcí – přechodný kov
po reakci ve stejném oxidačním stavu jako na začátku reakce
- katalytický cyklus
7.4.2020
7
25
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
- dochází k tvorbě vazeb C-C nebo C-Heteroatom
- anglický termín cross-coupling
25
Organokovové sloučeniny přechodných kovů
26
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Rozdělení podle mechanismu:
- „Klasické“ cross-coupling reakce
oxidativní adice, transmetalace a reduktivní eliminace
- Heckova cross-coupling reakce
oxidativnI adice, inserce a reduktivnI eliminace
- Karbonylace
oxidativní adice, inzerce CO, nukleofilní substituce
a regenerace katalyzátoru
- C-Y cross-coupling reakce
26
Organokovové sloučeniny přechodných kovů
27
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Mechanismus
27
„Klasické“ cross-coupling reakce
R X
Pd0
L2
R R'
oxidativní adice
transmetalace
reduktivní eliminace
R PdII
L
L
R'
R' M
R PdII
X
L
L
MX
preaktivace
Pd0
nebo PdII
prekatalyzátor
28
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Katalyzátory: – hlavně Pd a Ni komplexy
– PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, …
Ligandy:
28
„Klasické“ cross-coupling reakce
7.4.2020
8
29
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Suzukiho-Miyaurova cross-coupling reakce organoboronatů
a boronových kyselin
29
„Klasické“ cross-coupling reakce
Stilleho cross-coupling reakce stannanů
R X
X = halogen
R' B(OR'')2 R R'
Pd kat.
X B(OR'')2
R, R' = alkenyl, aryl R'' = H, alkyl, aryl
báze
30
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Negishiho cross-coupling reakce organozinečnatých sloučenin
30
„Klasické“ cross-coupling reakce
Kumadova-Tamaova-Corriuova cross-coupling reakce Grignardových
činidel
R X
X = halogen
R' ZnX R R'
Pd kat.
X ZnX
R, R' = alkyl, alkenyl, aryl
R X
X = halogen
R' MgX R R'
NiCl2(dppe)
X MgX
R, R' = alkyl, alkenyl, aryl
31
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Hiyamova cross-coupling reakce organokřemičitých činidel
31
„Klasické“ cross-coupling reakce
Sonogashirova cross-coupling reakce alkynů
R X
X = halogen
R' SiY3 R R'
Pd kat.
X SiY3
R, R' = alkyl, alkenyl, aryl Y = alkyl, halogen, OH
TBAF
TBAF = N F
R X
X = halogen
H
Pd kat.
R = alkenyl, aryl R' = alkyl, alkenyl, aryl, silyl
CuI, báze
R' R R'
32
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Mechanismus
32
Heckova cross-coupling reakce
R X
Pd0
L2
oxidativní adice
inzerce alkenu
syn -eliminace
R'R PdII
X
L
L
preaktivace
Pd0
nebo PdII
prekatalyzátor
PdII
X
L
L
R'
R
H
H
PdII
X
L
L
R'
H
R
HR'
R
H PdII
X
L
L
báze - HX
X = halogen, OTf, N2.BF4, OTs, OMs, ...
R, R' = alkyl, aryl, alkenyl
7.4.2020
9
33
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Mizorokiho-Heckova cross-coupling reakce
33
Heckova cross-coupling reakce
R X
X = halogen
Pd kat.
R = alkenyl, aryl R' = alkyl, alkoxy, aryl, CN, COOR''
aditivum, báze
R' R'
R
R'
R
aditivum = Ag+
, Tl+
- alternativy katalyzátoru - Cu, Ni, Pt, Co, Rh, Ir
- Nejuniverzálnější - Pd
34
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Mechanismus
34
Karbonylace
R X
Pd0
L2
oxidativní adice
inzerce CO
R PdII
X
L
L
preaktivace
Pd0
nebo PdII
prekatalyzátor
RCO PdII
X
L
L
H PdII
X
L
L
báze - HX
CO
Nu HNu
R
O
X = halogen, OTf, N2.BF4, OTs, OMs, ...
R, R' = alkyl, aryl, alkenyl
Nu = OR, NRR', RM
- v přetlaku CO
35
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
Monsanto proces – výroba kyseliny octové
35
Karbonylace
36
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
- alternatíva aromatické nukleofilní substituce
36
C-Y cross-coupling reakce
Buchwaldovy-Hartwigovy cross-coupling reakce
R X
X = halogen
R' YH R Y
Pd kat.
R = aryl
ligandy, báze
R' = alkyl, aryl Y = NH, O, S
R'
7.4.2020
10
37
20. Organokovové sloučeniny
Organická chemie
37
Cross-coupling reakce
Akira Suzuki
Richard Heck
Ei-ichi Negishi
r. 2010 – Nobelova cena za chemii