7.4.2020
1
Ústav chemických léčiv, Farmaceutická fakulta VFU,
Palackého 1/3, 642 12 Brno
Doc. Ing. Pavel Bobáľ, CSc.
Organická chemie
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7a
vícečlenné
2
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
2
Úvod
lapatinib
N
S
COOH
HHH
N
O
O
penicilin G
N
N
O
O O
H
H
fenobarbital sacharin
S
N
O
H
O O
N
NH N
HN
R
R'
R'
R R'
R
R'
R
porfyrin
H3CCOO
N
H3CCOO
O
H
H
H
heroin
N
N
HN
Cl
O
F
O
HN
S
O
O
NH
N
O
Cl
diazepam
3
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
3
Úvod
COOH
O
HO
OH
OH
COOH
COOH
OH
HN
HO
S
HS
N
H
H2N
H2N
NH
Lys ++
N-terminal +
C-terminal + Asp +
Glu +
Sacharid_+ _+
Trp Tyr
-
Ser
Met Cys
-
Arg -
Enzym
NH2
NH
N His _+
Enzymy (bílkoviny)
4
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
4
Úvod
Chymotrypsin (hydroláza) – katalytická triáda Ser – His – Asp (Glu)
N
N
Enz
H
O
Enz
H
Enz
O O N
N
Enz
O
Enz
Enz
O O
H
H
7.4.2020
2
5
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
5
Úvod
Orlistat (tetrahydrolipstatin) (S)
(S) (S)
OO
O
(S)
O
NH
H O
(S)
O
(S)
O
NH
H O
(S)
O
O
Ser
152
OH
6
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
6
Heterocykly: Názvosloví
1. Hantzschův-Widmanův systém
nejčastěji u heterocyklů se 3, 4 a 7-10 články a pro heterocykly
obsahující větší počet heteroatomů
2. Záměnný princip názvosloví
užívá se pro cykly větší než 10 a pro menší cykly obsahující Si,
používáme jej také u bicyklických a polycyklických systémů
3. Triviální názvosloví monocyklických heterocyklů
4. Systematické názvosloví ortho-kondenzovaných heterocyklů
u 5 a 6-ti článkových heterocyklů s jedním nebo dvěma heteroatomy
7
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
7
Heterocykly - názvosloví: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
O
H
N S
O
H
N S
oxiran aziridin
oxetan azetidin thietan
thiiran
1
23
1
23
1
23
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
H
N
1H-azepin
1
2
3
4
N
S
O
COOH
(2S)-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová
kyselina
1
4
thiazolidinový kruhazetiidinový kruh
5
7
6
Cl
O
epichlorhydrin
N
S
COOH
HHH
N
O
O
penicilin G
(2S,5R,6R)-6-(2-fenylacetamido)-3,3-dimethyl-
7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-2karboxylová
kyselina
1 2
3
45
6
7
thiazolidinový kruhazetiidinový kruh
Záměnný princip názvosloví
8
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
8
Heterocykly: Názvosloví
O
H
N S
O
H
N S
O
H
N S
N
O
N
H
N
N
S
N
O
N
H
N
N
S
N N
N
H
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
NN
N
N
N
N
N
oxiran aziridin
furan pyrrol thiofen
isoxazol pyrazol
oxazol imidazol thiazol
tetrazol
pyridin pyrimidin pyrazin
chinolin
H
N
indol
N
N
N
H
N
purin
isothiazol
isochinolin
pyridazin
N N
N
1,3,5-triazin
oxetan azetidin thietan
thiiran
chinazolin
chinoxalin pteridin akridin
7.4.2020
3
9
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
9
Heterocykly: Názvosloví ortho-kondenzovaných heterocyklů
- větší kruh nadřazený
- N > O > S
N
O
furo[3,2-b]pyridin
N
O
1
2
3
1
2
3
4
a
b
c
NO
furo[2,3-b]pyridin
H
N
1
2
3
a
b
c
H
N
O
4H-furo[3,2-b]pyrrol
H
NO
6H-furo[2,3-b]pyrrole
S
1
2
3
a
b
c
S
O
SO
thieno[3,2-b]furan thieno[2,3-b]furan
N
N
H
N
N
H1
2
3
1
2
3
4
a
b
c
N
H
N
1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
1
1
1
1
1
1
2
2
2 2
2
2
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
1
1
22
3
3
4
4
5
5
5
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
10
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
10
Heterocykly: Názvosloví
O S
N
furan-2-yl-
(2-furyl-)
thiofen-2-yl-
(3-thienyl-)
pyridin-2-yl-
(2-pyridyl-)
N
chinolin-2-yl
(2-chinolyl-)
N
isochinolin-1-yl
(1-isochinolyl-)
N
N
pyrazin-2-yl
(pyrazinyl-)
O
benzo[b]furan-3-yl
(3-benzo[b]furanyl-)
H
N
1H-indol-2-yl
(2-indolyl-)
N
H
1H-pyrrol-2-yl
(2-pyrrolyl-)
N
4H-pyrrol-2-yl
11
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
11
Příprava oxiranů
HOOC COOH HOOC COOH
O
H2O2, Na2WO4
NaOH, H2O
maleinová kyselina cis-epoxyjantarová kyselina
R
O
R
O
Cl
O
O O
H
O
m-chlorperoxybenzoová
kyselina
- oxidací alkenů
OH
O
O R
+
alken peroxykyselina epoxid kyselina
O
O
O R
H
+
- mechanismus
12
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
12
Příprava oxiranů
- z halohydrinů působením bází
- mechanismus
H
H
Cl2
H2O
OH
H
NaOH
H2O
H
Cl
O
H
H
+ H2O + NaCl
cyklohexen trans-2-chlorcyklohexanol 1,2-epoxycyklohexan
O
Br
H
bromhydrin
O
Br
epoxid
NaOH
H2O
SN2
O
+ Br
-
7.4.2020
4
13
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
13
- příprava vicinálních glykolů – 1,2-diolů
Reaktivita oxiranů: Kysele katalyzované otevírání oxiranů
oxiran
(ethylenoxid)
O
H H
H H
H3O+ H
OHH
HO
H
H
ethylenglykol
(ethan-1,2-diol)
O
H
H
H3O+
O
H
H
H
H
H
OH
OH
1,2-epoxycyklohexan trans-cyklohexan-1,2-diol
+
O
H
H
H
H
OH
O
H H
+
O
H
H
H3O+
+
- mechanizmus
14
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
14
- otevírání - halogenovodík HX
Reaktivita oxiranů: Kysele katalyzované otevírání oxiranů
- mechanizmus – primární a sekundární – nukleofil atakuje méně stericky bráněnou
polohu
O
H
H
HX
H
H
OH
X
X = F, Br, Cl, I
O
HH
HH3C
Cl
OH
OH
Cl
+
HCl
1,2-epoxypropan 1-chlorpropan-2-ol
(90 %)
2-chlorpropan-1-ol
(10 %)
primárnísekundární
15
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
15
- terciární - mechanismus SN1
Reaktivita oxiranů: Kysele katalyzované otevírání oxiranů
O
HH3C
HH3C
OH +
HCl
1,2-epoxy-2-methylpropan 2-chlor-2-methyl-
propan-1-ol
(60 %)
1-chlor-2-methyl-
propan-2-ol
(40 %)
primárníterciární
Cl
Cl
OH
16
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
16
Reaktivita oxiranů: Kysele katalyzované otevírání oxiranů
- složitější mechanizmus – současně rysy mechanismu SN1 a SN2
O
CH3
H
HBr
O
CH3
H
Br-
H
O HH3C
H
O HH
CH3




Br
-
Br-
H3C
H
OH
Br
H
CH3
OH
Br
sekundární karbokation
nevzniká
terciární karbokation
stabilnější
1,2-epoxy-1-methylcyklohexan
2-brom-1-methyl-
cyklohexanol
2-brom-2-methyl-
cyklohexanol
+
7.4.2020
5
17
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
17
Reaktivita oxiranů: Bazicky katalyzované otevírání oxiranů
O -
OH
H2O, 100 °C
O
OH
-
H2O
OH
OH
+ OH
MgBr
+
O 1. ether
2. H3O+ O
H
O
H H
HH3C
nedochází dochází k ataku
18
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
18
Využití oxiranů
OH
Cl
O
O
Py
O
O
AcCl
O
Cl
O
O (R)
O
Cl
O
O (S)
OH
Cl
Pseudomonas cepacia
lipasa (PSL)
H2O, r.t.
O (S)
OH
H
N
(S)-Propranolol
1. t
BuOK, THF
2. , EtOHH2N
3. HCl, Et2O
19
21. Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Organická chemie
Příprava aziridinů – obdobná
Příprava 4-členných kruhů
Příprava 7-členných kruhů
19
Heterocykly: 3-, 4-, 7- a vícečlenné
Cl
NH2
O
O
NH2
O NH
H
N
O
Cl NH
N
O
Cl
diazepam
(CH3O)2SO2
dimethylsulfátdiazepinonglycin ethyl-ester