Organická chemie 22. Heterocykly: 5- a 6-členné
1.1 Íf>3Í	
	Doc. Ing. Pavel Bobál) CSc. Ústav chemických léčiv, Farmaceutická fakulta VFU, Palackého 1/3, 64212 Brno
Heterocykly: Názvosloví
Q2
Ni H
pyrrol
O2
8 1 chinolin
8 , isochinolin
ó:
pyridin
» 3
5irS1 Í^An1
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Nenasycené pětičlenné heterocykly
Furan   - dekarbonylací furfuralu (kysele katalyzovanou dehydratací pentos), - dekarboxylací furan-2-karboxylové kyseliny
■H  o , f"L
Ni-katalyzátor
Ag20
Cu-katalyzátor
COOH        200 °C
furan-2-karboxylová kyselina
O-
furan
O-
furan
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Nenasycené pětičlenné heterocykly
Thiofen - cyklizací butadiénu (butanu) se sírou
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Bazicita dusíkatých heterocyklov
aromatický
pyrrolidiniový ion    pyridiniový ion       pyrroliový ion
pK, 11,27 pKa5,25 pKa 0,4
25 % s charakter   33 % s charakter
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Příprava pyrrolů
Paalova-Knorrova syntéza pyrrolů
pyrrole
—-R.^^3^R
- H20 O
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Příprava pyrrolů
- statiny - inhibitor HMG-CoA reduktasy (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A),
- snižuje hladinu cholesterolu (i triglyceridy),
- Pfizer - 12 400 000 000 USD (2008) - „block-buster drug"
Příprava pyrrolů
Paalova-Knorrova syntéza pyrrolů - produkce atorvastatinu
- mechanismus R.
Příprava pyrrolů
"■-Čt"
H -H+ Ul
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Reaktivita f uranu
■ aromatický charakter
■ charakter dienu
o
NH
'O
exo-forma
tzahřívá ni
H O encto-forma
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Elektrofilní substituce pyrrolů, furanu a thiofenu		
- v poloze 2 (a)	Br2	2-bromfuran
furan	dioxan	
Q 1	HN03	H
	acetanhydrid	
H 1 H-pyrrol		2-nitro-1 H-pyrrol
Q thiofen	CH3COCI	+HCI 0 2-acetylthiofen
	SnCI4	
22. Heterocykly: 5- a 6-členné 13 Organická chemie		
Elektrofilní substituce pyrrolů, furanu a thiofenu
■ proč reakce v poloze 2 (a) a ne v poloze 3 (3) ?
■ mechanismus
4« -h h
N0Z
ď -ÍJ
-d
NOi
2-nitro pyrrol
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Elektrofilní substituce pyrrolů, furanu a thiofenu
f\_ y»    HNO3 Jf\^ ,H   H2N-OH JT\^ ,H
Ac20
furfural 5-nitrofuran--2-karbaldehyd
■ mechanismus (zjednodušený)
00 H*
° H
furfural
A*
o2n'
k
0,N OfYjCOCH,
5-nitrofuran--2-karbaldehyd
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Syntéza isoxazolů a pyrazolú
■ například z 1,3-dikarbonylových sloučenin
'O        NH2OH ,
2,4-pentandion/^^ 3,5-dimethylisoxazol
3,5-dimethylpyrazol 3,5-dimethyl-1-fenyl-1H-pyrazol
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Fischerova syntéza indolů
■ syntéza indolu
fenylhydrazin aldehyd nebo keton
R-íTir.v*
■ katalýza - kyselinami (AcOH, H2S04, ZnCI2, atd.)
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Fischerova syntéza indolů
- mechanismus syntézy indolu
proton transfer ff— Ch
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Elektrofilní substituce indolu
SE - v poloze 3 (3) ?
Br
ksi^M' dioxan,0°C
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Elektrofilní substituce indolu
SE - v poloze 3 (3) ?
- mechanismus reakce v poloze 3
reakce na C3 indolu H
^•>r-~\
H
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Elektrofilní substituce indolu
SE - v poloze 3 (3) ?
- mechanismus reakce v poloze 2
reakce na C2 indolu H
H
v .H
N^-N E H
s^^N E H
t
H
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Příprava pyridinů - Hantzschova syntéza
H H
T s
o
ľO O' N H
0    H   H 0
N-|_-N
/-rW
H H
4 NH3 + 6
CH3COONH4
NH3 + CH3COOH
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Příprava pyridinů - Hantzschova syntéza
Příprava pyridinů - Hantzschova syntéza
mechanismus - 2. část
Příprava pyridinů - Hantzschova syntéza
mechanismus - 1. část
Elektrofilní substituce pyridinu
- probíhá těžko - drastické podmínky - jenom do polohy 3 (?)
3-brompyridin  pyridin-3-sulfonová 3-nitropyridin (30 %) kyselina (5 %)
(70 %)
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Elektrofilní substituce pyridinu
reakce na C2 pyridinu
o-Me%—*c% —Q-
N ^N^\ NN^\ ^N^\
reakce na C3 pyridinu
o-— a-— a-
reakce na C4 pyridinu
ne ne ne
O-*- O —O — o*
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
,1 1
Nukleofilní substituce pyridinu
- pouze v polohách 2 a 4 (ne v poloze 3 !)
a,-
2-chlorpyridin Cl
o
N
4-chlorpyridin
a,
2-chlorpyridin
Ol •-
N OEt 2-ethoxypyridin
OEt
6 ■
N
4-ethoxypyridin
Cl •
N NH2 2-aminopyridin
22.  Heterocykly; 5- a 6-členné Organická chemie
Nukleofilní substituce pyridinu
■ mechanismus
sryci
acylchlorid
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
-ex •
N NH2 2-aminopyridin
*3L-
N NH2 2-aminopyridin
Nukleofilní substituce pyridinu
- nukleofilní substituce vodíku v pyridinu - Čičibabinova reakce
2-aminopyridin
*|      NaNH;^      < *|
2-aminopyrazin
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Nukleofilní substituce pyridinu
Čičibabinova reakce - mechanismus
: i   nh, i-'nhn
N
ŇlaNH.
l-^NHNa
Na
|- NaH
a - a
2-aminopyridin
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Syntéza chinolinu a isochinolinu
- syntéza chinolinu - Skraupova syntéza
l[ ♦
akrolein
00
chinolin
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Syntéza chinolinu a isochinolinu
■ Bischlerova-Napieralského cyklizace - mechanismus
p2os
1-methyldihydroisochinolin
TNSNH
H' %q.-n
í"*
Al-H
-H ' .Ď-H
22. Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie
Elektrofilní substituce chinolinu a isochinolinu
SE reakce na aromatickém jádře přednostně
Br2
5-bromchinolin 8-bromchinolin
ín. Jk.        H2S04 0 °C     ^.^V^N -fK
5-nitroisochinolin 8-nitroisochinolin 90 10
22.  Heterocykly: 5- a 6-členné Organická chemie