Přednáška: Rizika podávání léčiv kardiovaskulárního systému: antikoagulancia F1PI1 Psychosociální interakce farmaceut-lékař-pacient 16. 3. 2020 PharmDr. Bc. Dana Mazánková, Ph.D. mazankovad@vfu.cz Antikoagulační léčba • Warfarin • Nízkomolekulární hepariny (LMWH) • Nová perorální antikoagulancia (NOAC) ▫ Dabigatran ▫ Rivaroxaban ▫ Apixaban Warfarin • antagonista vitaminu K • působí antikoagulačně snížením aktivity protrombinu, faktorů VII, IX, X • směs dvou enantiomerů: S-warfarin je 2-5x účinnější než R-warfarin Farmakokinetické parametry warfarinu: • vstřebání okamžité • vazba na albumin vysoká: 99 % • nejvyšší plazmatická hladina: do 90 min • T1/2: 34 - 45 hodin • nástup účinku: do 60 hodin → latence nástupu účinku 2-3 dny • doznívání účinku: 72 hodin → dlouhé odeznívání účinku po vysazení léčiva(4-5 dnů) • odbourávání v játrech (závislé na dávce): až do 120 hodin • dvě izomerické formy (S a R) s odlišným metabolismem → velké riziko výskytu LI Indikace warfarinu Sekundární prevence IM Transitorní ischemické ataky (TIA), iktus (CMP) Prevence CMP u fibrilace síní • riziko embolie (CMP) při fibrilaci síní Prevence a léčba venózních tromboembolických nemocí (VTE): • hluboká žilní trombóza • plicní embolie • náhrada srdečních chlopní • recidivující povrchové tromboflebitidy Nežádoucí účinky warfarinu • na dávce závislé krvácivé komplikace Riziko krvácení se zvyšuje se zvyšující se hodnotou INR • krvácení z nosu (epistaxe) – déle než 10 minut • krvácení do očí • nadměrná tvorba modřin bez zjevné příčiny, změny na kůži • krvácení z dásní • krvácení do močového ústrojí (tmavě zbarvená moč) • vzácněji - krvácení do trávicího ústrojí (tmavě zbarvené stolice, vykašlávání či zvracení krve: kávová sedlina) • abnormálně silné menstruační krvácení nebo vaginální krvácení mimo cyklus • vzácněji - krvácení do kloubů, nadledvin, očí, retroperitonea, perikardu nebo CNS (fatální nitrolební krvácení !!) • méně časté NÚ ▫ nauzea, zvracení, průjem, nechutenství ▫ leukopenie ▫ alergické kožní reakce • vzácné NÚ ▫ zhoršená tolerance chladu ▫ zvýšení hodnot jaterních transamináz až hepatitida ▫ riziko nefrotoxicity ▫ alopecie • velmi vzácné NÚ ▫ nekróza či gangréna kůže nebo některých jiných tkání • teratatogenita warfarinu ▫ těhotné pacientky převáděny na LMWH !!! Dávkování warfarinu • podání v jedné denní dávce (viz. T1/2), vždy ve stejnou dobu • dávka v jednotlivých dnech nemusí být stejná ▫ přípustné rozdíly do 2,5 mg mezi jednotlivými dny Případ zapomenutí vzít dávku: • do 12 hodin - vzít zapomenutou dávku ihned ▫ další dávku užít v obvyklém čase • nad 12 hod - nebrat zapomenutou dávku • poznamenat si zapomenutou dávku do své průkazky o sledování léčby • zapomene-li se užít více než jedna dávka ▫ kontaktovat lékaře na určení dalšího dávkování • nikdy neužívat zdvojenou dávku nebo dvě dávky krátce po sobě ▫ kontaktovat lékaře na určení dalšího dávkování Potřeba denní dávky individuálně kolísá: ▫ od cca 1,5 mg obden až po 17,5 mg / den Dávky potřebné k udržení terapeutického rozmezí u pacientů nad věk 60 let se s věkem snižují Předávkování warfarinu • okamžité vysazení warfarinu • opakované podání carbo medicinalis • účinek warfarinu lze eliminovat podáním: ▫ koncentrát protrombinového komplexu – výhoda: plný účinek nastupuje velmi rychle • antidotum warfarinu: vitamín K (phytomenadiol) ▫ i. v. podání ▫ nevýhoda: plný účinek nastupuje poměrně pozdě, až cca za 24 hod Monitorování účinku warfarinu • předvídatelnost antikoagulačního účinku je špatná (x LMWH, dabigatran aspol.) • účinek léčby warfarinem je třeba pravidelně monitorovat !!! Stanovení protrombinového času – tzv. Quickův test • test udává rychlost přeměny protrombinu na trombin v důsledku působení tkáňového tromboplastinu • měří se čas od smíchání všech komponent k vytvoření prvních fibrinových vláken • dle WHO: výsledek udáván jako INR (Interanational Normalized Ratio) ▫ mezinárodní normalizovaný poměr • INR vyjadřuje poměr: ▫ tromboplastinový čas pacienta / čas směsné kontrolní plasmy ▫ fyziologická hodnota se pohybuje v rozmezí 0,8 - 1,2 • projev účinku warfarinu na INR: po 2 - 3 dnech • projev antitrombotického účinku: až během několika dalších dnů • terapeutické rozmezí INR: individuálně dle rizika, většina indikací: 2 - 3 ▫ horní hranice léčebného INR nikdy nesmí přesáhnout hodnotu 3,5 Rizika antikoagulační léčby Faktory, ovlivňující stabilitu antikoagulační léčby I. Compliance pacienta s antikoagulační léčbou II. Interakce warfarinu s jinými léky či potravou III. Nefarmakologické ovlivnění účinnosti antikoagulační léčby I. Compliance pacienta s antikoagulační léčbou • řádné užívání předepsané dávky ▫ vystavení průkazky léčby warfarinem (lékařem) ▫ jednoduché a jasné instrukce o užívání léku od lékaře i lékárníka ▫ při expedici vždy zkontrolovat, zda vydáváme správnou dávku warfarinu • dodržování termínů kontrol INR ▫ při nasazení léčby warfarinem : 2 – 3x týdně ▫ u zavedené léčby warfarinem: jednou za 4 -6 týdnů ▫ dlouhodobě zavedená léčba: jednou za 12 týdnů • dodržování dietních doporučení • nutno informovat ostatní ošetřující lékaře o faktu, že pacient užívá warfarin • POZOR: nepravidelné užívání jiných léků • POZOR: excesy v požívání alkoholu Riziko krvácení při užívání warfarinu a vliv na souběžné zákroky pacienta Ošetření u zubního lékaře - ve většině případů ošetření proběhne normálně, bez zásahu do antikoagulační léčby - před plánovanou kontrolou či stomatologickým zákrokem je ale vždy vhodné kontaktovat zubního lékaře, aby mohl případně včas nechat provést vyšetření srážlivosti krve Plánované operace - informovat před plánovanými operacemi nebo jinými léčebnými zákroky o léčbě warfarinem - úprava dávkování či převod na LMWH Vyvarování se rizikových aktivit - vyhýbat se aktivitám, u kterých by mohlo dojít k odřeninám, modřinám nebo řezným poraněním - např. kontaktní sporty, zahradničení, šití - nosit ochranné pomůcky - používat měkký zubní kartáček, voskovanou zubní nit - dbát na zvýšenou opatrnost při holení - používat elektrický holicí strojek - nechodit naboso - nestříhat si mozoly či kuří oka, manikúru a pedikúru provádět velmi opatrně - vyvarovat se pokousání hmyzem, používat ochranné repelenty - postup při pořezání: - přiložit na místo poranění suchý obvaz a pevně tisknout minimálně 5 minut - když se přesto krvácení nedaří zastavit, vyhledat lékařskou pomoc - při silném uhození do hlavy, autonehodě nebo jiném vážném zranění - vyhledat okamžitě lékaře (z důvodu vnitřního krvácení) II. Farmakologické ovlivnění účinnosti antikoagulační léčby – lékové interakce warfarinu • lékové interakce s warfarinem velmi časté ▫ při nasazení nového léčiva vždy zkontrolovat interakční potenciál s SPC daného léčiva • nutná kontrola antikoagulační účinnosti pomocí INR - s týdenním odstupem od změny v léčbě: ▫ nasazení nového léku ▫ změna dávkování léku ▫ vysazení léku • S-warfarin (účinnější) metabolizace přes CYP 2C9 • R-warfarin metabolizace přes CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2C19 • hledisko účinnosti izomerů: riziková jsou léčiva ze skupiny inhibitorů CYP 2C9 • hledisko výše plazm. hladin: vyšší plazmatické hladiny R-warfarinu než S-warfarinu ▫ pozor i na léčiva ze skupiny inhibitorů CYP 3A4 a CYP 1A2 Farmakokinetické lékové interakce pramenící z metabolizace léčiv přes cytochrom P450 a jeho izoenzymy - substráty Substráty cytochromu P450 se silnou afinitou k CYP 3A4 současné užívání dvou substrátů c. P450 vede ke zpomalení metabolizace warfarinu a zvýšení rizika krvácení R-warfarin verapamil, diltiazem statiny (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin) - změny INR hlavně na počátku léčby statiny → při nasazení, změně či ukončení terapie častěji monitorovat INR, příp. upravit dávku w. dextrometorfan tamoxifen testosteron BZD – diazepam, bromazepam, triazolam, alprazolam, midazolam, clonazepam Substráty cytochromu P450 se silnou afinitou k CYP 2D6 beta blokátory TCA – amitryptylin, nortyptylin, imipramin, klomipramin SSRI – fluoxetin, paroxetin, venlafaxin neuroleptika – haloperidol, klozapin, risperidon, perfenazin, thioridazin dextrometorfan tramadol loratadin ondansetron kortikoidy Substráty cytochromu P450 se silnou afinitou k CYP 2C9 S-warfarin Substráty cytochromu P450 se silnou afinitou k CYP 2C19 BZD - diazepam, bromazepam Substráty cytochromu P450 se silnou afinitou k CYP 1A2 R-warfarin kofein paracetamol xantiny (theofylin) Farmakokinetické lékové interakce pramenící z metabolizace léčiv přes cytochrom P450 a jeho izoenzymy - inhibitory Inhibitory CYP 3A4 současné užívání inhibitorů c. P450 vede ke zpomalení metabolizace warfarinu a zvýšení rizika krvácení ketokonazol, flukonazol, itrakonazol claritromycin cimetidin (obs.) ethinylestradiol ritonavir, nelfinavir (inhibitory HIV proteáz) fluvoxamin amiodaron grepfruitová šťáva (dihydroxybergamotin, naringin) v rámci antimykotická terapie lze použít např. terbinafin nižší inhibiční potenciál má erytromycin, azitromycin není inhibitorem CYP 3A4 pozn.: antibiotická terapie warfarinizovaných pacientů – pozor na vybití fyziologické střevní mikroflóry antibiotiky (produkce vit. K) – předpoklad, že produkce vit. K bude snížena ve větší míře inhibuje CYP 2C9 inhibice presystémového metabolismu CYP 3A4 v enterocytech tenkého střeva Inhibitory CYP 2D6 ketokonazol SSRI – fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin neuroleptika – haloperidol, perfenazin, thioridazin Inhibitory CYP 2C9 amiodaron sulfametoxazol ↑ INR pozorováno již v průběhu 1. týdne současného užívání a přetrvává až 3 měsíce po přerušení léčby → ↑ riziko krvácení; v úvodu léčby amiodaronem doporučeno profylakticky redukovat dávku warfarinu o 25 % při pečlivém sledování INR po dobu podávání sulfamethoxazolu snížit dávku warfarinu o 10 – 20 % zavedené dávky (dle hodnot INR) Inhibitory CYP 2C19 omeprazol sulfamethoxazol omeprazol a esomeprazol jsou nejsilnější inhibitory CYP 2C19, menší inhibice: lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol Inhibitory CYP 1A2 erytromycin estrogeny fluvoxamin cimetidin (obs.) Farmakokinetické lékové interakce pramenící z metabolizace léčiv přes cytochrom P450 a jeho izoenzymy - induktory Induktory CYP 3A4 fenytoin, fenobarbital, karbamazepin rifampicin dexametazon omeprazol třezalka tečkovaná (hyperforin) Induktory CYP 2D6 rifampicin Induktory CYP 1A2 fenytoin, fenobarbital rifampicin omeprazol tělesná námaha cigaretový kouř ethanol silice omeprazol a esomeprazol - inhibitory CYP 2C19 a zároveň induktor CYP 1A2 !! alkoholový exces již účinek warfarinu nesnižuje, ale zvyšuje! Farmakokinetické lékové interakce pramenící z kompetice léčiv o plazmatickou vazebnost na bílkoviny krevní plazmy warfarin vazba na albumin 99 % phenylbutazon fibráty - fenofibrát glipizid dochází k pouze prohloubení hypogykemizujícího účinku glipizidu, efekt warfarinu není ovlivněn Farmakokinetické lékové interakce pramenící z metabolizace léčiv přes cytochrom P450 a jeho izoenzymy - induktory Farmakodynamické lékové interakce warfarinu Účinek warfarinu zvyšují : potenciace farmakodynamického účinku warfarinu kortikosteroidy, ASA, NSAID levothyroxin tetracykliny vit.- E (nad 300 mg denně) vit A (nad 25 000 I.U. denně) gingo biloba, papája, česnek, šalvěj, brusinky, andělika čínská ženšen ze skupiny NSA jsou nejméně nebezpečné: diklofenak, ibuprofen, naproxen levothyroxin zvyšuje katabolismus na vitamínu K závislých koagulačních faktorů (redukce syntézy koagulačních faktorů závislých na vitaminu K) ginsenosidy působí jako antiagregancia Účinek warfarinu snižují: inhibice farmakodynamického účinku warfarinu diuretika (amilorid, spironolakton) cholestyramin zelený čaj (zejména lístky čaje) bylinné čaje ženšen deplecí tekutin způsobené v důsledku podání diuretik dochází ke zvýšení koagulační aktivity krve zabránění resorpce warfarinu v GIT zvýšený obsah vit. K v rostlinných drogách Specifika farmakologické léčby u warfarinizovaného pacienta Analgetická a antipyretická léčba Analgetická léčba - nepodávat: salicyláty, NSAID (zásadně je třeba se vyhnout léčivům s vysokým ulcerogenním potenciálem: ketoprofen, piroxicam, indometacin), koxiby, analgetické směsi s barbituráty - lze podat: • metamizol (Novalgin) • paracetamol – do dávky 2 x 500 mg /den ▫ ↑ INR při dlouhodobém pravidelném užívání dávek nad 2g / den → pečlivě monitorovat, příp. upravit dávku warfarinu • analgetický účinek lze potencovat: kodein • opiáty • tramadol – s opatrností (substrát CYP 2D6) • v případě nutnosti podání NSA: diclofenac (v co nejnižší dávce…) ▫ současně doporučeno podání inhibitorů H-pumpy (pantoprazol) Antipyretická léčba - nepodávat: salicyláty, NSAID - lze podat: • metamizol (Novalgin) • paracetamol – do dávky 2 x 500 mg /den • pozor na ↑ antikoagulačního účinku vlivem horečky Antibiotická léčba - lze podat: • azitromycin, spiramycin • penicilinová ATB, cefalosoriny • ciprofloxacin, ofloxacin • nitrofurantoin - pozor obecně u antibiotické léčby: - pacienti s příliš nízkým příjmem potravin s obsahem vit. K, kteří jsou závislí na vitaminu K2 produkovaném střevními bakteriemi, mohou ATB/chemoterapeutika ↓ syntézu tohoto vitaminu → může vést ke ↑ účinku warfarinu Inhibitory protonové pumpy – lze podat: • pantoprazol III. Specifika nefarmakologické léčby u warfarinizovaného pacienta Zvýšení účinku warfarinu → zvýšení krvácivosti: • Alkoholové excesy • koenzym Q10 (v dávkách nad 30mg) • glukosamin, chondroitin • některé enzymy ▫ bromelain, papain, pankreatin, trypsin • papája • rostlinné drogy: ▫ Chamomilla recutita ▫ Allium sativum ▫ Ginkgo biloba ▫ Panax ginseng - ginsenosidy působí jako antiagregancia ▫ Salvia oficinalis ▫ Brusinky ▫ Chinin (tonic) • Horečka • Nechutenství, malnutice ▫ snížení příjmu vit. K potravou • Průjem ▫ snížení produkce vit. K nedostatečnou střevní mikroflórou • Jaterní insuficience • Hypertyreóza Snížení účinku warfarinu: • Potrava s vysokým obsahem vit. K • Kouření • rostlinné drogy: • Hypericum perforatum • indukuje metabolizaci warfarinu, efekt může přetrvávat až 2 týdny po jejím vysazení • Thea sinensis • vysoký obsah vit. K v čajových lístcích (nikoliv v čaji!) • Panax ginseng • kazuistika popisující účinek pokles antikoagulační aktivity – pokles INR na 1,5 • závěr: ženšen je nevhodný pro warfarinizované pacienty!!! • Hypotyreóza Závěr warfarin • perorální antikoagulancia představují důležitý terapeutický prostředek v léčbě a prevenci trombotických onemocnění • vztah dávky a terapeutické odpovědi je u nich obtížně předvídatelný a často jejich podávání komplikují závažná krvácení • riziko zvýšeného krvácení je možno snížit: ▫ pravidelným monitorováním hladin warfarinu pomocí INR ▫ vyloučením závažných interakcí s léky nebo potravou – role lékárníka ▫ dodržováním zásad příjmu vit. K stravou Nízkomolekulární hepariny (LMWH) • dobrý poměr účinnost / bezpečnost • dobře předvídatelná antikoagulační odpověď • není nutno monitorovat koagulační parametry ▫ s výjimkou rizikových stavů – nutný monitoring léčby:  renální insuficience – riziko kumulace LMWH  gravidita – zrychlená eliminace LMWH  terapie dětí – odlišná metabolizace LMWH od dospělých ▫ monitoring: stanovení hladiny anti Xa Molekula LMWH Firemní název T 1/2 dalteparin Fragmin 3,5 hod nadroparin Fraxiparine 3,5 hod enoxaparin Clexane 4 hod bemipramin Zibor 5 - 6 hod Indikace LMWH • Léčba žilní tromboembolické nemoci • Profylaxe žilní tromboembolické nemoci v perioperačním období ▫ zejména ortopedické operace, všeobecná chirurgie • Přemostění období vysazení warfarinu v souvislosti s invazivním výkonem • Antitrombotická léčba v graviditě • Léčba nestabilní anginy pectoris • Prevence krevního srážení během hemodialýzy Významná role LMWH v primární profylaxi žilních trombóz • dobře indikováno v chirurgických oborech • v současné době: nedostatečně indikováno v primární profylaxi žilních trombóz v oborech interního lékařství (oblast tzv. nechirurgických oborů) ▫ onkologie, neurologie, infekce, intenzivní péče ▫ 2/3 symptomatických žilních trombóz a 3/4 letálních plicních embolií, které se vyskytly u hospitalizovaných nemocných  účinnou profylaxí LMWH by se jim dalo zabránit !!! Nežádoucí účinky LMWH • Zvýšené krvácení po LMWH – antidotum: ▫ Protamin ▫ Rekombinantní faktor VII a • Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) ▫ pokles počtu trombocytů (nejčastěji mezi 5. a 10. dnem od zahájení léčby) ▫ autoimunitní reakce proti komplexům heparinu destičkovým faktorem 4 – rozvoj prokoagulačního stavu ▫ proto po zahájení léčby LMWH vždy nutná kontrola krevního obrazu ! Subkutánní aplikace LMWH pacientem Nová perorální antikoagulancia Non-vitamin K Oral AntiCoagulants New Oral AntiCoagulants - NOAC Kterékoliv antikoagulans: • profylaxe tromboembolických příhod u operací nosných kloubů (první schválená indikace NOAC) Kterékoliv antikoagulans: • profylaxe i léčba tromboembolických příhod Kterékoliv antikoagulans: • prevence iktu u jinak nekompromitovaného nemocného Nelze užít dabigatran a nutno volit z xabanů: • středně těžké až těžké snížení GF Warfarin: • terminální renální selhání Rivaroxaban, warfarin: • sek. prevence akutního koronárního sy (AKS) - nestabilní angina pectoris a akutní IM Warfarin • prevence trombózy u chlopenních náhrad • racionální výběr léčiva musí zohlednit reálný přínos léčby ve vztahu k riziku • nutno zohlednit danou indikaci i daného nemocného Přímé inhibitory trombinu (gatrany) dabigatran (Pradaxa tbl) • nejčastěji užívaný z nových p.o. antikoagulancií Indikace dabigatranu: • prevence žilní tromboembolie u dospělých pacientů podstupujících náhradu kyčelního a kolenního kloubu • prevence CMP a systémové embolie u dospělých pacientů s fibrilací síní za přítomnosti 1 nebo více rizik: ▫ CMP ▫ Tranzitorní ischemická ataka ▫ Systémová embolie v anamnéze ▫ Věk 75 let a více ▫ Věk nad 65 let a více spojený s jedním z uvedených rizik: DM, ICHS, hypertenze • není nutný monitoring koagulace • nástup antikoagulačního účinku do 2 hod • T1/2: 14 – 17 hod • podání v 1 – 2 denních dávkách dle indikace • z 80 % eliminace ledvinami – před nasazením nutné vyšetření fce ledvin • nízká vazba na plazmat. proteiny (dabigatran lze dialyzovat) • není účast izoenzymů CYP na biotransformaci • kontraindikace dabigatranu: ▫ těhotenství a laktace (těhotenství – LMWH, laktace – LMWH, warfarin) ▫ středně těžké až těžké snížení glomerulární filtrace:  renální clearance creatininu < 15 ml /min  nutno volit z xabanů  terminální renální selhání: jedinou možností warfarin • výhoda: nulový potenciál lékových interakcí • specifické antidotum dabigatranu při krvácivých komplikacích: ▫ idarucizumab (Praxbind)  fragment humanizované monoklonální protilátky (Fab), který se velmi vysokou afinitou váže na dabigatran  i. v. aplikace  cena za dávku: cca 45 000,- Kč Inhibitory aktivovaného hemokoagulačního faktoru X (xabany) rivaroxaban (Xarelto tbl) • přímý perorálně účinný inhibitor koagulačního faktoru Xa • indikace – viz. dabigatran • nástup antikoagulačního účinku do 2-4 hod • T1/2: 7 – 11 hod • podání v 1 denní dávce dle indikace • eliminace ze 2/3 játry, z 1/3 eliminace ledvinami • vysoká vazba na plazmat. proteiny (r. nelze dialyzovat) • účast izoenzymů CYP na biotransformaci: CYP3A4 (z 25 %) • kontraindikace rivaroxabanu – viz. dabigatran • není nutný monitoring koagulace • výhoda: minimální potenciál lékových interakcí • nevýhoda: absence specifického antidota rivaroxabanu při krvácivých komplikacích ▫ přerušení léčby, zjištění zdroje krvácení ▫ podání aktivního uhlí ke snížení absorbce rivaroxabanu ▫ rivaroxaban nelze dialyzovat apixaban (Eliquis tbl), edoxaban (Lixiana tbl) • přímý perorálně účinný inhibitor koagulačního faktoru Xa • indikace: ▫ Prevence žilní tromboembolie u dospělých pacientů podstupujících náhradu kyčelního a kolenního kloubu • nástup antikoagulačního účinku do 2-4 hod • T1/2: 7 – 12 hod • podání ve 2 denních dávkách dle indikace • eliminace ze 3/4 játry, z 1/4 eliminace ledvinami • vysoká vazba na plazmat. proteiny (a. nelze dialyzovat) • účast izoenzymů CYP na biotransformaci: CYP3A4 (z 66 %) • kontraindikace apixabanu – viz. dabigatran • není nutný monitoring koagulace • nevýhoda: potenciál lékových interakcí ▫ inhibitory a induktory cytochromu P 450 • nevýhoda: absence specifického antidota apixabanu při krvácivých komplikacích ▫ přerušení léčby, zjištění zdroje krvácení ▫ podání aktivního uhlí ke snížení absorbce apixabanu ▫ apixaban nelze dialyzovat Nová perorální antikoagulancia - závěr Výhody: • vhodné podání u velkých ortopedických operací • podání ve fixní denní dávce ( x warfarin) • rychlý nástup účinku, krátký T1/2 • absence interakčního potenciálu ( x apixaban) • není vyžadováno laboratorních kontrol Nevýhody: • vysoká cena • neexistence specifického antidota ▫ x gatrany – dabigatran - idarucizumab ▫ vývoj antidota proti inhibitorům faktoru Xa (xabanům)  rekombinantní monoklonální protilátka • nevyžadován laboratorní monitoring účinku ▫ pokud pacient neužívá, lékař to nezjistí, navíc krátký T1/2 – rychlé vymizení antikoagulačního účinku • KARTA PACIENTA