Polypragmazie a lékové interakce
PharmDr. Jan Šaloun, Ph.D.
Léková polypragmazie
Stav, kdy pacient užívá léčivých přípravků
příliš mnoho, příliš dlouhou dobu nebo
v nadměrných dávkách.
Stav, kdy pacient užívá i jen jeden ne
nezbytně nutný léčivý přípravek (Smečka, 2000).
Proč se jí zabývat?
 4. - 6. nejčastější příčina úmrtí
 2/3 nežádoucích účinků jsou zapříčiněny lékovými
interakcemi
 za většinou závažných interakcí stojí polymorfizmus v
metabolizmu několika desítek „rizikových“ léčiv
 častá polypragmazie v gerontologické praxi
 4 tis. osob/rok může zemřít v důsledku NÚL
 z toho až 2 600 osob v důsledku LI
Je možné znát veškerá rizika?
 lékař zná cca 150 léčivých přípravků
 na trhu v ČR obchodováno přes 8 tisíc přípravků
 lékové interakce - naše současné znalosti:
cca 5000 závažných a velmi závažných
lékových interakcí
Terapie polymorbidního pacienta
Polyfarmakoterapie (lege artis terapie na
základě znalosti farmakodynamiky a
konkrétní farmakokinetiky) = ideální stav
Polypragmazie ≈ realita
Typy lékových problémů
léková polypragmazie
lékové interakce
zbytečná terapie - nepotvrzená indikace, léčba
nežádoucích preventabilních účinků léčiv
nevhodné dávkování – nízké X vysoké
lékové duplicity
nežádoucí účinky, alergické reakce
non-compliance (špatná spolupráce pacienta)
„chyba receptu“
neléčená indikace
Důsledky polypragmazie
Zvýšení výskytu nežádoucích účinků léčiv.
Zvýšení výskytu nežádoucích lékových interakcí.
Zvýšení možnosti iatrogenního poškození; další
komplikace léčby polymorbidních pacientů.
Snížení patient–compliance; logický důsledek
komplikovanosti léčebného režimu.
Zvýšení nákladů na terapii (farmakoterapie a případné
zdravotní následky interakcí).
Příčiny polypragmazie
1. Lékař
a) Nízká odbornost lékaře
d) Ovlivňování lékařů (reklama atd.)
c) Vyhovění pacientovi, který požaduje
předpis určitého přípravku
d) Absence účinné léčby; snaha „něco“ se
situací udělat
2. Pacient
a) Polymorbidita → polypragmazie
b) Nesprávný přístup k terapii ze strany pacienta
11 % pacientů přesně dodržuje předepsaný
léčebný režim!!! (Kolář, 2000)
c) Stoupá počet somatizujících pacientů
3. Působení farmaceutických firem
a) Přímo na pacienty
b) Na lékaře
c) Lobování u zainteresovaných státních orgánů
4. Stát a jeho systém zdravotnictví
a) Množství poskytovatelů zdravotnických služeb úzce
souvisí množství předepisovaných léčivých
přípravků.
b) Mnoho specialistů a nízká koordinace jejich
působení. Výsledkem je množství medikací
s někdy protichůdnými účinky.
c) Financování/nadužívání zdravotní péče
5. Nedostatečná komunikace mezi subjekty
deficit či chyba přenosu informací v řetězci
LÉKAŘ → (FARMACEUT) → PACIENT
různé příčiny, které vedou v důsledku k
neefektivní terapii
Řešení problémů = komunikace
pacient
lékárníklékař
ad 2. Pacient
Problém polypragmazie - především
populace seniorského věku.
Demografický vývoj?!?
Důsledky polypragmazie
1) Non–compliance (nesouhlas, neochota)
non–compliance je úmyslná či neúmyslná
neochota pacienta řídit se doporučením
zdravotníků a z toho vyplývající omezení či
zmaření předpokládaného účinku léčiv.
Typy terapeutické non–compliance:
Primární – pacient si předepsaný léčivý přípravek
nevyzvedne. V USA cca 20 % pacientů!
Sekundární – dána nepochopením pokynů lékaře
nebo neochotou řídit se doporučeními, přestože jim
rozumí.
Důsledky non–compliance:
klinické (neefektivní farmakoterapie, výskyt
nežádoucích účinků, projevy intoxikace)
psychologické (napětí ve vztahu pacient –
zdravotník, nedůvěra, špatná komunikace)
ekonomické (zvyšování nákladů na
zdravotnictví)
2) Léková chyba
nežádoucí zaviněná událost, která
může vyústit v chybné užití léčivého
přípravku s rizikem poškození pacienta
(léčivý přípravek je stále pod kontrolou
zdravotníka)
Může souviset s chybami při
preskripci, přípravě (výrobě), balení,
označování, distribuci, dispenzaci,
edukaci, podání či monitorování.
Více jsou opět ohroženi pacienti
vystavení polypragmazii.
Vliv vývoje lékařských věd a farmacie
Nárůst počtu terapeuticky využitelných
léčivých látek.
X
Nové výsledky studií vedou k
racionalizaci terapeutického nasazení léčiv
– optimalizace dávkovacích schémat.
léková interakce
 klinická příhoda způsobená současným podáním
dvou či více léčiv
 nebo situace, kdy léčivo v konkrétním případě
prokazatelně změnilo farmakokinetické a/nebo
farmakodynamické vlastnosti léčiva druhého
potenciální léková interakce
 podání dvou či více léčiv jednomu pacientovi, přičemž o
těchto kombinacích je známo, že mohou způsobit lékovou
interakci
 a nebylo sledováno, zda došlo ke klinickým projevům
interakce nebo ke změnám farmakokinetických nebo
farmakodynamických vlastností léčiv
Klasifikace rizika lékové interakce
Klasifikace důkazů o interakci
Hodnocení dokumentace dle
INFOPHARM
Hodnocení důkazu dle
FASS
Lékové interakce jako rizikový faktor
vedoucí k hospitalizaci (Doucet, 2004)
Zhruba v 6 % případů je hospitalizace
přímým důsledkem lékových interakcí. Více než
dvojnásobné množství pacientů trpí manifestními
potížemi vyvolanými LI.
Distribuce potenciálních lékových interakcí podle ATC skupin
4,64%
0,50%
0,50%
2,63%
0,13%
12,91%
9,65% 13,91%
55,14%
A – GIT a metabolismus
B – krev a krvetvorné orgány
C – kardiovaskulární systém
H– systémové hormony
J – systémová antiinfektiva
M – muskuloskeletární systém
N – CNS
R – respirační systém
V– varia
Studie provedená na ÚAF FaF VFU Brno v roce 2007
172 pacientů užívajících 5 a více léčiv
Mechanismy lékových interakcí
Změna absorpce
změna absorpční charakteristiky léčiva,
vyvolaná působením léčiva jiného
klasickým příkladem je vazba mezi
tetracykliny a ionty Ca či Mg, obsaženými
v antacidech. Dále např. při užití léčiv v
kombinaci s carbo medicinalis či psylliem
Vliv změněné GIT motility jedním z
užívaných léčiv
 často neidentifikovaný mechanismus LI
 zpomalení motility GIT vede k pozvolnější
absorpci léčiva a tím k protrahovanému nástupu
účinku (např. opiáty)
 zrychlení motility GIT vede obvykle k rychlejší
absorpci a tím rychlejšímu nástupu účinku (např.
prokinetika a některá laxativa)
Vliv změny žaludečního pH
 ovlivňování absorpčních charakteristik jiných
léčiv
 důležité z důvodu velmi častého používání
inhibitorů IPP
 vliv na rozpustnost perorálních lékových forem;
např. enterosolventní léková forma → předčasné
uvolnění léčiva → dráždění žaludeční sliznice
→ deaktivace účinných látek
Změny distribučních parametrů
nejběžnějším případem je modifikace vazby léčiv
na plazmatické proteiny. Nastává, vytěsňují-li se
navzájem dvě nebo více léčiv z vazby na proteiny
krevní plazmy
dochází ke zvýšení volné frakce léčiv zodpovědné
za farmakologický účinek
klinicky závažné jsou interakce léčiv, která se
velkou měrou váží na plazmatické proteiny a mají
úzký terapeutický index
klasický příklad - warfarin + nesteroidními
antiflogistika – malé změny volné frakce
warfarinu mohou vést ke zvýšení
protrombinového času
u léčiv, která nemají úzký terapeutický
index méně významné - zvýšení volné
frakce vede k rychlejší eliminaci léčiva z
oběhu.
Změny metabolizmu léčiv
významný vliv rozličných cytochromů P450
(CYP450).
v lidském genomu nalezeny desítky cytochromů
P450. Nejdůležitější jsou z hlediska metabolizace
léčiv CYP3A4 a CYP2D6.
CYP 450 jsou zodpovědné za většinu přeměn
cizorodých látek v organizmu (55 %).
na těchto dějích se podílejí cytochromy
vyskytující se v játrech a v GIT (zejména
v tenkém střevě), v menší míře i v dalších
tkáních a orgánech.
více než 50 % léčiv, na jejichž metabolizmu
se podílí systém CYP450, je přitom
metabolizováno prostřednictvím CYP3A4.
tento cytochrom je zároveň nejrozšířenější
formou; v lidských játrech tvoří 30 % obsahu
všech cytochromů P450.
význam CYP3A4 se citelně projevuje u starších
pacientů; se stoupajícím věkem klesá jeho aktivita
zhruba o 8 % za dekádu.
podávání řady léčiv indukuje vzestup hladiny
CYP3A4 (např. dexametazon, barbituráty).
Důsledkem je zvýšená metabolizace látek, které
jsou substrátem tohoto cytochromu.
kompetice léčiv o vazebné místo enzymu
→ zpomalení metabolizace.
léčivo s vyšší afinitou k vazebnému místu
je metabolizováno přednostně.
na jedné straně může dojít k selhání
terapie, na straně druhé mohou být toxické
účinky a poškození zdraví.
Významné inhibitory CYP3A4:
makrolidová ATB – erytromycin, klaritromycin,
roxitromycin (u azitromycinu k inhibici
nedochází)
azolová antimykotika – zejména klotrimazol a
ketokonazol
bergamotin a některé jeho deriváty (grapefruit)
– v tomto případě dochází k deaktivaci pouze
CYP3A4 v tenkém střevě a jaterní frakce
zůstává nedotčena
Induktory CYP3A4:
 rifampicin (ATB, antituberkulotikum)
 fenytoin (antiepileptikum)
 karbamazepin (antiepileptikum)
 fenobarbital (antiepileptikum,
hypnotikum)
 hyperforin (Hypericum perforatum –
Třezalka tečkovaná)
druhým nejvýznamnějším cytochromem je
CYP2D6, jehož působením se metabolizuje
asi 25 % léčiv
situaci komplikuje genetický polymorfismus,
který může výrazně ovlivnit metabolické
procesy
rozsáhlé studie ukázaly v kavkazské populaci
asi 7 % pomalých metabolizátorů, zatímco
v asijské cca 50 %!
podle studií není CYP2D6 inducibilní
typickými substráty jsou například některá
antidepresiva a β-blokátory, jichž se také
týkají nejvýznamnější interakce
Glykoprotein P (P-gp)
eliminační transportní protein
v enterocytech, hepatocytech, prox. tubulech
genetický polymorfizmus - ↓ nebo ↑ aktivity
Glykoprotein P (P-gp)
substráty
 lipofilní statiny
 digoxin
 clopidogrel
 steroidy
 inhibitory Ca-kanálů
…
inhibitory
 amiodaron
 dronedaron
 propafenon
 verapamil
 dilthiazem
 telmisartan
 antidepresiva
 flavonoidy …
induktory
 Třezalka
 dexametazon
 antiepileptika
 rifampicin …
stejné inhibitory a induktory jako u CYP450 3A4
Změny eliminace léčiv ledvinami
dvě léčiva mohou navzájem soupeřit o stejný
sekreční mechanismus
vzestup sérové koncentrace až na
toxickou hladinu.
změna pH moči může ovlivnit eliminaci léčiv
(alkalizací moči se sníží eliminace léčiv na
bázi slabých zásad...)
Problém této lékové interakce je
závažnější u pacientů vyšších věkových
skupin, kde s věkem dochází ke snížení
úrovně glomerulární filtrace!
Úroveň hydratace?
„Keep it light“
upozornění jednotlivce, že
jeho hydratace je tehdy v
pořádku, je-li barva jeho moči
světlá
Farmakodynamické interakce
léčiva jsou často užívána v kombinaci za účelem
využití podobných farmakodynamických efektů. Ty
mohou být vyvolány interakcemi s různými typy
receptorů → problém orientace v mechanismech
interakcí.
nežádoucí např. kombinace:
SSRI + tramadolu
nimesulidu + paracetamolu
…
Problematika rostlinných produktů v
terapii
obecným trendem je návrat k přírodním
produktům X problém může nastat v
kombinaci s klasickou medicínou.
rizikem rostlinných produktů může být
záměna jedné drogy za jinou (± nežádoucí až
toxické účinky požitého produktu).
Specifickým problémem „přírodních“
preparátů v čínské medicíně je přidávání
„klasických“ léčiv do směsi. Tato léčiva
následně nejsou ve výsledném produktu
deklarována.
Bylo zjištěno, že 23,7 % z 2609 vzorků
tradičních bylinných směsí odebraných v
nemocnicích(!) na Taiwanu obsahovalo
chemické komponenty.
Především:
paracetamol
indometacin
hydrochlorothiazid
prednisolon
kofein (Huang, 1997).
nesteroidní antiflogistika a benzodiazepiny byly
také nalezeny v mnoha čínských patentovaných
směsích i mimo Asii (Gertner, 1995).
warfarin – česnek (Allium sativum) →
česnek omezuje agregaci trombocytů a sám
může způsobovat krvácivost
kys. acetylsalicylová – jinan (Ginkgo biloba)
→ zvýšená krvácivost; ginkgolidy jsou silné
inhibitory PAF (destičkový aktivační faktor)
lithium – psyllium (Plantago ovata) → pokles
sérové koncentrace lithia; lithium se váže na
psyllium
Kritéria vhodnosti léčiv u geriatrických
pacientů
rok 1991 – tým amerických odborníků vedený
Dr. Beersem sestavil seznam často
předepisovaných léčivých látek, jejichž
nežádoucí účinky mohou ohrozit zejména
seniory (osoby starší 65 let).
během let byl tento seznam upřesňován a
zásadní revize byla provedena v roce 2003,
poslední 2015
Obdobou Beersových kritérií jsou v Kanadě
McLeodova kritéria (1997)
Předepisování léčiv nevhodných ve stáří
sledovala v evropských podmínkách multicentrická
studie nevhodných léčiv (součást evropského
výzkumného projektu AdHOC – Aged in HOme
Care)
8 evropských zemí (reprezentativní soubory
seniorů domácí péče metropolitních oblastí České
republiky, Dánska, Finska, Islandu, Itálie,
Nizozemska, Norska a Velké Británie).
Průměr nevhodných léčiv v Evropě (19,8 %) byl shodný s
výsledky epidemiologických průzkumů z USA.
Nejvíce v ČR – 41 % uživatelů !!!
Nejméně v Dánsku – 5,8 % uživatelů
Fialová D, Topinková E, Gambassi G. et al.: Potentially
inappropriate medication use among elderly home care
patients in Europe. JAMA, 2005, 293(11):1348-58.
Kritéria STOPP (Screening Tool of Older People΄s
potentially inappropriate Prescriptions) – zahrnují 65
běžně se vyskytujících situací nesprávné preskripce
včetně interakcí, duplicitních preskripcí…
Kritéria START (Screening Tool to Alert doctor to the
Right Treatment) – naopak popisují situace, kdy by
měla být nasazena léčba
Děkuji za pozornost