ONKOLOGICKÁ FARMACIE seminář 3+4 PharmDr. Stanislav Synek PhD. OF – seminář 3 ◼ Principy nádorové léčby definice pojmů, diagnóza ◼ Léčebné modality - chirurgie - radioterapie - chemoterapie - hormonoterapie ◼ Hodnocení léčby Principy nádorové léčby ◼ Onkologická léčba – zaměřena proti vlastním buňkám, které se transformovaly v nádorové (NÚ) ◼ Vlivem léčby dochází k zhoršování kvality života ◼ Protinádorovou léčbu dělíme: kurativní – vyléčení nemocného, úplné odstranění nemoci nekurativní – zmenšení nádorové tkáně, počtu nádorových b. paliativní – zachování kvality života Kurativní léčba ◼ Intenzivní léčebné postupy (podpůrná léčba) ◼ Většinou léčba operační + další kombinace ◼ Chemoterapie: akutní leukemie některé lymfomy (Hodgkinův lymfogranulom) nádory varlat ◼ Radioterapie: epidermální karcinom karcinom děložního čípku (2.a3. stádium) Nekurativní léčba ◼ volíme tam, kde nejsme schopni dosáhnout vyléčení (30- 40% pacientů) ◼ Důvody: pokročilost nádoru, nemoci; rezistence na léčbu, celkový stav pacienta ◼ Nekurativní chemoterapie s malým kurativním potencionálem 10-30% vyléčených – akutní leukémie u dospělých, ovariální karcinomy, malobuněčný bronchogenní karcinom, osteosarkom ◼ Nekurativní chemoterapie – významný počet léčebných odpovědí – bez naděje na vyléčení – CA prsu (neoperabilní, CA hlavy a krku, CA GIT, CA močového měchýře a prostaty Adjuvantní léčebné postupy ◼ Chemoterapie nebo radioterapie – při klinicky resekovatelném nádoru jsou přítomny mikrometastázy (zobrazovacími metodami nejsou rozpoznatelné) ◼ Podána s kurativním záměrem – likvidace mikrometastáz ◼ Cíl: prodloužení přežití ◼ Riziko nežádoucích účinků – indukce sekundárních malignit (7-15 let po léčbě primárního nádoru) ◼ Indikace: CA prsu, kolorektální CA (klinické stádium III), CA rekta (ozařování), nádory varlat, malobuněčný bronchogenní CA, osteosarkom Neoadjuvantní postup ◼ Podává se před operací – cílem je zmenšit primární nádor (+ zničit mikrometastázy) ◼ Zlepšení proveditelnosti operačního výkonu ◼ Přínos prokázán klinickými studiemi ◼ CA prsu – zlepšení prognózy ◼ CA jícnu – zlepšení mediánu přežití ◼ Bronchiální karcinomy – dosažení operability ◼ Karcinom žaludku – dosažení operability + zlepšení prognózy ◼ Karcinom prostaty – PSA nad 10ng/ml – lokální léčba radioterapie – neodjuvantně se podá hormonální léčba (2-3 měsíce – zmenšení prostaty o 15-25% - zmenšení ozařovaného objemu) Symptomatická léčba ◼ Komplexní podpůrná léčba poskytovaná pacientům s pokročilým nevyléčitelným onemocněním ◼ Cíl: udržení co nejlepší kvality života ◼ Podpůrná a paliativní = synonyma zaměřena na mírnění obtíží vyvolaných přímo nádorem (bolest, dušnost) a protinádorovou léčbou (mukozitída, anemie) Diagnóza nádorového onemocnění ◼ Histologická klasifikace nádoru – histologický grading ◼ Informace o stupni jeho malignity ◼ Rozsah postižení těla nemocného ◼ Stanovení rozsahu nádorové nemoci - rozměry primárního nádoru - postižení regionálních uzlin - přítomnost metastáz ◼ TNM klasifikace – klinické stádium Křivka růstu nádoru TNM klasifikace ◼ Klinická klasifikace – dle výsledků získaných před zahájením léčby (zobrazovací metody, biopsie, diagnostické výkony) T – primární nádor TX - primární nádor nelze zhodnotit T0 – žádná informace o přítomnosti primárního nádoru Tis – Carcinoma in situ T1-4 – postupně se zvětšující nádor N – regionální uzliny NX – regionální uzliny nelze posoudit N0 – regionální uzliny nepostiženy N1-3 – postupně se zvětšující postižení regionálních uzlin M – vzdálené metastázy MX – vzdálené metastázy nelze hodnotit M0 – žádné vzdálené metastázy M1 – vzdálené metastázy přítomné Faktory ovlivňující účinnost terapie ◼ Performance status – celková fyzická zdatnost Karnofského index – v procentech ◼ Stav výživy ◼ Délka chemoterapie po 6-8 týdnech zhodnotit účinnost chemoterapie (↓ nádorové masy, symptomů) ◼ Přání pacienta ◼ Přínos léčby pro pacienta: Zhoršení kvality života vlivem léčby nesmí převážit léčebný přínos léčby Onkologická léčba ◼ Interdisplinární léčba ◼ Operační léčba ◼ Radiační léčba ◼ Medikamentózní léčba ◼ Podpůrná léčba ◼ Kombinovaná léčba: operace + ozáření chemoterapie + radioterapie operace + chemoterapie Chirurgická léčba převažuje v časných stádiích ◼ Diagnostika – určení diagnózy a stádia onemocnění – biopsie, punkce, diagnostická laparoskopie, torakoskopie, laparotomie ◼ Profylaxe – polypektomie, konizace děložního čípku, excize névu, znamének, orchiektomie, mastektomie ◼ Radikální kurativní zákrok – odstranění celého nádoru s lemem okolní tkáně ◼ Radikální kurativní zákrok po neoadjuvanci – odstranění zbytku nádoru po předchozí radio nebo chemoterapii ◼ Paliativní výkon – odstranění obtíží při nemožnosti radikálního zákroku – laser, kryochirurgie, elektrokauterizace, přemosťující operace (by-pass), ◼ Akutní výkon zachraňující – tracheostomie, operace ileu, akutní krvácení, perforace zažívacího traktu ◼ Rekonstrukční operační výkon – rekonstrukce prsu, obličeje ◼ Paliativní chirurgická léčba – zajištění průchodnosti dutých orgánů (stomie, stenty jícnové ,žlučové,močové) Pooperační komplikace ◼ Infekce operační rány ◼ Hluboká žilní trombóza, plicní embolie ◼ Krvácení (hypovolemie) ◼ Pneumonie ◼ Infekce močových cest a retence moči ◼ Paralytický ileus ◼ Nevolnost a zvracení ◼ Dekubity ◼ Neklid, Zmatenost Radioterapie ◼ Podstupuje zhruba 50-70% nemocných se zhoubnými nádory ◼ Cílovou strukturou radiace je DNA ◼ Radiace: přímý účinek – přímé poškození DNA – smrt buňky nepřímý účinek – častější (70%) – radiolýza vody – vznik radikálů – poškození DNA – reparace nebo likvidace mutované buňky ◼ Frakcionace: rozdělení celkové dávky do dílčích menších dávek (frakcí) - přežití zasažených nenádorových tkání ◼ Dělí se na paliativní a kurativní ◼ Podle polohy zdroje záření se dělí: zevní radioterapii a brychyterapii ◼ CA kůže: bazaliom, spinaliom CA mozku: gliomy CA hlavy a krku CA GIT CA plic CA prsu prostaty Lymfoproliferativní choroby Zdroje záření a metody radioterapie ◼ Teleradioterapie – ozařování z dálky (nejčastěji používaná metoda) zdroje záření: rentgenovo záření - dnes se už nepoužívají megavoltážní radioterapie – záření pomocí radionuklidů v uzavřených v kontejnerech – isotop Co60 (3,5 let) Cs137 (30let) - elektronové urychlovače (lineární) vytváří brzdné záření, vznikající interakcí svazku urychlených elektronů v terčíku těžkého kovu Zdroje záření a metody radioterapie ◼ Brachyradioterapie – ozařování z blízka (zdroj záření je umístěn přímo v nádoru) metoda afterloadingu – dálkově ovládané zařízení – do oblasti tumoru jsou aplikovány neaktivní aplikátory a po kontrole pozice se zavádí radioaktivní zdroje - Cs137 Ir192 Radiosenzitivita normální a nádorové tkáně ◼ Vysoká: kostní dřeň, místní uzliny, slezina, zárodeřná tkáň (varle, ovarium), střevní epitel, epitel vlasových folikulů, potních žlázy, oční čočka, lymfomy, leukemie, seminom, neuroblastom ◼ Střední: pojivová tkáň, slinné žlázy, epitel – plíce, játra, ledviny, mléčná žláza CA prsu, hrdla děložního, plic, tlustého střeva, štítné žlázy, prostaty ◼ Nízká: dospělá chrupavka, kost, svalová tkáň, nervová tkáň, tuková tkáň CA pankreatu, žaludku, liposarkom, chondrosarkom Plánování radioterapie ◼ Zajistit rovnoměrné rozložení maximální dávky do předem určeného objemu ◼ Cílem: zničit nádor a nepoškodit okolní tkáně (rizikové orgány) ◼ Plánování: lokalizace nádorového ložiska a stanovení cílového objemu (3D plánování), stanovení dávky, frakční schéma ◼ Simulace podmínek záření na simulátoru ◼ Kontrola správné polohy nemocného Nežádoucí účinky radioterapie ◼ Časné – objeví se do 3 měsíců –jsou dočasné postradiační syndrom – únava, letargie, ↓chuti k jídlu, bolest hlavy poškození krvetvorby – nutné sledování krevního obrazu kožní reakce – erytém 1-3 týden, suchá deskvamace (olupování) 3-6 týden, vlhká deskvamace tvorba puchýřů, dlouhodobé účinky – zničení potních a mazových žláz – kůži promazávat 2 hod. po ozážení poškození kožních adnex – alopecie – závisí na dávce poškození sliznic – mukositida, stomatitida – bolest , pálení, obtíže při polykání, změna chutí, snížení chuti k jídlu, xerostomie – dostatečně pít střevní změny – bolesti břicha, průjmy – úprava diety, léky na průjem ◼ Pozdní – chronické změny na kůži (pigmentace) a na sliznicích, - dětská onkologie (kost, sval, chrupavka) Hodnocení léčby ◼ Objektivní změny: míra zmenšení nádoru, trvání léčebné odpovědi, délka přežití, toxicita léčby ◼ Subjektivní změny: ústup bolestí, zlepšování celkového stavu, zlepšení kvality života Hodnocení kvality léčebné odpovědi: ◼ Complete remission CR (kompletní remise) ústup projevů nemoci (dokumentovatelný 2 kontrolami – zobrazovací+ lab. vyšetření) ◼ Parcial remission PR (parciální remise) zmenšení ložiska nádoru o 30% (trvání min. 4 týdny) a neobjeví se nové ložisko ◼ Progresive disease PD (progrese nádoru) – nové ložisko nebo zvětšení nádoru o 20% ◼ Response rate RR relativní počet kompletních a parciálních remisí Hodnocení léčby ◼ Kompletní remise CR interval od dosažení kompletní remise do progrese ◼ Progressions free survival PFS– Doba do progrese – interval od zahájení léčby do progrese nemoci ◼ Disease free survival DFS (bezpříznakové přežití) – % léčených nemocných žije po určité době od léčby počítá se od dosažení CR až do vzniku recidivy ◼ Overal survival OS (celkové přežití) – doba do úmrtí (bez ohledu na příčinu úmrtí) Systém RECIST ◼ (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ◼ historie: 1981 – kritéria WHO – měření velikosti tumorózní masy oproti referenčnímu vyšetření ◼ měření jednoho nejdelšího rozměru, definice měřitelných lézí, specifikace maximálního počtu ◼ rok 2000 – kritéria RECIST ◼ s ohledem na hodnocení efektu biologické léčby může být ze strany pojišťoven vyžadováno jako kritérium úhrady - PD ◼ Pozor IMUNOONKOLOGIIE - iRECIST OF – seminář 4 ◼ Chemoterapie - historie a postavení v léčbě nádoru - výpočet dávky cytostatik - dávkovací protokoly - způsob podání cytostatik - extravazace CYTOSTATIKA ◼ látky zastavující nebo omezující růst a množení buněk ◼ mají neselektivní účinek – rychle se dělící buňky ◼ historie: 40-50.léta 20.století – alkylační cytostatika – předlohou yperit – hořčičný plyn ◼ 1. cytostatikum – dusíkatý yperit Mustargen® ◼ alkylační látky: cyklofosfamid, chlorambucil ◼ 1948 – methotrexat u dětí s leukemií ◼ 1957 – 5-fluorouracil ◼ 60.léta – zavedení přírodních látek – vinka alkaloidy ◼ většina z nich vykazuje karcinogenní, mutagenní a teratogenní účinek ◼ riziko sekundárních malignit Chemoterapie ◼ v onkologii – podávání léků s cytotoxickým účinkem (látky syntetické, rostlinné nebo získané z plísní) ◼ Dávkování : - dle povrchu těla : normogram, vzorce (problém obézní pacienti) - dle hmotnosti pacienta – vyšší dávky u obézních pacientů ◼ Redukce dávek: (popřípadě odložení chemoterapie) - dle krevního obrazu (leukopenie, trombocytopenie) - funkce jater (hodnota bilirubinu < 15mg/ml= 25mmol/l) - funkce ledvin (kreatininová clearance 70ml/min=1,17ml/s) Výpočet povrchu těla ◼ Normogram Povrch těla - výpočet ◼ Vzorce The Mosteller¹ formula: DĚTI BSA (m²) = ( [Height(cm) x Weight(kg) ]/ 3600 )½ The DuBois and DuBois² formula DOSPĚLÍ BSA (m²) = 0.20247 x Height(m)0.725 x Weight(kg)0.425 The Haycock³ formula BSA (m²) = 0.024265 x Height(cm)0.3964 x Weight(kg)0.5378 Dávkovací protokoly - Modrá kniha ◼ Léčebné postupy ◼ Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění ◼ Na tomto místě najdete pravidelně aktualizované a inovované Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Tento dokument nemá platnost zákona, ale má být vodítkem k racionální léčbě lege artis a přispět k racionalizaci onkologické léčby. Zásady cytostatické léčby jsou aktualizovány podle nových poznatků medicínských i ekonomických. Nová vydání tiskem vychází 1x ročně (většinou k 1.srpnu). Od roku 2008 přistoupila ČOS k elektronické novelizaci v době mezi dvěma vydáními, ta vychází k 1.únoru. ◼ www.linkos.cz Dávkovací protokoly Dávkovací protokoly Princip cyklické chemoterapie ◼ Normální buňky se v přestávce mezi cykly doplní, počet nádorových buněk se s každým cyklem snižuje Způsob podání cytostatik ◼ Systémová aplikace: Parenterálně – i.v. nebo do portu (implantace do podkoží) i.m. – Methotrexat, Bleomycin s.c. – Cytarabin Perorálně ◼ Regionální chemoterapie Intratekálně – MTX, Cytarabin,Thiotepa Intraperitoneálně – Carboplatina Intraarteriálně – chemoembolizace – Epirubicin, Doxorubicin ◼ Lokální chemoterapie Intravezikálně – mitomycin C, antracykliny Rizika podání chemoterapie ◼ Tkáňová nekróza a flebitida ◼ Chemoterapie se aplikuje do periferní žíly (intravenósní port) ◼ Extravazát /paravazát) – únik látky z cévy, aplikace do tkáně Rizika podání chemoterapie - extravazace Extravazace znamená ◼ Závažnou komplikaci pro pokračování v chemoterapii – riziko přerušení chemoterapie ◼ Progresivní nekrózu kůže a podkožního vaziva ◼ Poškození nervů, cév, šlach a kloubů ◼ Bolestivost a funkční defekty ◼ Hospitalizaci ◼ Chirurgická resekce vyžaduje často transplantaci kůže Dělení cytostatik z hlediska působení na tkáně ◼ Nonvezikanty při extravazaci nevedou k významnému poškození tkáně ◼ Iritanty – dráždivá cytostatika iritanty – látky spojené s bolestivostí v místě aplikace (carmustin, dacarbazin, etoposid, streptozocin, ) ◼ Vezikanty – nekrotizující cytostatika antracykliny – doxorubicin, epirubicin vinca alkaloidy – vincristin, vinblastin, vinorelbin vesikanty – látky vyvolávají vznik puchýřů nebo lokální poškození tkání Míra a typ poškození záleží na: vlastnostech cytostatika, na množství cytostatika (popřípadě koncentraci)