21.05.2024 Lidský génom, genomika a farmacie Geny a medicína 1. Úloha genomu ve vzniku nemocí: 0.6% vcha, 8% Mendei do, 90% Multifakt, 1.4% jiný než genetický problém 2. Využití poznatků genetiky v diagnostice, terapii, prevenci a profylaxi nemocí Nemoc jako reakce organismu na patogenní noxu je ovlivněná charakterem noxy, prostředím a aktuálním stavem organismu a jeho genetickým založením Nemoci a geny S Mutace a polymoďismus s Mutace jako příčina dědičných nemocí •s Genetický polymoríismus jako příčina variability v odolnosti a vnímavosti k nemocem Od genů ke genomu, od genetiky ke genomice: zmatení pojmů ^ genetika y Qenomiša i 21.05.2024 Historie vědy a genetiky □Období redukcionismu □Období holistické „Celek je víc než souhrn jeho částí." Genomika a holistický přístup: Genom je víc než souhrn genů latgtgcccgc cgcgcggcct ccbcttgtg gccatcctgg tccbctaaa ccacctggac 61 cacctcagtt tggccaggaa ccbcccaca gccacaccag gcccaggaat gtbcagtgc 121 cbaaccact cccaaaacct gctgaggacc gtcagcaaca cgctbagaa ggccaggcaa 181 accctagaat tctactcctg cacttctgaa gagabgab atgaggatat cacaaaagac 241 aagagcagca ccgtggcggc ctgcctcccc ctggaactcg ccccgaacga gagttgcctg 301 gcttccagag agatctcttt cataactaat gggagttgcc tgacccccgg aaaggcctct 361 btatgatga cgctgtgcct tagcagcatc tatgaggact tgaagatgta ccaggtggag 421 ttcaaggcca tgaatgccaa gctgttgata gatccbaga ggcagabtt btggatgag 481 aacatgctga cagccattga caagctgatg caggccctga acttcaacag tgagactgtg 541 ccacaaaagc ccbccttga aggactggat ttttataaaa ctaaagtcaa gcbtgcab 601 ctbtbatg ccttcagaat 3 accabaaca ggatgatggg ctabtgaat 661 gcttcctaa Jan Smuis, Holism and Ei/o/uron, 1926 Genomická medicína Charting 3 course fot genomic mediťine from tasepolis lo bedside Green et al. 2011 111 |:Uľ]]l |1[L l.10| I'' TAtll.W llll Vrchol vaší profesní kariéry / -\ Hledání genů zdraví a nemoci Imunogenom: 5% genomu 1 ? 3 d 5 6 1? í V 1C 11 1S •i .-, i,. _ o> ř. IE IB 17 IB IS 30 21 33 S Y 2 21.05.2024 Genomická medicína: finanční dostupnost COHORT SIZES :cc3 YEARS 2012 2014 2020 2025 Pro farmacii „Molecular biology is teaching us that many, if not all diseases have a genetic basis. To understand the pathways and the genetic programs that cause disease or that dispose an individual for disease must be central to drug research". Jürgen brews: Strategic trends in the drug industry. Drug Discovery Today B, 2003: 411-420. _ 10 Využití genetického testování ; i íTz-vm" ;i Tt-frsiKj &r:fya csater-iasúa .idiíiti Críjrjre'út\6<£ fX, lne lerirgfcrDjdinneTLWJlarčysn-opliy It prsctr re lileihwd rf ceveJcp'n; It indeiund fre Ikpiťoed cf psarq a omrlfc iĎktrfíľJlwwlnatHiB F-edťJiŕreä'Jnc Ca Her rang F.-měIě. IĽÚrc Nentom Äftffihg (?&J tellnrj HTT^ene leit fw HjrĽ--:":-:- dle-ŕ&ffSfĽfl gere I^Lnj Per breast c; fJTJt gm lenliigfcr cyiŕc film» Eipnded jlahitayc:?r irr": tv ■«(■ r^.-al Nile cefem, ijer i?.:=-í Tievi-riir' K»aride ndtaese onplH subj-it i \WMl\ Iranfr*likdj řepici* toti2;''JfíagulaT .'.;v -.irj-- ip ;e;- '5 fy !«( eswisp ffi-tlioaiiriie immurc6iip:ressr^ Uie-apiß inietilaidingcJuiieiI, ~ QtTrnp^/idea^LrJinťiice! W.W^daer.-nnílheasscdílim rťa wail rt-Ctfíľľťiré ih .líaibtrl ľ4i É C Síti* tfftvl ause preflems in h«lh ard re^ůpmei-: R- deieittine :he Ĺp-Jmí tí-ug tttripy and Jjsě jw a ntiBi'i metabdiLrpSKinse Představa o budoucnosti TranstriplDmits JL I-Panomks ^-' nmin^Éi 1m DNA ■S24 chromosomů, mtDNA S> 3,100,000,000 bp ^20,000-25,000 protein kódujících genů S(< 2%genomu) ^„Junk" DNA: RNA, repetice, ?? 13 14 UDSKÝ GENOM Human Genome Resources at NCBI iiifliliSSiŠssi ~. * □ 1 s - = = = 1 2 1 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 IS 16 17 IS 19 20 21 22 X Y MT Anotace genomů httD*//www nebi nim nih í?ov/Owcnonics/ > Období, kdy jsou známy kompletní sekvence genomů významných organismů (lidský genom 2001) > Strukturní a funkční anotace genomu https://www.ricbi.rilm.riih.aov/proiects/aenome/auide/humari/index.shtml 15 16 4 21.05.2024 S Genové dráhy ■S Interakce genů a genových drah ■S Regulace genové exprese s Genom jako jednotka evoluce ^ Význam: genetika komplexních znaků Nejen genom: mikrobiom > The Human Microbiome project - HMP (2007) > 1014 mikrobů vs. 1013 buněk > 106 genů vs. 22.000 genů > Individuálně specifický 17 18 Lidský genom na buněčné úrovni S Lidské chromozomy ■S Identifikace lidských chromozomů ■S Chromozomální změny jako příčiny nemocí ■S Cytogenetická diagnostika v praxi 19 20 5 21.05.2024 Lidský genom na molekulární úrovni ^Typy genů a jejich funkce S Polymorfismus lidského genomu Typy genů v lidském genomu a jejich funkce Gen jako jednotka genetické informace ■S Geny kódující proteiny: funkce strukturní a enzymatická S Geny kódující různé typy RNA: funkce strukturní, informační a regulační S Geny zvláštní struktury: speciální funkce, např. imunoglobulinové a TCR geny 21 22 Lidský genom na molekulární úrovni /Typy yymj 2] jí/jkh iunk^B S Poly morf ismus lidského genomu: mutace Mutace z evolučního hlediska ^Selekčně výhodné- zvýší reprodukční schopnost (fitness) daného genotypu vůči ostatním genotypům s Neutrálni - neovlivňují fitness hostitele s Selekčně nevýhodné - mohou vést k poruše nebo ztrátě funkce genu, snižují fitness nositelů mutace nebo jsou letální 23 24 6 21.05.2024 Mutace podle místa vzniku a jejich následky ^ZÁRODEČNÉ - snížení plodnosti (oplozovací schopnosti), embryonální mortalita, aborty - dědičná onemocnění s SOMATICKÉ u plodu: aborty, VVV - postnatálně: předčasné stárnutí, nádory Význam mutací ^Zdroj polymorfismu •SPříčina nemocí: genetická vs. dědičná onemocnění ^Uloha v interakcích hostitel x patogen: dědičná vnímavost/odolnost k onemocněním 25 26 Polymorfismus genomu S PŮVOd: mutace {substituce, delece, inserce, tmnslokace etc.) S Zdroj normální i patologické variability S 90% lidské variability vysvětlují jednonukleotidové polymorfismy Variabilita genomu: polymorfismus DNA S Sekvenční: SNP, indel S Repetitivní: Msat, CNV 27 28 7 21.05.2024 Mutace: Substituce cgcgcggcctcctccttgtggccatcctggtcctcctaaac cacctggac cgcgcggcctcctccttgtggtcatcctggtcctcctaaac cacctggac Dvě alely: C, T Tři genotypy: CC, TT, CT 139 Insertions, 102 deletions, and 56 Inversions on each human chromosome Little P F Genome Res. 2005;15:1759-1766 29 30 Repetitive sekvence a jejich polymorfismus Mikrosatelity (STR) ogogoggootootoottgtggcacacacacacaoateotggtootootaaaooaootgga ogogoggootootoottgtggcacacacacaoateotggtootootaaaooaootgga Copy number variants (CNV) >1 kb-1MGb 31 Využití polymorfismu DNA S Sekvenční: jednotlivé SNP, SNP chipy, S Repetitivní: forenzní medicína, markery diversity _ 32 8