Syntézy lipidů. Peroxidace. Ikosanoidy_10^
Triacylglyceroly, fosfolipidy, glykolipidy - struktura, syntéza. Syntéza cholesterolu a žlučových kyselin. Peroxidace lipidů. Ikosanoidy - rozdělení, biosyntéza, účinky.
Syntéza glycerofosfolipidíi a triacylglycerolů
I.  Doplňte, jakým způsobem vzniká z dihydroxyacetonfosfátu základní meziprodukt syntézy triacylglycerolů a glycerofosfolipidíi   fosfalidová kyselina.
NADH + H +
9H2OH \       ý\ acyl-CoA acyl-CoA
CH20-<£)
fosfatidová kyselina
2. Jakým způsobem ovlivňuje insulin dostupnost dihydroxyacetonfosfátu v adipocytech?
3. Ve kterých tkáních probíhá syntéza triacylglycerolů?
4. Jakým  způsobem je  aktivován  cholin  a  ethanolamin  při  syntéze  fosfatidylcholinu a fosfatidylethanolaminu? Doplňte:
CTP      • • •                        DAG CMP cholin -^—s*- -——5» -—*»
5.  Doplňte schéma syntézy fosfatidylserinu z fosfatidylethanolaminu:
fosfatidylethanolamin + serin----fosfatidyiserin +................
6. Jakým pochodem je fosfatidylethanolamin přeměňován přímo na fosfatidylcholin? Která látka se účastní této reakce?
7. Doplňte schéma syntézy fosfatidylinositolu:
OH OH OH [-1
CDP-diacylglycerol +3^       OH 6    _->   CMP + ..............
'j,r   l5/ Ol I OH
61
8. Jaký význam v membránách má tzv. fosfatídylinositolová kotva?
9. Jaké struktury vyjadřují zkratky PIP, PIP2, PIP3?
10. Které z glycerofosfolipidů mají při fyziologickém pH negativní náboj?
Syntéza slingofosfolipidů
11. Charakterizujte strukturu sfingosinu. Z čeho tato látka biosynteticky vzniká?
12. Jaké jsou další kroky při syntéze sfingomyelinu?
13. Co je příčinou velké skupiny onemocnění, označovaných jako sfingolipidózy? Syntéza glykolipidů
14. Jaké jsou výchozí látky pro syntézu cerebrosidů?
15. Který koťaktor slouží k přenosu sulfátu při syntéze sulfatidů, zakreslete jeho strukturu.
16. Která látka je typicky obsažena ve struktuře gangliosidů?
Syntéza cholesterolu
17. Charakterizujte kroky syntézy cholesterolu po mevalonát.
18. Jak je syntéza cholesterolu regulována?
19. Jaký význam má cholesterol?
20. Jaký je princip účinků léků s obecným názvem statiny (např. lovastatin), které se používají ke snížení koncentrace cholesterolu v krvi?
Syntéza žlučových kyselin
21. Charakterizujte obecné rysy přeměny cholesterolu na žlučové kyseliny. Ve kterých buňkách syntéza žlučových kyselin probíhá?
22. Jaký je celkový počet atomů uhlíku v molekule cholesterolu a jaký v nekonjugovaných žlučových kyselinách?
23. Jakým mechanismem probíhají hydroxylační reakce? Který kofaktor je k tomu zapotřebí?
24. Ve vzorci cholesterolu vyznačte pozici, kde dochází k první hydroxylaci a kde ke zkrácení postranního řetězce.
25. Ve kterých polohách dochází k dalším hydroxylacím? Jak se výsledné produkty nazývají?
26. Které látky se navazují na žlučové kyseliny při konjugaci? Kde a jakým typem vazby jsou vázány? Jaký je smysl konjugace?
27. Jak je syntéza žlučových kyselin regulována?
28. Které žlučové kyseliny označujeme jako primární?
29. Jak vznikají sekundární žlučové kyseliny?
62
Ncenzyrnová peroxidace lipidů
R
'V
MK (osfolipidu
R'
LH
■RH
alkylový radikál
přesmyk molekuly
vznik 2 ko nju go váných dvojných vazeb
0„
peroxylový radikál Q
RH
-R,
R*
cvklizace
R
o—O
cyklický endoperoxid
u
Q hydroperoxid
o
\. pomalu
malonclialdehyd
-R2 R,-
0> alkoxylový radikál
LOO
LOOH
R
alkeny, alkany-. plíce
9 o-
peroxylový radikál
alkanaly, alkenaly /
modifikace biomolekul
30. Jaký je rozdíl mezi enzymovou a neenzymovou peroxidací lipidů?
31. Které částice jsou schopny iniciovat neenzymovou lipidovou peroxidací?
32. Ve které čásli molekuly fosfolipidu dochází k iniciaci a v čem spočívá?
33. Jakou reakcí vzniká z uhlíkového radikálu L- radikál peroxylový LOO? Napište rovnici reakce.
34. Pomocí rovnice charakterizujte propagační reakci, do níž vstupují peroxylový radikál a další molekula fosfolipidu LH.
35. Které látky se označují jako primární produkty lipoperoxidace?
36. Uveďte príklady sekundárních produktu lipoperoxidace.
37. Jakou rolí hrají ionty Fe2t a Fe3+ při peroxidaci lipidů?
38. Jmenujte příklady antioxidantů, které se nejvíce podílí na eliminaci rozsahu lipoperoxidace.
Ikosanoidy Piekuizory ikosanoidů
39. Které polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) jsou pro člověka esenciální a proč?
40. Nakreslete strukturní vzorce přímých prekurzoríi ikosanoidů.
41. V jaké podobě jsou PUFA skladovány v organismu/buňce? Rozdělení ikosanoidů
cyklooxygenasa
Prostanoidy:
Prostaglandiny (PG) Thromboxany (TX)
Hydroperoxy kyseliny
Hydroxykyseliny Leukotrieny (LT) Lipoxiny (LX)
Epoxykyseliny Dihydroxykyseliny
Hepoxiliny (HX)
42. Které PUFA jsou prekurzory prostanoidů série 1, 2 a 3?
43. Nakreslete strukturní vzorec prosťanové kyseliny.
64
Biosyntéza ikosanoidu
1. krok: uvolnění PUFA z prckurzorových lipidů.
2. krok: konverze volné neesterifikované PUFA na prostanoidy nebo leukotrieny.
např. histamin, bradykinin,
PG
LTB peptidyl-LT
44. Jaké podněty zvyšují tvorbu ikosanoidu?
45. Na jaké substráty působí fosfolipasa A2? Jakým způsobem je štěpí?
Konverze arachidonové kyseliny na prosranoidy
46. Vyznačte, mezi kterými atomy uhlíku v molekule arachidonové kyseliny dochází ke vzniku cyklopentanového cyklu.
47. Zvýšená aktivita cyklooxygenasy se projeví rovněž zvýšenou tvorbou neenzymově vzniklých kalabolitů arachidonové kyseliny. Které katabolity jsou pro organismus zvláště nebezpečné?
COOH
arachidonové
_u kyselina CH3
cyklooxygenasa
°"7~^,.'|||lk\^
2 On
COOH •CH3
PGGo
Enzymová peioxidace
O-OH
peroxidasa
OH
PGH,
isomerace nebo redukce
PGA2, PGD2, PGE2, PGF2ct, PGI2, PGJ2 nebo "D0A2
neenzymově
CHO
CHO
OH
Inaktivace prostanoidů:    a) enzymově katalyzovaná - krevní oběh, plíce (tm - 1-10 min)
b) neenzymová hydrolýza - TXA2 -> TXB2 (tm ~ 30 s),
PGI2 -> 6-oxo PGF,„ (/,a ~ 10 min)
66
Farmakologické ovlivněni biosyntézy prostanoidů
Steroidní
niitiflogistika
(hydrokortison prednison,...)
Membránové fosfolipidy
fosfolipasa A2
I
PUFA
S3'
Nesteroidní anlillogistika
(acctylsalicylová kyselina, indomethacin, ibuprofen, diklotenak, ...)
cyklooxygenasa
v
PGH-.
48, Syntéza kterých ikosanoidů je inhibována: a) glukokortikoidy; b) ibuproťenem?
49. Cyklooxygenasa COX se vyskytuje v několika izoformách. Uveďte příklad induktorů/inhibitorů syntézy izoformy COX-2, která se podílí na vzniku a rozvoji zánětu (aktivaci makrofágů, fibroblastů, apod.).
Acetylsalicylová kyselina
(ASA; Acylpyrin , Aspirin , Anopyrin )
• V malých dávkách prokazatelně účinná při prevenci kardiovaskulárních chorob
• Mechanismus účinku ASA na cyklooxygenasu (doplňte)
COX
ireverzibilní acetylace
-OH
ASA
COX
50. Porucha tvorby kterých prostanoidů může vést k tvorbě žaludečních vředů?
51. Jak lze vysvětlit antipyretické působení ASA?
52. Který z prostaglandinů je anlagonista thromboxanu A2 při srážení krve?
53. Účinnost TXA.) ve srovnání s TXA2 je několikanásobně menší, zatímco účinnost PGI3 jc stejná jako u PGI2. Pokuste se vysvětlit pozitivní vliv PUFA (n-3) na kardiovaskulární onemocnění.
54. Jaký je princip prolizánětlivého účinku ibuproíenu?
67
Biosyntéza Icukotrienů
LTD4
Gly
LTE4 pepridyl LT
Biologické účinky leukotrienů
Leukotrieny	Účinek
LTR,	• aktivace polymorfoinikleámích leukocytu a makrofágíi (chemotaxe, chemokineze, agregace, uvolnění Iyzosomáluích enzymů, stimulace tvorby 'O2)
Peptidyl-LT*	• stimulace kontrakce hladkého svalstva (bronchů, cév, střeva, dělohy) • stimulace tvorby hlenu • zvýšení permeability cév
55. Charakterizujte strukturu LTA4.
56. Jaký peptíd se vyskytuje ve struktuře LTQ, LTD.,?
57. Pokuste se vysvětlit, proč podání acetylsalicylové kyseliny může u predisponovaných jedincí] navodit projevy astmatu (bronchokonstrikce)?
58. Které ikosanoidy souvisí se záněllivou reakcí?
59. Záněty kloubů, kůže a očí jsou často léčeny kortikosteroidy. Jaký je princip jejich působení?
68