Současné možnosti v samoléčbě kašle PharmDr. Bc. Hana Kotolová, Ph.D. 1 Ústav humánní farmakologie a toxikologie FaF VFU Brno Projekt IVA 2019FaF/3140/79 Výukové materiály jsou určeny pouze ke studijním účelům. Děkuji za respektování autorských práv Kašel • Kašel je jedním z nejúčinnějších fyziologických mechanizmů sloužící k očistě dýchacích cest. • Patří mezi základní obranné reflexy chránící dýchací cesty před poškozením způsobeným vdechnutím cizího tělesa, před toxickými a dráždivými látkami a napomáhá mukociliárnímu transportu udržovat dýchací cesty volné. • Kašel je příznakem celé řady onemocnění, jejichž etiologie se různí, nesmíme ale zapomínat, že se může manifestovat i jako nežádoucí účinek řady léčiv. 2 Kašel • Kašel lze klasifikovat dle množství kritérií : • délky trvání, • intenzity, • tvorby sekretu, • etiopatogeneze, • zvuku kašle atd. • Kašel je pro pacienta obtěžujícím symptomem. Jedná se o nespecifický a velmi variabilní příznak, který bývá často podceňován, ale občas i přeceňován, a bývá obtížné určit hranici, kdy přestane plnit svou fyziologickou funkci a stane se patologickým. 3 Kašel jako symptom nemocí z nachlazení Akutní kašel bývá nejčastěji součástí nově se manifestujícího respiračního infektu. Etiologicky se nejčastěji jedná o virové infekce, popřípadě infekce způsobené bakteriálními původci respiračních onemocnění. Kašel jako symptom nemocí z nachlazení, může procházet fází suchého kašle, která za 2-3 dny střídá fázi produktivního kašle. Suchý dráždivý neproduktivní kašel vzniká drážděním tusigenních zón. Značně obtěžuje, nebezpečný je hlavně u kojenců a malých dětí. 4 Kašel jako symptom nemocí z nachlazení • Z pohledu terapie je patrně nejpřínosnější rozlišit kašel vlhký (též produktivní) s produkcí sputa, a dále suchý (též dráždivý) bez produkce sputa. 5 Kašel – suchý dráždivý Suchý dráždivý kašel, který značně obtěžuje, můžeme ovlivnit centrálními, nebo periferními antitusiky. Kodeinová antitusika působí centrálně v prodloužené míše, kde tlumí centrum pro kašel. Zástupci centrálně působících antitusik kodein a dextrometorfan vykazují i mírné analgetické vlastnosti, ovlivňují vigilitu a dechové centrum. Antitusická aktivita je často na úkor jejich nežádoucích účinků u dospělých a závažných nežádoucích účinků u dětí zahrnující útlum dechového centra, ospalost, závislost aj. Jsou nevhodné u astmatiků a pacientů s dalšími dechovými obtížemi. 6 Kašel – suchý dráždivý • Dextrometorfan • Působí na centrum pro kašel v mozkovém kmeni, antitusická účinnost je podobná jako u kodeinu, analgetická účinnost je velmi slabá. • Má minimální sedativní účinek, nezpůsobuje zácpu. • Je to léčivo vykazující riziko závislosti a zneužití. • Účinek dextrometorfanu nastupuje do půl hodiny a přetrvává 6 hodin. • Interakční potenciál je značný, dextrometorfan vykazuje farmakokinetické i farmakodynamické lékové interakce. • Je metabolizován přes CYP2D6, při kombinaci s inhibitory tohoto izoenzymu se mohou jeho plazmatické hladiny mnohonásobně zvýšit. • Kombinace látek se serotonergním působením může vyústit až k serotoninovému syndromu. 7 Kašel – suchý dráždivý Dextrometorfan • Pro samoléčení u dětí je nevhodný, ve zvláštních případech na doporučení lékaře ho můžeme použít od 6 let. • Podávání dextrometorfanu těhotným není doporučováno, jeho aplikace na konci těhotenství může vyvolat dechový útlum a syndrom z odnětí u novorozenců. • Jeho podávání není doporučováno kojícím. 8 Kašel – suchý dráždivý Dextrometorfan – riziko zneužití 9 Kašel – suchý dráždivý Dextrometorfan – riziko zneužití 10 Kašel- suchý dráždivý Mezi nekodeinová antitusika patří : butamirát s předpokládaným centrálním účinkem a dropropizin a levodropropizin s periferním účinkem. 11 Kašel – suchý dráždivý • Butamirát • centrální působení butamirátu je výrazně slabší, než u opioidních antitusik, dále má nespecifický anticholinergní a bronchospasmolytický účinek, který zlepšuje respirační funkce. • Působí lokálně anestetickým účinkem, ovlivňuje nervová vlákna vedoucí aferentně dráždivé podněty z dýchacích cest. • Jeho výhodou je, že netlumí dechové centrum, nevyvolává závislost, má dobrou toleranci a velkou terapeutickou šíři. • Účinek nastupuje do půl hodiny, přetrvává 6 hodin, užívá se před jídlem. • V těhotenství je kontraindikován v I. trimestru, v dalším průběhu těhotenství a laktaci jej můžeme použít jen v případech, kdy je medikamentózní léčba nezbytná. • Vhodnost použití u malých dětí do 2 let vždy musí doporučit lékař. 12 Kašel – suchý dráždivý • Dropropizin • Jeho účinek je převážně periferní, blokuje senzitivní percepční místa laryngotracheální oblasti, tím je snížena dráždivost aferentní části reflexního oblouku kašle. • Vykazuje i slabý antihistaminový účinek. • Má dobrou toleranci, nevyvolává závislost, netlumí dechové centrum, • Není vhodné ho kombinovat s centrálně působícími léky a expektorancii. • Jeho podání v těhotenství a laktaci je kontraindikováno. 13 Kašel- suchý dráždivý Levodropropizin je periferně působící antitusikum, indikováno pro krátkodobou symptomatickou léčbu kašle u dospělých a dětí od 2 let. Levodropropizin je levotočivý izomer racemického dropropizinu, antitusické účinky vycházejí z periferního působení na tracheobronchiální úrovni prostřednictvím inhibice na úrovni C-vláken. Periferní antitusický účinek je patrně důsledkem jeho schopnosti modulovat hladiny neuropeptidu v dýchacím traktu, v in vitro experimentu ovlivnil uvolňování neuropeptidů z C-vláken. Levodropropizin vykazuje afinitu k H1 histaminovým a alfa adrenergním receptorům, neváže se na betaadrenergní, muskarinové ani opioidní receptory. Antitusické účinky jsou doprovázeny antialergickým a bronchospasmolytickým působením. 14 Kašel- suchý dráždivý Levodropropizin • Je velmi dobře tolerován, nežádoucí účinky se vyskytují velmi vzácně (incidence <1/10000). • Lékové interakce nejsou známy, levodropropizin nevykazuje lékové interakce s dalšími léčivy běžně používanými k léčbě bronchopulmonálních onemocnění. Není doporučováno jeho současné používání s benzodiazepiny. Jeho podání v těhotenství a laktaci je kontraindikováno. • Levodropropizin je pro samoléčení dostupný ve formě sirupu a kapek. 15 Kašel- suchý dráždivý Levodropropizin • Metaanalýza klinických studií s levodropropizinem sledující účinnost levodropropizinu u dětské a dospělé populace v porovnání s ostatními antitusiky naznačuje, že účinnost levodropropizinu je srovnatelná nebo i mírně lepší než u ostatních antitusik jak kodeinového tak i nekodeinového typu. • Levodropropizin je účinné antitusikum u dětí a dospělých se statisticky potvrzenými lepšími celkovými výsledky účinnosti oproti centrálním antitusikům, pokud jde o snížení intenzity a frekvence kašle a noční probuzení. Tento výsledek dále dokládá příznivější poměr risk/benefit levodropropizinu při léčbě kašle než u jiných antitusik. • Účinnost levodropropizinu v léčbě kašle u dětí a dospělých je vyšší než účinnost centrálně působících antitusik se signifikantně nižším výskytem nežádoucích účinků. • Dle doporučení odborných společností a regulatorních orgánů v oblasti léčiv je vhodné se u dětí zcela vyvarovat používání centrálně působících antitusik. 16 Kašel- produktivní Léčba produktivního kašle zahrnuje mukoaktivní látky, které dále dělíme na mukoregulační (karbocystein, bromhexin, erdostein), mukolytika (ambroxol, bromhexin, erdostein, acetylcystein), mukokinetika (ambroxol) expektorancia (guaifenezin). Tyto látky usnadňují expektoraci a zlepšují evakuaci sekretu z dýchacích cest. 17 Kašel- produktivní Acetylcystein – rozvolňuje vazký hlen štěpením disulfidických vazeb řetězců mukopolysacharidů hlenu a depolymerizuje řetězce DNA v hlenohnisu, dochází k výraznému snížení jeho viskozity. Acetylcystein je prekurzorem glutathionu, který se v organizmu uplatňuje v oxidačně-redukčních pochodech a inaktivuje volné kyslíkové radikály. Zvýšený příjem tekutin podporuje mukolytický účinek. Jeho použití u dětí mladších 2 let je možné na doporučení lékaře. Pro nedostatek zkušeností je jeho použití v graviditě a laktaci doporučeno jen po zvážení rizika a benefitu. Podávání společně s antibiotiky vyžaduje 2 hodinový rozestup. 18 Kašel- produktivní Carbocystein : štěpí disulfidické můstky hlenu a narušuje iontové interakce, mění strukturu hlenu, tím snižuje jeho viskozitu a objem. Ovlivňuje bronchiální sekreci a pomáhá odkašlávat. Uvolnění a vykašlávání hlenu je podporováno dostatečným příjmem tekutin. Pro nedostatek zkušeností není doporučován v graviditě a laktaci, opatrnosti je třeba u pacientů s gastroduodenálním vředem. V současné době je u nás registrován přípravek s obsahem carbocysteinu, který je dle SPC určen pouze pro dospělé pacienty. 19 Kašel- produktivní Erdostein jako mukomodulační látka působí prostřednictvím svých metabolitů, zvyšuje fluiditu hlenu, usnadňuje expektoraci, má i antioxidační a antimikrobiální vlastnosti. Erdostein je obecně velmi dobře snášen, nežádoucí účinky jsou minimální, ojediněle byly popsány GIT intolerance. Pro nedostatek informací se nedoporučuje jeho podávání v graviditě a laktaci. Lékové interakce nebyly popsány. 20 Kašel- produktivní Erdostein má širokou škálu zajímavých farmakologických vlastností, významných pro léčbu onemocnění dýchacích cest. Erdostein je syntetický derivát aminokyseliny methioninu. Je rychle absorbován a metabolizován v játrech na 3 aktivní metabolity. Metabolity této látky mají ve své struktuře obsaženy dvě vázané sulfhydrylové skupiny, které jsou při jaterní biotransformaci uvolněny a napadají disulfidické můstky vázající vzájemně glykoproteinová vlákna bronchiálního sekretu, a tím způsobují snížení elasticity a viskozity hlenu. Dochází tak k zefektivnění mukociliárního transportu, zvýšená fluidita hlenu usnadňuje jeho expektoraci z horních a dolních cest dýchacích. 21 Kašel- produktivní Erdostein Antibakteriální účinek erdosteinu vychází ze schopnosti omezovat bakteriální kolonizaci a tím snižovat riziko superinfekce. Mikrobiální kolonizaci dýchacích cest umožňují fimbrie - bílkovinná vlákna nacházející se na povrchu bakteriálních buněk. Fimbrie zajišťují adhezi bakterií ke sliznicím dýchacího traktu. 22 Kašel- produktivní Erdostein Při zánětlivé reakci organismu dochází k produkci reaktivních forem kyslíku, oxidativní stres je spojován s přímým poškozením plicních struktur. Erdostein snižuje tvorbu kyslíkových radikálů, zvyšuje koncentraci glutathionu, má tak protektivní vliv na dýchací cesty, předchází poškození respiračního traktu smogem a kouřem. Erdostein vykazuje i lokální antiflogistický efekt snížením tvorby některých prozánětlivých cytokinů a eikosanoidů, zvyšuje koncentraci IgA, tlumí chemotaxi a aktivaci polymorfonukleárů. Komplex těchto vlastností dále předurčuje erdostein jako pomocné léčivo u pacientů s CHOPN, které je schopno redukovat četnost a délku exacerbací. 23 Kašel- produktivní • Bromhexin je mukolytikum a sekretomotorikum. • Mechanizmem účinku je aktivace nespecifických hydroláz, rozklad mukopolysacharidů bronchiálního sekretu, snížení viskozity sputa a podpora ciliárních funkcí. • Bromhexin je proléčivo, ve své neaktivní formě je podáno pacientovi a následkem biotransformace se z něj stává účinná látka – ambroxol. • Bromhexin se podává po jídle s dostatečným množstvím tekutin, které usnadňují expektoraci. • Použití v prvním trimestru gravidity a v laktaci je kontraindikováno, v další fázi těhotenství se smí používat jen při zvážení přínosů a rizika. • Opatrnosti je třeba u pacientů s gastroduodenálním vředem. 24 Kašel- produktivní • Ambroxol – je hlavním metabolitem bromhexinu s mukolytickým a mukoregulačním účinkem, má protektivní účinek na sliznicích dýchacích cest i v systému alveolárních makrofágů; podílí se na snižování bronchiální hyperreaktivity. • Použití ambroxolu v prvním trimestru gravidity a v laktaci není doporučováno, v další fázi těhotenství se smí používat jen při zvážení přínosů a rizika. 25 Kašel- produktivní Guaifenesin je relativně dobře tolerované expektorans s mírným tlumivým, myorelaxačním a anxiolytickým účinkem. Mechanizmus expektoračního účinku je založen na zrychlené eliminaci kyselých glykoproteinů, jejich inkorporace do struktury hlenu; tím dochází ke snížení viskozity hlenu a zvyšuje se účinek mukociliárního mechanismu, podporuje činnost řasinkového epitelu a usnadňuje odplavení hlenu. • opatrnosti je třeba v graviditě a laktaci pro nedostatek informací se nedoporučuje jeho podávání. • Guaifenesin se nesmí kombinovat s centrálně působícími tlumivými léčivy a myorelaxanciemi. Z nežádoucích účinků se mohou manifestovat ospalost, bolesti hlavy, lehká svalová slabost a únava, nedoporučuje se používat u řidičů pro nepříznivé ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla. 26 Kašel jako symptom nemocí z nachlazení - závěr V současné době máme širokou paletu volně prodejných léčiv pro samoléčbu kašle. Při výběru léčiv pro terapii běžného kašle vyskytujícího se u nezávažných respiračních infektů, vycházíme z povahy kašle, přípravek vybíráme dle typu pacienta s minimalizací rizika a maximalizací účinku. Lékárna v případě pacientů s onemocněním dýchacích cest má plnit funkci pracoviště, které na jedné straně poradí se samoléčbou při nezávažných projevech onemocnění, a na druhé straně rozezná závažné onemocnění dýchacích cest, které je nutné léčit pod lékařským dohledem. 27 Literatura : • Fojtů H. Nejčastější příčiny kašle a jejich léčba, Ambulantná terapia, 2009, roč. 7 (1): 10 – 12 • Švarc M. Některé aspekty diagnostiky a terapie kašle zejména v těhotenství a u dětí Med. praxi 2017; 14(1): 16–20 • Fojtů H. Kašel – diferenciální diagnostika a terapie, Remedia 2013,23 (3): 180-185 • Juřica J. Moderní terapie kašle, Prakt. lékáren. 2013; 9(6): 219–224. 17 • Juřica J. Farmakoterapie kašle ve zkratce, Prakt. Lékáren. 2017; 13(1): 306-311 • Kotolová H. Symptomatická léčba chřipky a nachlazení, Prakt. Lékáren. 2017; 13(1): 22-29 • Dicpinigaitis, P. V., Morice, A. H., Birring, S. S., McGarvey, L., Smith, J. A., Canning, B. J., Page, C. P. Antitussive Drugs—Past, Present, and Future. Pharmacological Reviews, (2014). 66(2), 468. • Zanasi A, Lanata L, Fontana G, Saibene F, Dicpinigaitis P, De Blasio F. Levodropropizine for treating cough in adult and children: a meta-analysis of published studies. Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2015;10(1):19. • MV-AISLP pro Windovs, verze 2.2019 • Databáze – Lexicomp Online • Procházková M, Doležal T. Erdosteinum, Remedia 2004,14(4):297-304 • Braga PC, Dal Sasso M, Sala MT, Gianelle V. Effects of Erdosteine and Its Metabolites on Bacterial Adhesiveness, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (I), Nr, 4 (1999) • Braga P.C. et al.: Bacterial adhesiveness: Effects of the SH metabolite of erdosteine (mucoactive drug) plus clarithromycin versus clarithromycin alone. Chemotherapy 2001;47:208-214. • Balli F. et al.: Clinical effects of erdosteine in the treatment of acute respiratory tract diseases in children. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2001;1:16-22. • Dal Sasso M. et al.: The combination of the SH metabolite of erdosteine and ciprofloxacin increases the inhibition of bacterial adhesiveness achieved by ciprofloxacin alone. Journal of Drugs Experimental Research 2002;28:75-82. • Miyake K, Kaise T, Hosoe H, et al. The effect of erdosteine and its active metabolite on reactive oxygen species production by inflammatory cells. Inflamm Res 1999;48: 205–9. • Dal Negro RW, Wedzicha JA, Iversen M, et al. Effect of erdosteine on the rate and duration of COPD exacerbations: the RESTORE study. Eur Respir J 2017; 50: 1700711 28 Děkuji za pozornost