569
www.internimedicina.cz | 2009; 11(12) | Interní medicína pro praxi
Mezioborové přehledy
Vznik hormonálních tablet
Historicky byly veškeré snahy o ovlivnění
plodnosti založeny na bylinkářství. Není proto
překvapující, že první moderní antikoncepce
vznikla na podkladě výzkumu kalifornského
profesora E. Markera, který z rostliny Cabeza de
negro (mexický jám) extrahoval diosgenin, látku,
která posloužila k syntéze C21
steroidů (1). Tento
významný objev v roce 1941 umožnil rozsáhlou
a hlavně reálnou výrobu antikoncepčních tablet,
která nahradila doposud využívanou, časově
a finančně náročnou metodu extrakce steroidů
ze zvířat. První syntetické preparáty se objevily
během dalších deseti let díky práci profesora
Gregora Pincuse, který je považován za otce
moderní antikoncepční pilulky (2).
Stručný přehled
hormonální antikoncepce
Hormonální antikoncepce je nejefektivnější
metoda reverzibilní zábrany početí. Steroidní
hormony antikoncepční tablety vstupují do hormonální
osy hypotalamus – hypofýza – ovarium
a jsou určeny k zábraně ovulace (kombinované
estrogen – gestagenní tablety) nebo ke znehodnocení
následků ovulace (gestagenní tablety).
Princip metody spočívá ve využití negativní
zpětné vazby – mozek ženy si myslí, že je žena
těhotná, zastaví výdej LH a FSH a tím nedojde
k ovulaci. Hormonální antikoncepci lze tedy podle
složení rozdělit na kombinovanou estrogengestagenní
nebo čistě gestagenní.
COC(combinedoralcontraception): Účinek
této antikoncepce spočívá primárně v zablokování
ovulace. Progestin obsažený v tabletě ovlivňuje
motilitu vejcovodů, narušuje nidaci vejce
z důvodu snížené trofiky endometria a brání
ascenzi spermií z důvodu zahuštění cervikálního
hlenu. Volba dávky EE (ethinylestradiolu) a jedinečnost
přidaného progestinu umožňuje individuální
výběr COC. Snaha o zlepšení snášenlivosti
a rozšíření neantikoncepčních přínosů COC vedla
k vývoji nových progestinů, tzv. 4. generace
(u nás t.č. dostupný dienogest a drospirenon)
s nulovým androgenním potenciálem. Velkou
výhodou COC je dobrá kontrola cyklu. Tablety
lze užívat sekvenčně, tzn. s přestávkou na pravidelné
měsíční krvácení, ale také kontinuálně, bez
pauzy na krvácení. Takto navozená sekundární
amenorea je historicky přirozenějším stavem
než pravidelné krvácení (doby, kdy ženy rodily
více dětí, dlouho kojily, a proto nemenstruovaly)
a využívá se v gynekologické endokrinologii
i léčebně při terapii endometriózy, PMS (premenstruačního
syndromu), u pacientek s epilepsií,
mentálním postižením, s hematologickým
onemocněním (3).
Nově jsou na trhu preparáty neperorální.
Patří sem transdermální antikoncepce Evra
s týdenní aplikační dobou a vaginální flexibilní
kroužek NuvaRing, který po zavedení do pochvy
uvolňuje po 3 týdny nejnižší dávku hormonů
podávaných v COC vůbec. Absolutní kontraindikací
podání COC zůstává anamnéza hormonálně
dependentních nádorů nebo podezření na ně,
hepatopatie akutní nebo chronická s poruchou
funkce jater, TEN (tromboembolická nemoc)
v osobní anamnéze, vrozená trombofilie, neléčená
HT (hypertenze) a primární plicní hypertenze
(4).
Novinka v kombinované hormonální
antikoncepci – první přirozená antikoncepce:
Qlaira je první kombinovaná hormonální
antikoncepce, která namísto EE obsahuje estradiol
valerát (EV) a dienogest v dynamickém
dávkovacím režimu. Estradiol vytvořený z EV
vykazuje shodné účinky na organizmus jako
estradiol přirozeně vzniklý v těle ženy, tzn., že
méně zatěžuje metabolizmus jater v porovnání
s EE – tvoří se méně koagulačních faktorů, je nízká
hladina SHBG (sex hormon binding globulin),
angiotenzinogenu, ale zůstává srovnatelný vliv
na inhibici ovulace. Dynamický dávkovací režim
(Qlaira je tetrafázický preparát) zajišťuje dobrou
stabilitu endometria. Postupné klesání dávek
estrogenu a naopak postupné vzrůstání dávek
progestinu udržuje stabilní hladiny estradiolu,
což vede k dobré kontrole cyklu a k odstranění
příznaků z kolísání hladin estrogenu. Spojení EV
a dienogestu má minimální vliv na plazmatické
hladiny koagulačních faktorů a příznivý vliv na
metabolizmus lipidů.
Gestagenní antikoncepce: Vzájemně se
liší aplikační formou a užitým gestagenem. Je
metodou volby u žen se zvýšeným rizikem TEN,
u žen s HT, DM (diabetes mellitus), nemocemi
jater, kuřaček a u kojících. Vyjma gravidity a karcinomu
prsu nemá kontraindikace. Perorální forma
podání může způsobit zpočátku nepravidelné
krvácení, ale s pokračujícím užíváním stejně jako
u depotních preparátů nastává u uživatelek této
formy antikoncepce sekundární amenorea.
Nitroděložní systém s levonorgestrelem
(IUS):Jediné medikované a tím bezpečné nitroděložní
tělísko na našem trhu – Mirena. Obsahuje
dávku LNG (levonorgestrelu), který účinkuje na
organizmus stejně jako jiné gestageny a tlumí
ovulaci jen asi u 20% uživatelek. V současné
Hormonální antikoncepce – novinky, přínosy,
rizika, nové preparáty
MUDr. Hana Hrušková
Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha
Článek podává souhrnný přehled přípravků hormonální antikoncepce, které jsou v současné době dostupné na našem trhu, referuje
o jejich kontraindikacích, neantikoncepčních přínosech a rizicích podání.
Klíčová slova: hormonální antikoncepce, ethinylestradiol, estradiol valerát, gestageny.
Hormonal contraception – news, benefits, risks, new medication
The article overviews hormonal contraception remedies that are currently available on the Czech market and reviews their counter-indications,
non-contraception benefits and risks.
Key words: hormonal contraception, ethinyl estradiol, estradiol valerat, progestins.
Interní Med. 2009; 11(12): 569–572
570
Interní medicína pro praxi | 2009; 11(12) | www.internimedicina.cz
Mezioborové přehledy
době má IUS u nás 3 schválené indikace – kontracepce,
léčba metroragie a ochrana endometria
při substituci estrogeny (3).
Postkoitální – emergentní antikoncepce:
Je čistě gestagenní antikoncepce s obsahem
LNG, který je v postkoitální antikoncepci metodou
volby. Dostupný je přípravek Postinor2
s obsahem 0,75 mg LNG, který se používá ve 2
dávkách (první tableta do 72 hod. po styku a další
za 12 hodin), nebo nově preparát Escapelle
s jednorázovou dávkou 1,5 mg LNG a stejnou
účinností. Při podání LNG do 72 hodin po styku
bylo studiemi prokázáno riziko selhání jen
1,1%. Mechanizmus účinku spočívá stejně jako
u jiných gestagenních přípravků v narušení
ovulace, porušení motility tub a poruše trofiky
endometria (tabulka 3).
Přínosy hormonální antikoncepce
Indikací k podání hormonální antikoncepce
jsou i tzv. neantikoncepční přínosy. Patří sem:
redukce poruch menstruačního cyklu
(ve smyslu poruch síly a délky krvácení,
dysmenorey, PMS) a navození slabého,
pravidelného menstruačního krvácení nebo
amenorey s následným snížením rizika
vzniku anémie
redukce tvorby ovariálních cyst v důsledku
ovlivnění ovulace (folikulogeneze)
snížení výskytu mimoděložního těhotenství
v důsledku ovlivnění ovulace
redukce výskytu pánevního zánětu
v důsledku zahuštění cervikálního hlenu
léčba HAS (hyperandrogenní syndrom),
léčba akné, hirsutizmu
příznivý sociální dopad (plánované
rodičovství, snížení počtu umělých potratů)
snížení rizika karcinomu ovaria a endometria
z důvodu výrazného snížení proliferační aktivity
v obou tkáních při užívání COC. Riziko
se snižuje úměrně délce užívání COC (podle
Schlesselmana je snížení rizika karcinomu
endometria u užívání COC od 1 roku do 12
let o 23–70%) (5).
ochranný vliv na riziko vzniku kolorektál-
ního karcinomu nejspíše prostřednictvím
ovlivnění estrogenních receptorů ve střevní
sliznici. Bylo zjištěno, že ochrana střevní
sliznice přetrvává i 20–30 let po vysazení
COC (6).
redukce výskytu děložních myomů u uži-
vatelek hormonální antikoncepce, redukce
jejich růstu a redukce klinických projevů
myomatózy (dysmenorea, metroragie, pe-
lipatie)
léčba endometriózy – navození pseudo-
gravidity, decidualizace a následně atrofie
endometria a ložisek endometriózy
Rizika hormonální antikoncepce
Hormonální antikoncepce stejně jako každá
jiná farmakologická léčba má nežádoucí účinky,
které vyplývají z užívání hormonů a souvisejí
s dávkou estrogenů i typem progestinů (7).
Proto je snahou farmaceutických firem v nových
preparátech snižovat dávku EE a uvádět na trh
nové typy progestinů. Některé nežádoucí účinky
vyvolávají spíše jakýsi diskomfort než stav
ohrožující zdraví. Jedná se o cefaleu, napětí prsou,
pocit nafouknutého břicha, nepravidelnost
menstruačního cyklu, změny nálady a váhový
přírůstek. Existují ale i závažná rizika, která souvisí
s užíváním hormonální antikoncepce. Jsou to:
TEN: RR (relativní riziko) TEN u uživatelek
COC je 2–4 a je nejvyšší v prvním roce užívání.
Riziko fatální plicní embolie je 1–2% (8). K uznávaným
rizikovým faktorům vzniku TEN, jako jsou
obezita, dehydratace, imobilizace, komprese,
malignita a trombofilní mutace, musíme u uživatelek
COC přiřadit ještě kouření a věk nad 40
let. I u zdravých nerizikových uživatelek COC
Tabulka 1. Přehled současných COC preparátů
na našem trhu
Název
preparátu
Množství
EE
v μg
Použitý
gestagen
Fa-
zici-
ta
Minesse 15 gestoden M
Mirelle 15 gestoden M
Harmonet 20 gestoden M
Lindynette 20 gestoden M
Logest 20 gestoden M
Lunafem 20 gestoden M
Stodette 20 gestoden M
Sunya 20 gestoden M
Mercilon 20 desogestrel M
Novynette 20 desogestrel M
Loette 20 levonorgestrel M
Yasminelle 20 drospirenon M
Yaz 20 drospirenon M
Femoden 30 gestoden M
Katya 30 gestoden M
Minulet 30 gestoden M
Marvelon 30 desogestrel M
Regulon 30 desogestrel M
Microgynon 30 levonorgestrel M
Minisiston 30 levonorgestrel M
Belara 30 chlormadinon M
Jeanine 30 dienogest M
Yadine 30 drospirenon M
Cilest 35 norgestimát M
Diane 35 35 cyproteronacetát M
Chloe 35 cyproteronacetát M
Minerva 35 cyproteronacetát M
Vreya 35 cyproteronacetát M
Gravistat 50 levonorgestrel M
Tri-Novum 35 norethisteron T
Pramino 35 norgestimát T
Milligest 30-40-30 gestoden T
Tri-Minulet 30-40-30 gestoden T
Tri-Nordiol 30-40-30 levonorgestrel T
Triquilar 30-40-30 levonorgestrel T
Tri-Regol 30-40-30 levonorgestrel T
Gracial 40-30 desogestrel B
M – monofázický
T – trifázický
B – bifázický
Tabulka 2. Nové COC
Název preparátu Složení Fazicita Forma podání
Evra EE + norelgestromin M transdermální, týdenní náplast
NuvaRing EE + etonogestrel M vaginální kroužek na 3 týdny
Qlaira EV + dienogest S p. o. tablety
EV – estradiol valerát, S – sekvenční
Tabulka 3. Přehled současných čistě gestagenních preparátů na našem trhu
Název preparátu Užitý gestagen Forma podání
Azalia desogestrel p. o. tablety
Cerazette desogestrel p. o. tablety
Escapelle levonorgestrel p. o. tablety
Mirena levonorgestrel nitroděložní tělísko
Postinor 2 levonorgestrel p. o. tablety
Implanon etonorgestrel depotní s. c. implantát
Depo – Provera medroxyprogesteronacetát depotní i. m. injekce
Sayana medroxyprogesteronacetát depotní i. m. injekce
572
Interní medicína pro praxi | 2009; 11(12) | www.internimedicina.cz
Mezioborové přehledy
lze pozorovat již během prvních 3 měsíců po
nasazení COC vzestup prokoagulačních faktorů,
snížení aktivity antikoagulačních faktorů a aktivaci
fibrinolýzy. Užívání COC potencuje riziko
TEN u žen s vrozeným trombofilním stavem.
Na ten musíme myslet u žen: s TEN před 45. rokem
věku, u žen s opakovanou žilní trombózou,
u žen s trombózou v atypické lokalizaci, tam, kde
je pozitivní rodinná anamnéza TEN u přímých
pokrevních příbuzných a u žen s habituálním
potrácením. I když je četnost primárních trombofilních
mutací v populaci vysoká a stejně tak
rozsah preskripce hormonální antikoncepce
(v ČR je to 39% žen ve fertilním věku), není rutinní
vyšetřování trombofilních mutací u uživatelek
COC indikováno (9). Absolutní kontraindikace
nasazení hormonální antikoncepce platí pro
deficit AT III, deficit proteinu C, deficit proteinu
S, pro homozygotní formy Leidenské mutace
a pro antifosfolipidový syndrom (10).
Infarktmyokardu a cévnímozkovápříhoda:
RR infarktu myokardu pro uživatelky COC je
2–3,2. Je zvýšeno u kuřaček (RR 20!), žen nad 35
let, u obézních žen a žen s hypertenzí. Závislost
je nejen na dávce EE, ale také na typu progestinu
– upřednostňují se progestiny 3. generace
(11). Asi u 2,5% žen s hormonální antikoncepcí
dojde během užívání ke zvýšení TK (krevního
tlaku) nad normu. Proto jsou kontroly TK v gynekologické
praxi běžné a záchyt nově vzniklé
hypertenze při užívání kontracepce není indikací
k léčbě hypertenze, ale k vysazení antikoncepce.
RR ischemickéCMPu uživatelek COC je 0,89–2,99.
Závislost byla nalezena na dávce EE, ne na typu
progestinu. Redukce obsahu EE vedla také
ke snížení počtu úmrtí na kardiovaskulární příhody
o 60% (12).
Kancerogeneze:dlouhodobé studie jednoznačně
prokázaly snížení rizika pro vznik karcinomu
ovaria (RR 0,5) a endometria (RR 0,58). RR
výskytu karcinomu hrdla děložního u uživatelek
COC je 1,2–3,5. Je třeba brát v úvahu rizikové
sexuální chování uživatelek COC (počet partnerů
nad 10 představuje 3x vyšší riziko vzniku
karcinomu cervixu), vyšší riziko u kuřaček
a brzké koitarche (3, 13). Proto po očištění od
těchto rizikových faktorů není výsledné riziko
výrazné. RR uživatelek COC pro karcinom prsu
je 1,24 (3). Nízkodávkovaná COC (EE 15–20 μg)
nezvyšuje riziko karcinomu prsu ani u nositelek
mutace BRCA1 a BRCA2 (6). Rovněž tak studie
Women´s CARE neprokázala vliv nízkodávkované
COC na riziko karcinomu prsu. COC neovlivňuje
benigní léze prsu ani mastodynie. U nullipar sice
zvyšuje proliferaci prsní tkáně, nicméně souvislost
mezi stimulací proliferace a kancerogenezí
nebyla prokázána.
Hormonální antikoncepce
pro určité skupiny žen
Hormonální antikoncepce při kojení:
Metodou volby je u kojících žen gestagenní
antikoncepce, ať už ve formě depotní (IUS,
podkožní implantát, i.m. injekce) nebo perorální.
Neměřitelná nebo zanedbatelná hladina
progestinu v mléce byla ověřena několika studiemi.
COC je u ženy plně kojící považována
za relativně kontraindikovanou, protože se
předpokládá ovlivnění vývoje kojeného dítěte
steroidy a rovněž ovlivnění množství a kvality
mléka. Nicméně u žen, které plně kojí déle jak
šest měsíců, je COC považována za preventivní
z hlediska hrozící atrofie sliznic a možné ztráty
kostní hmoty.
Hormonální antikoncepce v období perimenopauzy:
Zejména nízkodávkovaná COC je
pro ženy v perimenopauze vítaným prostředkem
k ovlivnění počínajících příznaků klimakterického
syndromu. Kromě toho zajišťuje ženám dobrou
kontrolu cyklu s pravidelným a slabým menstruačním
krvácením a prevenci osteopenie, popř.
osteoporózy. U žen s rizikem TEN a u kuřaček
nad 40 let je metodou volby podání progestinu.
Vhodná je depotní forma – IUS, kde po vyhasnutí
funkce ovarií je zavedené tělísko dobrou ochranou
endometria při substituci estrogeny.
Hormonální antikoncepce u chronicky
nemocných žen: U žen s epilepsií není kontraindikace
užívání COC. Je možné podávat i vysokodávkovanou
antikoncepci pro možnou interakci
steroidů s antikovulzivní terapií. Rovněž
se doporučuje antikoncepce čistě gestagenní,
spíše depotní, tj. IUS, s.c. implantát nebo i.m.
injekce (4). Antikoncepce u žen diabetiček má
zásadní význam, protože tyto ženy mohou otěhotnět
jen plánovaně. Převod z PAD (perorální
antidiabetika) u diabetiček II. typu nebo včasný
převod na inzulinovou pumpu u diabetiček I.
typu odstraní riziko vrozených vývojových vad
v období embryogeneze.
Závěr
Hormonální antikoncepce je spolehlivou
metodou plánovaného rodičovství. Její dostupnost
je ukazatelem vyspělosti společnosti
a její užívání součástí životního stylu ženy. Široké
spektrum moderních hormonálních antikoncepčních
přípravků umožňuje individuální přístup
při preskripci s využitím nekontracepčních
vlastností daného preparátu.
Literatura
1. Szarewská A, Guillebaud J. Antikoncepce. Praha: Victoria
Publishing 1996; 218 s.
2. Uzel R. 4000 let antikoncepce. Nová tiskárna Pelhřimov,
Praha 2003; 65 s.
3. Fait T. Antikoncepce. Jessenius Maxdorf, Praha 2008; 86 s.
4. Čepický P, Cibula D, Dvořák K, et al. Doporučení k předpisu
kombinované hormonální antikoncepce. Česká gynekologie
2000; 65 (4): 279–282, aktualizace 2005.
5. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian
cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative
reanalysis of data from 45 epidemiological studies including
23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls.
Lancet 2008; 371 (9609): 303–314.
6. Hannaford PC. Cancer risk among user sof oral contraceptives:
kohort data from the Royal College of general Practitioners´oral
contraception study. BMJ 2007; 335: 651.
7. Jick H. Risk of venous thromboembolism among users of
third generation oral contraceptives compared with users
of oral contraceptives with levonorgestrel before and after
1995: cohort and case-control analysis. BMJ 2000; 321:
1190–1995.
8. Parkin l, Skegg DCG, Wilson M, et al. Oral Contraceptives
and fatal pulmonary embolism. Lancet 2000; 355: 2133–
2134.
9. Ústav zdravotnických informací a statistiky –
www.uzis.cz
10. Dulíček P, Košťál M. Hormonální antikoncepce a trombembolická
nemoc. Speciální vydání Gynekologie po promoci,
Praha 2002; 11 s.
11. Lewis MA, Heinemann LAJ, Spitzer WO, et al. The use of
oral contraceptives and the occurence of acute myocardial
infarction in youg women. Results from Transnational Study
on Oral contraceptives and the Health of Young Women.
Contraception 1997; 56: 129–140.
12. Meade TW, Greenberg G, Thompson SG. Progestogens
and cardiovascular reactions associated with oral contraceptives
containing 20 micrograms ethinylestradiol/75 micrograms
gestodene and 30 micrograms ethinylestradiol/75
micrograms gestodene, with respect to afficacy, cycle control
and tolerance. Contraception 1997; 55: 131–137.
13. Seidlová D. Kontracepce pro praxi. Praha Jessenius Maxdorf,
1997; 148 s.
MUDr. Hana Hrušková
Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK
Apolinářská 18, 128 00 Praha 2
hahruskova@seznam.cz