82 www.internimedicina.czINTERNÍ MEDICÍNA PRO PRAXI  /  Interní Med. 2018; 20(2): 82–84  / 
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY
Hypolipidemika a cílové hodnoty lipidů
Hypolipidemika a cílové hodnoty lipidů
MUDr. Ondřej Kyselák1
, prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc.1, 2
1
Oddělení klinické biochemie, FN u sv. Anny v Brně
2
II. interní klinika; Biochemický ústav, Lékařská fakulta MU Brno
Hypolipidemika jsou jedny z celosvětově nejvíce předepisovaných léčiv. V roce 2016 vyšla nová odborná doporučení Evropské
kardiologické společnosti (ESC) pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi a také nová společná doporučení ESC
a EAS (Evropské společnosti pro aterosklerózu) pro management dyslipidemií, ve kterých se objevilo několik změn oproti předchozí
verzi doporučení. Jde například o změny v kategorizaci pacientů do jednotlivých skupin kardiovaskulárního rizika a některé
změny v cílových hodnotách LDL-cholesterolu. Dosahování těchto cílových hodnot, které je většinou velmi obtížné či nemožné
u pacientů s familiární hypercholesterolemií, by měl usnadnit příchod velmi účinné skupiny hypolipidemik, PCSK9 inhibitorů.
Klíčová slova: dyslipidemie, kardiovaskulární onemocnění, LDL cholesterol, triglyceridy, statiny, PCSK9 inhibitory.
Hypolipidemic treatment and target values of lipids
Hypolipidemics are one of the most frequently prescribed drugs in the world. Last year, the updated guidelines were released:
European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice by European Society of Cardiology (ESC) and ESC/
EAS (European Atherosclerosis Society) Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Both of them contain changes mainly
in estimation of individual cardiovascular risk and target levels of LDL-cholesterol. Targeting these goals is usually very difficult
and often impossible in patients with familial hypercholesterolemia. PCSK9 inhibitors are a new and very potent hypolipidemics
that should make target LDL-cholesterol levels reachable.
Key words: dyslipidemia, cardiovascular diseases, LDL cholesterol, triglycerides, statins, PCSK9 inhibitors.
Úvod
Hyperlipidemie patří mezi nejčastější metabolická
onemocnění v populaci rozvinutých zemí.
Zvýšená hladina LDL cholesterolu (LDL-CH)
je jeden z hlavních rizikových faktorů vzniku
kardiovaskulárních (KV) onemocnění, především
ischemické choroby srdeční či infarktu
myokardu. Bylo prokázáno, že léčba statiny,
která vede ke snížení LDL-CH o 1 mmol/l, vede
k poklesu rizika vzniku KV příhod o 20–25 % (1).
Tento jednoznačný benefit ze snižování LDL-CH
odráží také vzrůstající preskripce hypolipidemik
u nás i ve světě. Mezi lety 2003–2012 vzrostl ve
Spojených státech počet lidí ve věku 40 a více
let užívajících léky na snížení cholesterolu
z 20 na 28 %. Také preskripce statinů, které jsou
lékem první volby ke snížení LDL-CH, vzrostla
ve sledovaném období z 18 na 26 % (mezi
roky 2011–2012 je v USA užívalo 93 % všech
dospělých léčených pro hypercholesterolemii)
(2). V ČR je nyní statiny léčen přibližně milion
nemocných.
Cílové hodnoty lipidů
a kategorizace rizika
V roce 2016 vydala Evropská kardiologická
společnost (ESC) ve spolupráci s Evropskou
společností pro aterosklerózu (EAS) společná
doporučení pro management dyslipidemií (3),
která se od doporučení předchozích z roku 2011
(4) liší mimo jiné i v cílových hodnotách LDL-CH.
Ve stejném roce také vyšla odborná doporučení
ESC pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění
v klinické praxi (5). V obou jmenovaných
doporučeních je k výpočtu KV rizika i nadále
doporučeno použití tabulek SCORE (Systemic
Coronary Risk Estimation) a zůstávají i 4 kategorie
rizika. Cílové hodnoty jsou však již pouze pro
LDL-CH (dříve byly stanoveny i pro cholesterol
celkový). Jako sekundární cílové parametry lze
použít také apolipoprotein B a non-HDL cholesterol.
Tyto parametry jsou vhodné zejména
u pacientů s hypertriglyceridemií.
Pro nízké a střední KV riziko (riziko dle tabulek
SCORE ≥ 1 a < 5 %), kam mohou být nyní
zařazeni i mladí diabetici 1. typu bez dalších
hlavních rizikových faktorů (kouření, závažná
hypertenze či hypercholesterolemie) a bez
KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: MUDr. Ondřej Kyselák, ondrej.kyselak@fnusa.cz
Oddělení klinické biochemie, FN u sv. Anny v Brně
Pekařská 53, 656 91 Brno
Cit. zkr: Interní Med. 2018; 20(2): 82–84
Článek přijat redakcí: 17. 11. 2017
Článek přijat k publikaci: 10. 1. 2018
83  /  Interní Med. 2018; 20(2): 82–84  /  INTERNÍ MEDICÍNA PRO PRAXIwww.internimedicina.cz
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY
Hypolipidemika a cílové hodnoty lipidů
orgánového postižení, zůstaly cílové hodnoty
LDL-CH nezměněny (< 3,0 mmol/l) (3, 5).
V kategorii vysokého KV rizika se cílová
hodnota LDL-CH z  původních < 2,5 mmol/l
(4), změnila na < 2,6 mmol/l (3). Pokud je výchozí
koncentrace LDL-CH bez léčby mezi 2,6
a 5,2 mmol/l, měl by být LDL-CH snížen alespoň
o 50 %. Vysoké KV riziko by mělo být podle
nových doporučení přiřazeno následujícím
pacientům v primární prevenci aterosklerotického
KVO (AS KVO): diabetici 1. i 2. typu bez
orgánového poškození a bez dalších hlavních
rizikových faktorů (hypertenze, hypercholesterolemie,
kouření), pacienti s chronickým renálním
onemocněním s glomerulární filtrací mezi 0,5
a < 1 ml/s/1,73 m2
, pacienti se závažnou hypertenzí
(≥ 180/110 mmHg) či hypercholesterolemií
> 8 mmol/l (především pacienti s familiární hypercholesterolemií)
a osoby s rizikem dle tabulek
SCORE ≥ 5 a < 10 % (3).
Cílové hodnoty LDL-CH pro pacienty ve velmi
vysokém KV riziku se nemění (< 1,8 mmol/l).
Je-li však výchozí koncentrace LDL-CH bez
hypo­lipidemik v rozmezí 1,8–3,5 mmol/l, opět
platí, že bychom měli statinovou léčbou snížit
LDL-CH alespoň o 50 % (3). Kategorie velmi vysokého
rizika náleží pacientům s manifestním
AS KVO, dále diabetikům 1. i 2. typu s orgánovým
poškozením nebo s přítomností dalšího
hlavního rizikového faktoru (kouření, závažná
hypertenze či závažná hypercholesterolemie),
pacientům s chronickým renálním onemocněním
s GF < 0,5 ml/s/1,73 m2
a pacientům s rizikem
dle tabulek SCORE ≥ 10 % (3).
Hypolipidemika
Hypolipidemika jsou indikována u pacientů
ve vysokém a velmi vysokém riziku fatální kardiovaskulární
příhody, součástí farmakoterapie
mají být vždy i změny životního stylu (nefarmakologický
přístup). Pro přehled uvádíme pouze
hypolipidemika, která byla schválena Evropskou
lékovou agenturou (EMA) a Státním ústavem pro
kontrolu léčiv (SÚKL).
Statiny
Lékem první volby pro pacienty s hypercholesterolemií
jsou statiny, které snižují v hepatocytech
syntézu cholesterolu. Deplece intracelulárního
cholesterolu vede k „up regulaci“ LDL
receptorů (LDLR) na povrchu jaterních buněk,
čímž se zvýší clearance LDL částic z krevního
oběhu (6). Monoterapie statinem je z hlediska
dosahování velmi nízkých cílových hodnot LDLCH
často nedostatečná, dalšího poklesu LDL-CH
lze dosáhnout jeho kombinací s  ezetimibem.
Statiny lze použít v kombinaci s nefarmakologickou
léčbou i u dětských pacientů ve věku
8–10 let s familiární hypercholesterolemií (FH) (7).
Nežádoucími účinky statinů mohou být nejčastěji
svalové bolesti a svalová slabost, některé statiny
mohou mírně zvyšovat hodnoty glykemie.
Ezetimib
Ezetimib (Ezetrol®) blokuje ve střevě tzv.
Niemann – Pick C1-like 1 protein (NPC1L1)
a omezuje tak resorpci cholesterolu ze střevního
lumen. Lze jej použít u pacientů, kteří statiny netolerují,
ale v monoterapii je málo účinný. U pacientů
léčených ezetimibem v monoterapii byl
zaznamenán signifikantní pokles koncentrace
cholestanolu (markeru cholesterolové absorpce),
nicméně došlo k nárůstu hodnot lathosterolu,
markeru cholesterolové syntézy (8). Ezetimib je
proto určen především do kombinace se statiny,
které reaktivní zvýšení syntézy cholesterolu
v játrech blokují. Účinnost této kombinace
prokázala i studie IMPROVE-IT. U pacientů s již
prodělanou akutní koronární příhodou došlo
přidáním ezetimibu ke statinu ke snížení LDL-CH
o dalších 24 %. Oproti pacientům s kombinací
simvastatin + placebo, skupina pacientů léčená
simvastatinem s ezetimibem navíc dosáhla
signifikantního snížení rizika KV příhod (9). Pro
zvýšení adherence pacientů k léčbě je k dispozici
na trhu fixní kombinace atorvastatinu s ezetimibem
(Zoletorv®), či simvastatinu s ezetimibem
(Inegy®). Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem
zatím k dispozici není.
Fibráty
Fibráty působí jako aktivátory tzv. PPAR-α
(peroxisome proliferator-activated receptor-alpha)
a ovlivňují tak především metabolismus
triglyceridů (TG) a HDL cholesterolu (HDL-CH)
(10). Snižují plazmatickou hladinu TG inhibicí jejich
syntézy a zvýšením jejich clearance. Indukují
β-oxidaci mastných kyselin, čímž snižují jejich
dostupnost pro syntézu TG a tedy i pro sekreci
VLDL částic (lipoproteinů s velmi nízkou hustotou)
(11, 12), ve kterých jsou TG hojně zastoupeny.
Dále stimulují aktivitu lipoproteinové lipázy,
která TG odbourává (13). Jediným doporučeným
fibrátem, který má za sebou klinické intervenční
studie s průkazem ovlivnění kardiovaskulárních
cílů jak v monoterapii (14), tak i v kombinaci se
statinem (15), je fenofibrát. Monoterapie fenofibrátem
snižuje sérové hladiny TG přibližně
o 20–50 % (16) a snižuje mírně i LDL-CH. Posouvá
poměr malých denzních, silně proaterogenních
LDL částic ve prospěch těch velkých (17), které
vykazují vyšší afinitu k LDLR a jsou tak snadněji
odstraňovány z krve. U diabetiků fenofibrát
snižuje riziko diabetické mikroangiopatie (18).
Fenofibrát (Lipanthyl®) je indikován především
do kombinace u pacientů léčených statiny, kteří
dosáhli cílových hodnot LDL-CH, ale přetrvává
u nich hypertrglyceridemie. Z kombinace statinu
s fibrátem profitují stran KV rizika především
pacienti s vysokými TG a nízkým HDL-CH (15).
Kombinační léčba fenofibrátu se simvastatinem
měla stejný výskyt nežádoucích účinků jako monoterapie
simvastatinem. Na trhu je k dispozici
fixní kombinace fenofibrátu se simvastatinem
(Cholib®).
Pryskyřice
Pryskyřice ve střevě váží žlučové kyseliny
a přerušují tak jejich enterohepatální oběh.
Deplece žlučových kyselin zvyšuje v hepatocytu
jejich novotvorbu z cholesterolu. Zvýšená
poptávka po cholesterolu vede k „up regulaci“
LDLR, čímž dochází k poklesu koncentrace
LDL-CH v krvi (19). Vzhledem ke špatné toleranci
pryskyřic a jejich nežádoucím účinkům ze
strany gastrointestinálního traktu (nadýmání,
nevolnost), je jejich použití omezené. V ČR je
dostupný pouze cholestyramin (Vasosan P®),
který lze indikovat především u dětí s familiární
hypercholesterolemií (20) a je také jediným
hypolipidemikem, které lze použít u těhotných
žen léčených pro FH (21).
Tab. 1.  Cílové hodnoty LDL cholesterolu dle ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias
(2016)
Cílové hodnoty LDL-CH
(pacienti v nízkém a středním KV riziku)
< 3 mmol/l
Cílové hodnoty LDL-CH
(pacienti ve vysokém KV riziku)
< 2,6 mmol/l nebo snížení alespoň o 50 %, pokud byla výchozí
hodnota LDL-CH bez hypolipidemik mezi 2,6 a 5,2 mmol/l
Cílové hodnoty LDL-CH
(pacienti ve velmi vysokém KV riziku)
< 1,8 mmol/l nebo snížení alespoň o 50 %, pokud byla výchozí
hodnota LDL-CH bez hypolipidemik mezi 1,8 a 3,5 mmol/l
84 www.internimedicina.czINTERNÍ MEDICÍNA PRO PRAXI  /  Interní Med. 2018; 20(2): 82–84  / 
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY
Hypolipidemika a cílové hodnoty lipidů
Inhibitory PCSK9 (PCSK9-I)
Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin
kexin typu 9 (PCSK9) představují novou a vysoce
účinnou léčbu ke snížení LDL-CH. Alirocumab
(Praluent®) a evolocumab (Repatha®) jsou plně
humanizované monoklonální protilátky proti
molekule PCSK9, která je klíčovým mechanismem
v regulaci počtu LDLR a tím i ke vstupu
LDL částic do jaterní buňky. LDLR „označené“
touto molekulou jsou po vazbě LDL částice
a endo­cytóze do nitra jaterní buňky degradovány
– nemohou se vrátit zpět na povrch buňky
a vázat další LDL částici. Alirocumab a evolocumab
se naváží na PCSK9 a znemožní vazbu
PCSK9 na LDLR, které pak mohou opakovaně
recirkulovat do buněčné membrány jaterní buňky
a vázat další LDL částice. PCSK9-I tedy zvyšují
množství funkčních LDLR a tedy i clearance
LDL částic. Jejich použitím lze snížit hladinu
LDL-CH v průměru o 50–60 % (22). Vliv evolocumabu
na výskyt KV příhod byl předmětem
studie FOURIER, do které bylo zařazeno více jak
27 000 pacientů s klinicky definovaným aterosklerotickým
KVO (prodělaný infarkt myokardu,
non-hemoragická CMP, nebo symptomatické
onemocnění periferních tepen) a s koncentrací
LDL-CH při statinové léčbě 1,8 mmol/l nebo vyšší.
Ti byli randomizováni do dvou skupin (statin +
evolocumab 140 mg každé 2 týdny nebo 420 mg
každé 4 týdny versus placebo v subkutánních injekcích).
Primárním cílem studie byl výskyt úmrtí
na KVO, výskyt infarktu myokardu, CMP, hospitalizace
pro nestabilní anginu pectoris nebo
koronární revaskularizace. Ve skupině pacientů
léčených statinem s evolocumabem bylo dosaženo
průměrných hodnot LDL-CH 0,78 mmol/l
(23). Výsledky studie FOURIER potvrdily, že přidání
evolocumabu ke statinu signifikantně snížilo
riziko KV příhod u pacientů s aterosklerotickým
KV onemocněním (23).
Pokud se jedná o výskyt nežádoucích účinků,
nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi
evolocumabem a placebem v dopadu na neurokognitivní
funkce, svaly či nově vzniklý diabetes
mellitus (23). Výskyt lokálních reakcí v místě
vpichu je málo častý (2,1 % u evolocumabu
vs. 1,6 % u placeba) (23). PCSK9-I jsou určeny
především do kombinace se statiny u pacientů
spadajících do kategorie velmi vysokého KV rizika,
u kterých nebylo dosaženo cílové hodnoty
LDL-CH na statinové léčbě (event. kombinací
statin + ezetimib). Jde zejména o pacienty
v sekundární prevenci a pacienty s familiární
hypercholesterolemií. Aplikace léku v předplněných
injekčních perech je pro pacienty
velmi jednoduchá a komfortní. V ČR ale zatím
PCSK9-I nemají stanovenou úhradu z veřejného
zdravotního pojištění.
Potravinové doplňky
Ke snížení hladiny TG přispívá i terapie ome-
ga-3mastnýmikyselinamiv dávce2–4 gdenně(kyselina
eikosapentaenová a dokosahexaenová) (3).
Kombinační léčba
Vedle již zmíněných fixních kombinací statinu
s fibráty či statinu s ezetimibem je na trhu dostupná
i kombinace statinu s antihypertenzivy:
Lipertance®, což je trojkombinace atorvastatinu,
amlodipinu a perindoprilu v jedné tabletě.
Závěr
Dyslipidemie zaujímá v rozvinutých zemích
jedno z předních míst na žebříčku rizikových faktorů
pro vznik kardiovaskulárních onemocnění.
Základem populačního přístupu nadále zůstává
nefarmakologická léčba (změny životního stylu).
U nemocnýchvevysokéma velmivysokémriziku
s vyššínežcílovouhodnotouLDL-CHjeindikována
farmakoterapie hypolipidemiky. Základními léky
zůstávají statiny (ev. v kombinaci s ezetimibem),
v nejbližšíbudoucnostik nimpřibudouPCSK9-I jako
velmi potentní, LDL-CH snižující biologická léč-
ba.CílovéhodnotyLDL-CHstanovenénejnovějšími
doporučeními ESC/EAS pro pacienty v nejvyšším
rizikuvšakzůstávajípropacientys těžkýmiformami
hypercholesterolemie i při intenzivní hypolipidemické
terapii často stále obtížně dosažitelné.
LITERATURA
1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety
of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis
of data from 170 000 participants in 26 randomised trials.
Lancet 2010; 376: 1670–1681.
2. Gu Q, Paulose-Ram R, Burt VL, et al. Prescription Cholesterol-lowering
Medication Use in Adults Aged 40 and Over:
United States, 2003–2012. US National Center for Health Statistics,
Division of Health and Nutrition Examination Surveys,
2014. Zdroj dostupný z: https://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db177.pdf
.
3. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS
Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. The Task
Force for the Management of Dyslipidaemias of the European
Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis
Society (EAS). Atherosclerosis 2016; 253: 281–344.
4.Reiner Ž, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines
for the management of dyslipidaemias. The Task Force
for the management of dyslipidaemias of the European Society
of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis
Society (EAS). Eur Heart J. 2011; 32: 1769–1818.
5. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines
on cardiovascular disease prevention in clinical practice.
European Heart Journal 2016; 37: 2315–2381.
6. Duriez P. Mechanisms of actions of statins and fibrates.
Therapie. 2003; 58(1): 5–14.
7. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia
in children and adolescents: gaining decades
of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J.
2015; 36(36): 2425–2437.
8. Kishimoto M, Sugiyama T, Osame K, et al. Efficacy of ezetimibe
as monotherapy or combination therapy in hypercholesterolemic
patients with and without diabetes. The Journal
of Medical Investigation Vol. 58 2011.
9. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added
to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N
Engl J Med 2015; 372: 2387–2397.
10. Moutzouri E, Kei A, Elisaf MS, Milionis HJ, Management of
dyslipidemias with fibrates, alone and in combination with
statins: role of delayed-release fenofibric acid. Vascular Health
and Risk Management 2010; 6: 525–539.
11. Minnich A, Tian N, Byan L, Bilder G. A potent PPARalpha
agonist stimulates mitochondrial fatty acid beta-oxidation
in liver and skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2001; 280(2): E270–E279.
12. Hahn SE, Goldberg DM. Modulation of lipoprotein production
in Hep G2 cells by fenofibrate and clofibrate. Biochem
Pharmacol. 1992; 43(3): 625–633.
13. Desager JP, Horsmans Y, Vandenplas C, Harvengt C. Pharmacodynamic
activity of lipoprotein lipase and hepatic lipase,
and pharmacokinetic parameters measured in normolipidaemic
subjects receiving ciprofibrate (100 or 200 mg/day)
or micronised fenofibrate (200 mg/day) therapy for 23 days.
Atherosclerosis. 1996; 124 Suppl: S65–S73.
14. Scott R, O‘Brien R, Fulcher G, et al. Effects of Fenofibrate
Treatment on Cardiovascular Disease Risk in 9,795 Individuals
With Type 2 Diabetes and Various Components of the Metabolic
Syndrome. Diabetes Care 2009; 32: 493–498.
15. Ginsberg HN. The ACCORD (Action to Control Cardiovascular
Risk in Diabetes) Lipid Trial. Diabetes Care. 2011;
34(Suppl 2): S107–S108.
16. Knopp RH, Brown WV, Dujovne CA, et al. Effects of
fenofibrate on plasma lipoproteins in hypercholesterolemia
and combined hyperlipidemia. Am J Med. 1987;
83(5B): 50–59.
17. Guerin M, Bruckert E, Dolphin PJ, et al. Fenofibrate reduces
plasma cholesteryl ester transfer from HDL to VLDL
and normalizes the atherogenic, dense LDL profile in combined
hyperlipidemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;
16(6): 763–772.
18. Ansquer JC, Foucher C, Aubonnet P, et al. Fibrates and
microvascular complications in diabetes – insight from the
FIELD study. Curr Pharm Des. 2009; 15(5): 537–552.
19. Einarsson K, Ericsson S, Ewerth S, et al. Bile acid
sequestrants: mechanisms of action on bile acid and cholesterol
metabolism. Eur J Clin Pharmacol. 1991; 40(Suppl 1):
S53–58.
20. Davidson MH. A systematic review of bile acid sequestrant
therapy in children with familial hypercholesterolemia. J Clin
Lipidol. 2011; 5(2): 76–81.
21. Mombelli R, Mombelli G. Familial Hypercholesterolemia
and Pregnancy: Risk and Management. Obstet Gynecol cases
Rev 2015, 2: 8.
22. Whayne TF. Jr. PCSK9 inhibitors in the current management
of atherosclerosis. Arch Cardiol Mex. 2016 Dec 27.
23. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC. Evolocumab and
Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N
Engl J Med 376; 18, May 4, 2017.