Ústav aplikované farmacie Farmaceutická péče II. Seminář Kardiovaskulární systém II: Ischemická choroba srdeční Warfarin Tromboembolická nemoc Ústav aplikované farmacie ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDEČNÍ = nemoc, při které je část srdce nedostatečně prokrvena (ischémie = nedokrvení) Aterosklerotický plát zužuje nebo v kombinaci se vznikem trombu až uzavírá věnčité tepny, tím dochází ke kritickému snížení koronárního průtoku a přísunu O2 k srdečním buňkám. ICHS je příčinou přibližně 40 % všech úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Ústav aplikované farmacie ICHS- dělení • akutní formy ICHS - nestabilní angina pectoris - akutní infarkt myokardu - náhlá srdeční smrt • chronické formy ICHS - stabilní (námahová) angina pectoris - stav po infarktu myokardu - ICHS s arytmiemi - ICHS se srdečním selháním - bezpříznaková (němá) ICHS Ústav aplikované farmacie ICHS- rizikové faktory Neovlivnitelné • věk (u mužů nad 45 let, postmenopauzální období) • mužské pohlaví • rodinná anamnéza Ovlivnitelné • kouření • dyslipidémie • arteriální hypertenze • diabetes mellitus • obezita • fyzická inaktivita • nezdravá výživa Ústav aplikované farmacie Primární prevence ICHS • ovlivnění rizikových faktorů u osob, které ICHS ještě nemají, s cílem zabránit vzniku této nemoci Profylaktická medikamentózní léčba: • ASA (100 mg/d.), klopidogrel (75 mg/d.) – u vysoce rizikových pacientů (DM, hypertenze) • ACEI (sartany) – DM (i pří normálním TK) • warfarin – u pacientů s rizikem tromboembolické příhody Ústav aplikované farmacie Efekt sekundárně preventivních opatření na mortalitu nemocných po IM Preventivní opatření snížení mortality o stop kouření 50 % betablokátory 20 % antiagregační léčba 25 % inhibitory ACE 22 % (ramipril a perindopril byly použity v klinických studiích a představují ACEI 1. volby !!!) statiny při dyslipidémii 34 % Ústav aplikované farmacie Farmakoterapie chronické ICHS Ústav aplikované farmacie Farmakoterapie chronické ICHS • Zastavení progrese aterosklerózy: statiny • Prevence trombotických komplikací: ASA, klopidogrel, tiklopidin • Snížení frekvence a intenzity ischémií myokardu: -blokátory, nitráty, blokátory Ca2+-kanálů, trimetazidin (Preductal MR) Ústav aplikované farmacie Farmakoterapie chronické ICHS • Prevence tromboembolických komplikací: warfarin • Léčba arytmií: -blokátory, amiodaron • Léčba srdečního selhání: ACEI, sartany, -blokátory, diuretika Ústav aplikované farmacie Statiny • užívat večer, pravidelně, bezcholesterolová dieta • pozor grapefruitový džus, pomelo (↓ CYP450) • NÚ: GIT obtíže, bolesti hlavy, myalgie (bolesti svalů, svalová slabost) • IA: klarithromycin, azoly:  riziko myopatie H. perforatum:  plazm. koncentrace Simvastatin, lovastatin (CYP450 3A4) > atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin Ústav aplikované farmacie Antiagregancia Kys. acetylsalicylová • v dávce 30-100 mg/d., neužívat nalačno • NÚ: GIT obtíže • IA: NSAIDs, kortikoidy, SSRI:  riziko vředové chor.  účinku antikoagulancií, sulfonamidů  účinku diuretik, ACEI, -blokátorů G. biloba, Allium sativum:  účinku Tiklopidin, klopidogrel • ASA, NSAIDs, heparin, antikoag.:  krvácivost Ústav aplikované farmacie Antiagregancia Tiklopidin (Apo-tic, Tagren) Klopidogrel (Plavix, Trombex) • Častá kombinace s ASA jako sekundární prevence ischemické příhody • Jejich podání je indikováno v případě koronární intervence (zavedení stentu) a angioplastiky • Nežádoucí účinky zahrnují mnohotné krvácivé projevy a alergické reakce • Tiklopidin navíc ovlivňuje krevní obraz ve smyslu snížení počtu bílých krvinek Ústav aplikované farmacie Betablokátory Zvyšují toleranci zátěže a snižují počet epizod ischémie myokardu. Jako jediná zlepšují prognózu nemocných s ICHS, proto jsou antianginózy 1. volby. Příznivé účinky u ICHS: • ↓ inotropie, FS, TK • prodloužení diastoly • ↑ fibrilačního prahu • ↓ výkyvů TK Výhodné jsou BB beta1-selektivní bez ISA: bisoprolol, betaxolol, metoprolol Ústav aplikované farmacie Nitráty • Má-li nemocný záchvaty anginy pectoris zřídka, je výhodnější používat pouze krátkodobě působící nitráty (glyceroltrinitrát, isosorbid-dinitrát). • Jestliže má záchvaty několikrát do týdne nebo denně, podáváme přípravky s retardovaným účinkem. Ústav aplikované farmacie Nitráty Terapie akutních záchvatů – glyceroltrinitrát, isosorbid-dinitrát • Tablety: nechat volně rozpustit v ústech nebo rozkousat, nepolykat, po nástupu účinku vyplivnout • Spray: 1-3 vstřiky na jazyk • Nedojde-li k přerušení záchvatu ani po podání 2 tbl. do 15 min., urychleně zavolat lékaře! • Krátká exspirace u tablet! (cca 6 měsíců) Ústav aplikované farmacie Nitráty Profylaxe, chronická ICHS – glyceroltrinitrát ret., isosorbid-dinitrát ret., isosorbid-mononitrát • dávkovací schéma: 1-1-0 – beznitrátová pauza (6-8 hod.) k zamezení rozvoje tachyfylaxe! • NÚ: bolesti hlavy, ortostatická hypotenze, reflexní tachykardie, methemoglobinémie (vysoké dávky) • Interakce:  úč. antihypertenziv, alkoholu sildenafil: závažný pokles TK! Ústav aplikované farmacie Molsidomin (Corvatone, Molsihexal) • Molsidomin je přímým donorem oxidu dusnatého a má podobné účinky jako nitráty • Prakticky na něj nevzniká tolerance! • Účinek nastupuje za 20-40 min., trvá 4-6 hodin. Nehodí se proto k léčbě akutního anginózního záchvatu. Je však velmi účinný v dlouhodobé prevenci AP. Získal u nás oblibu zejména v kombinaci s retardovanými nitráty, kdy překrývá období bez nitrátů, např. noc. • Je vhodnou alternativou také pro nemocné, kteří nitráty netolerují, nejčastěji pro úpornou cefaleu. Ústav aplikované farmacie Blokátory kalciových kanálů BKK jsou antianginóza 2. volby u nemocných, kteří nemohou užívat BB pro kontraindikace, intoleranci, nebo u kterých jsou BB nedostatečně účinné. Příznivé účinky u ICHS: • Rozšíření věnčitých tepen • Rozšíření arteriol systémového řečiště • Negativně inotropní (verapamil, diltiazem) • Negativně chronotropní (verapamil, diltiazem) NÚ- obstipace, ortostatická hypotenze, bolesti hlavy Ústav aplikované farmacie Trimetazidin (Preductal MR) • metabolický modulátor • selektivní inhibice 3-ketoacyl CoA thiolázy (3-CAT) – klíčového enzymu β-oxidace mastných kyselin → parciální inhibice oxidace mastných kyselin a stimulace oxidace glukózy, ↓ spotřebu O2 Ústav aplikované farmacie Trimetazidin • prokazatelné antianginózní a antiischemické účinky • antianginózní lék druhé volby, buď v kombinaci, nebo při intoleranci klasických antianginózních léčiv • významně snižuje výskyt anginózních záchvatů • významně snižuje spotřebu nitrátů • minimum nežádoucích účinků, bezpečný • retardovaná forma • 1 tableta (35 mg) ráno a večer v průběhu jídla Ústav aplikované farmacie Digoxin • v současné době indikován pouze v případě srdečního selhávání při tachyfibrilaci síní • u starších pacientů, kteří jej doposud užívali se nevysazuje, ale je nutné monitorovat draslík • u seniorů je maximální doporučenou dávkou 125 mg jednou denně! • NÚ - gastrointestinální nežádoucí příznaky (nevolnost, zvracení, bolesti břicha), poruchy srdečního rytmu, ale vzácněji i např. senzorické poruchy (zrak) Ústav aplikované farmacie Digoxin Léčiva  toxicitu digoxinu • kortikoidy, diuretika, Mg, Ca, antiarytmika, betablokátory, blokátory kalciových kanálů (verapamil a diltiazem), amiodaron, propafenon, spironolakton, klaritromycin Léčiva  toxicitu digoxinu Živočišné uhlí, aniontové iontoměniče, cholestyramin, colestipol, vlákniny, antacida, antidiarrhoika,metoklopramid, neomycin, sulfasalazin Ústav aplikované farmacie Antikoagulancia - warfarin • antagonista vitaminu K • působí antikoagulačně snížením aktivity protrombinu, faktorů VII, IX, X • směs dvou enantiomerů: S-warfarin 2 - 5x účinnější než R-warfarin Farmakokinetické parametry warfarinu: • vazba na albumin vysoká: 99 % • nejvyšší plazmatická hladina: do 90 min • T1/2: 34 - 45 hodin • pomalý nástup účinku po nasazení léčiva (do 60 hod) • dlouhé odeznívání účinku po vysazení léčiva (až 70 hod) • metabolizace v játrech (závislé na dávce) • dvě izomerické formy (S a R) s odlišným metabolismem … velké riziko výskytu LI Ústav aplikované farmacie Antikoagulancia - warfarin Warfarin • dávku individuálně titrovat, pravidelně monitorovat protrombinový čas (podání v jedné denní dávce (viz. T1/2) • kontraindikován v těhotenství (teratogenita) • NÚ: krvácení, kožní vyrážky, alopecie • snížení účinku: vitamin K • potenciace účinku: alkohol, allopurinol, makrolidy, sulfonamidy, chinolony, azolová antimykotika, fibráty, statiny, pentoxyfyllin • Vždy ověřit při expedici správnost dávky a sílu vydávaného přípravku!!! Ústav aplikované farmacie Warfarin – Quick test Quickův neboli protrombinový test udává rychlost přeměny protrombinu na trombin v důsledku působení tkáňového tromboplastinu. Měří se čas od smíchání všech komponent k vytvoření prvních fibrinových vláken. Výsledek Quick testu se vyjadřuje jako INR (International Normalized Ratio) - fyziologická hodnota se pohybuje v rozmezí 0,8–1,2. (Při zvýšené srážlivosti krve je INR nižší) Při nasazení léčby INR kontrolovat 2 – 3x týdně! Ústav aplikované farmacie Warfarin – mechanismy interakcí 1. vytěsnění antikoagulancia z vazby 2. vazba léku s antikoagulanciem a následné snížení biologické dostupnosti a narušení enterohepatálního cyklu 3. ovlivnění biotransformace antikoagulancia 4. inhibice vitamin K epoxid reduktázy 5. potenciace inhibičního účinku antikoagulancií na recyklaci hydrochinonové formy vitaminu K 6. zvýšené odbourávání aktivních koagulačních faktorů 7. ovlivnění hemostázy jiným mechanizmem (např. ovlivnění aktivity destiček) Ústav aplikované farmacie Warfarin – možné interakce Zvýšení účinku resp. krvácivosti NSAIDs: (nejméně nebezpečné jsou: diklofenak, ibuprofen, naproxen) ! přípravek Strepfen (flurbiprofen)! ATB: (tetracykliny, trimethoprim, clarithromycin) SSRI Antimykotika: flukonazol, itrakonazol (i topicky!) Koenzym Q10 v dávkách nad 30mg Rostlinné drogy: Chamomilla recutita, Allium sativum, Ginkgo biloba, Panax ginseng, Salvia oficinalis Ústav aplikované farmacie Warfarin – možné interakce Snížení účinku Antiepileptika (zejména barbituráty a karbamazepin), Dieuretika (amilorid, spironolakton) Diazepam Kouření Rostlinné drogy: Hypericum perforatum, Thea sinensis Ústav aplikované farmacie Specifika léčby u warfarinizovaného pacienta Analgetická léčba - možno podávat: • metamizol (Novalgin) • paracetamol – do dávky 2 x 500 mg /den • kodein, resp. opiáty • tramadol – s opatrností (substrát CYP 2D6) • propyfenazon + paracetamol+ kofein (Saridon, Valetol) • v případě nutnosti podání NSA: diclofenac (v co nejnižší dávce…) (současně doporučeno podání inhibitorů protonové pumpy (pantoprazol) Ústav aplikované farmacie Specifika léčby u warfarinizovaného pacienta Antibiotická léčba - možno podávat: • azitromycin, spiramycin • penicilinová ATB, cefalosoriny • ciprofloxacin, ofloxacin • nitrofurantoin Inhibitory protonové pumpy – možno podávat: • pantoprazol Ústav aplikované farmacie Tromboembolická nemoc • TEN je třetí nejčastější příčinou úmrtí v ČR • Termín „nemoc“ vyjadřuje, že se může jednat o trvalou dispozici ke vzniku trombózy • Klinicky lze členit tuto nemoc na dvě nosologické jednotky - flebotrombózu a plicní embolii • Základem léčby jsou antikoagulancia Ústav aplikované farmacie Tromboembolická nemoc - terapie • Antivitamin K – warfarin • Nefrakcionovaný heparin • Nízkomolekulární hepariny • Pentasacharidy – fondaparinux • Gatrany – přímé inhibitory trombinu – dabigatran • Xabany - přímé inhibitory faktoru Xa – rivaroxaban, apixaban Ústav aplikované farmacie Nízkomolekulární hepariny působí v časné fázi srážení krve především vazbou s antitrombinem na faktor Xa, na rozdíl od vysokomolekulárního heparinu, který irreverzibilně blokuje také aktivitu trombinu. Výhody: • predikovatelná farmakokinetika bez nutnosti monitorace (pouze rizikové stavy) • dobrá s.c. resorpce • dávkování 1-2x denně • nízké riziko indukce HIT • výhodný poměr účinnost / bezpečnost • více schválených indikací • příznivá cena Ústav aplikované farmacie Nízkomolekulární hepariny- indikace - Léčba žilní tromboembolické nemoci - Profylaxe žilní tromboembolické nemoci v perioperačním období (zejména ortopedické operace, všeobecná chirurgie) - Přemostění období vysazení warfarinu v souvislosti s invazivním výkonem - Antitrombotická léčba v graviditě - Léčba nestabilní anginy pectoris - Prevence krevního srážení během hemodialýzy Ústav aplikované farmacie Nízkomolekulární hepariny - zástupci Mezi nejpoužívanější nízkomolekulární hepariny patří: • nadroparin (Fraxiparine) • enoxaparin (Clexane) • bemiparin (Zibor) • dalteparin (Fragmin) Ústav aplikované farmacie Nízkomolekulární hepariny- zástupci Ústav aplikované farmacie Nízkomolekulární hepariny- aplikace Ústav aplikované farmacie Nízkomolekulární hepariny- aplikace Ústav aplikované farmacie Rivaroxaban (Xarelto tbl.) Rivaroxaban působí jako přímý perorálně účinný inhibitor koagulačního faktoru Xa Používá se při prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní, po ortopedických operacích velkého rozsahu, léčbě hluboké žilní trombózy Vylučuje se ledvinami, pozor u pacientů s renálním selháním! Nízký interakční potenciál ve srovnání s warfarinem. Ústav aplikované farmacie Rivaroxaban (Xarelto tbl.) Důsledná edukace pacienta – KARTA PACIENTA Nebezpečím je neexistence antidota a zastavení krvácení. Při předávkování – první pomoc carbo medicinalis, dialýza nefunguje z důvodu vysoké plazmat. vazebnosti! Stanovení INR nefunguje a není relevantní, při jeho používání se nemusí kontrolovat parametry koagulace – výhoda pro pacienty. Ústav aplikované farmacie Apixaban (Eliquis tbl.) Perorálně účinný reverzibilní přímý inhibitor koagulačního Faktoru Xa. Jediná indikace jako prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu v dávce 2,5 mg dvakrát denně. Je metabolizován více játry jako rivaroxaban, méně je vylučován ledvinami. Ústav aplikované farmacie Dabigatran (Pradaxa tbl.) Perorální přímý reverzibilní inhibitor trombinu Indikace -profylaxe tromboembolických cévních mozkových příhod a systémové embolizace u nemocných s fibrilací síní, prevence žilního tromboembolismu po elektivní náhradě kolenního a kyčelního kloubu Z důvodu vyšší účinnosti dabigatranu v prevenci CMP oproti warfarinu je pro většinu pacientů doporučena dávka 150 mg dvakrát denně. Léčba musí být dlouhodobá. Není nutný monitoring koagulace. Ústav aplikované farmacie Dabigatran (Pradaxa tbl.) Malý interakční potenciál ve srovnání s warfarinem. Zajímavá interakce se silnými inhibitory glykoproteinu P, jako je amiodaron, verapamil, chinidin, ketoconazol a clarithromycin!!! KARTA PACIENTA Nejvíce používaný z nových antikoagulancií. Ústav aplikované farmacie Idarucizumab (Praxbind) • specifický přípravek k reverzi účinku dabigatranu • fragment humanizované monoklonální protilátky (Fab), který se s velmi vysokou afinitou váže na dabigatran • i.v. aplikace • cena za dávku cca 45 tis. Kč • indikován u dospělých pacientů užívajících dabigatran při naléhavých chirurgických/urgentních výkonech a při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení Ústav aplikované farmacie Tromboembolická nemoc - shrnutí • Velkou výhodou nových antikoagulancií je možnost perorálního dávkování, rychlý nástup účinku, spolehlivý antikoagulační efekt bez nutnosti monitorování a nízký potenciál k interakcím s léky či s potravou. • Nevýhodou novějších antikoagulancií je chybění specifických antidot, což může být problémem zejména u těch, které mají dlouhý poločas účinku. Další nevýhodou je kontraindikace podání dabigatranu i rivaroxabanu v graviditě (prochází placentou) a v laktaci (přechází do mléka). Ústav aplikované farmacie Tromboembolická nemoc - prevence Všeobecná doporučení k prevenci trombózy pro lety trvající déle než 8 hodin: Primární prevence: • dostatek tekutin • nenosit těsné oblečení zejména kolem pasu a dolních končetin • časté protahování lýtkových svalů, chození v uličce Sekundární prevence (pacienti s prodělanou trombózou): • podání LMWH Není doporučováno používat ASA jako prevenci!