Nežádoucí účinky léčiv PharmDr. Bc. Dana Mazánková, Ph.D. PharmDr. Libor Číhal PharmDr. Jan Šaloun, Ph.D. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV n n Nežádoucím účinkem léčivého přípravku se ze zákona (378/2007 Sb. O léčivech) rozumí nepříznivá a nezamýšlená reakce na podání přípravku , která se dostaví po dávce běžně užívané k profylaxi, léčení či určení diagnózy onemocnění nebo ovlivnění fyziologických funkcí. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV nAdverse Drug Reaction (nežádoucí účinek), ADR n - jakékoliv nepříznivé a nezamýšlené reakce na léčivo, které se dostaví po dávce běžně používané k profylaxi, léčbě či určení diagnózy onemocnění nebo k modifikaci fyziologických funkcí n nAdverse drug event (nežádoucí příhoda), ADE n - libovolná nežádoucí příhoda, příznak nebo onemocnění, které nastane v časové souvislosti s aplikací léčiva NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV nZávažná nežádoucí příhoda (Serious Adverse Event – SADE) na závažný nežádoucí účinek (Serious Adverse Drug Reaction – SADR) n - opět definovány zákonem - mají za následek smrt, ohrozí život, vyžadují hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, mají za následek trvalé či významné poškození zdraví nebo omezení schopností nebo se projeví jako vrozená anomálie či vrozená vada u potomků n n - do 24 hodin povinně hlášeny na SÚKL NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV nNeočekávaný nežádoucí účinek léčivého přípravku (Unexpected Adverse Drug Reaction – UADR) n n - rozumí se jím takový nežádoucí účinek, jehož povaha nebo závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s dostupnými informacemi uvedenými v souhrnu údajů o přípravku. n n!!! Informace SPC, ne příbalový leták !!! nI. Očekávané X neočekávané NÚL nOčekávané: známé; shrnuty v SPC nNeočekávané: objevují se nově, jejich charakter ani závažnost nejsou zahrnuty v SPC n nII. Podle stupně závažnosti: mírné, střední a závažné NÚL nMírné: neovlivňují fyziologické funkce, ale jsou subjektivně vnímány nStředně závažné: mírné změny fyziolog. fcí a výraznější subjektivní potíže nZávažné: poškození organismu (hospitalizace, ohrožení zdraví, trvalé následky, smrt) a výrazné subjektivní potíže n n nVelmi časté, časté, méně časté, vzácné a velmi vzácné NÚL Nežádoucí účinky Výskyt Výskyt v % Velmi časté nad 1/10 nad 10 % Časté 1/10 - 1/100 1 % - 10 % Méně časté 1/100 - 1/1000 0,1 % - 1 % Vzácné 1/10 00 - 10000 0,01 % - 0,1 % Velmi vzácné pod 1/10 000 pod 0,01 % Příklady NÚ warfarinu nCévní poruchy: n časté (1-10%): krvácení n vzácné (0,01-0,1) kumarinová nekróza syndrom purpurových prstů nGIT problémy: nčasté (1-10%): nauzea, zvracení, průjem nPoruchy kůže: nVelmi vzácné (<0,01%): reverzibilní alopecie, vyrážka nNEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV n nNežádoucí účinky jsou nežádoucí odpovědi na terapeutické dávky. Doprovázejí účinky farmakoterapeutické. n nA (augmented) - vyvolané stejným mechanismem jako účinky terapeutické nB (bizzare) - jsou vyvolány genetickým mechanizmem (idiosynkrazie) nebo imunologickým mechanizmem (alergie) nC (chronic) - jsou vyvolány dlouhodobým užíváním nD (delayed) - projevují se po delší době latence nE (end-of-use) - syndrom z vysazení léčby nA – Augmented n nZpůsobeny stejným mechanizmem jako účinky terapeutické n • předvídatelné n • přímo závisejí na dávce n • časté, ale naštěstí zřídka fatální n nNavozeny nevhodným dávkováním nebo změnou farmakokinetiky n nNapříklad: insulin > hypoglykémie n warfarin > krvácení n ibuprofen > renální insuficience nB – Bizzare n n- způsobeny genetickým mechanizmem (idiosynkrazie) nebo imunologickým mechanizmem (alergie). n n • nepředvídatelné n • nezávisejí přímo na dávce n • menší frekvence výskytu n • vyšší mortalita n nAlergické reakce - reakce po předchozí senzibilizaci nIdiosynkrazie - je vrozená, kvalitativně abnormální reakce jedince na podání léčiva, obvykle následkem genetické abnormality (např. chybějící enzymatická výbava…) nAlergická reakce - Typ I n n Bezprostřední anafylaktická reakce, zprostředkovaná IgE protilátkami; velmi rychlý průběh; potenciálně život ohrožující n n Reakce antigen-protilátka na povrchu mastocytů > degranulace mastocytů > uvolnění mediátorů zánětu (histaminu, leukotrienů, prostaglandinů, PAF aj). n n např. bodnutí hmyzem, alergické astma bronchiale, sezónní alergická rinitida, kopřivka, rce. na penicilinová a erytromycinová antibiotika, RTG kontrastní látky, salicyláty… nAlergická reakce- Typ II n n Zejména efekt IgG protilátek, které jsou schopny v reakci s léčivem na povrchu buněk fixovat komplement a vyvolat lýzu buňky. n n Klinicky se projevuje jako anémie (erytrocytopenie, trombocytopenie, leukopenie, aplastická a.) n n Tuto reakci může vyvolat např. chinidin, sulfonamidy, heparin… nAlergická reakce- Typ III n n Interakce antigen-protilátka vyvolá tvorbu imunokomplexů. n n Podobným mechanizmem pravděpodobně vzniká plicní fibróza při terapii amiodaronem nebo nefritida, která je vyvolána NSAIDs. nAlergická reakce- Typ IV n n Buňkami zprostředkovaná hypersenzitivní reakce (pozdní reakce) n n Látka, která se dostává na místo působení (např. kůže), vytváří antigenní konjugáty s proteiny a stimuluje tvorbu senzibilizovaných T-lymfocytů v regionálních uzlinách. Dojde-li k opakovanému kontaktu s látkou, pak se rozvíjí reakce (rash). n n Např. dermatitida po penicilinových ATB. n nC – Chronic n n- vyvolány dlouhodobým užíváním léčiva n •kortikoidy > iatrogenní Cushingův syndrom • •laxativa > dysfunkce tráv. traktu nD – Delayed n n- projevují se po delší době latence (nebo u dětí léčených pacientů) – mutageneze, teratogeneze a kancerogeneze n nspolečné rysy: n - změna genetické informace vlivem na DNA n - citlivost dělící se a rostoucí tkáně n - ireverzibilní změny n - nespecifičnost a různorodost zevních podnětů schopných vyvolat podobné účinky nNapř. thalidomid nE – End of use n n - projeví se při ukončení podávání účinné látky např. jako syndrom z vysazení léčby (rebound fenomen, withdrawal syndrome). n n n Například: n tachykardie po vysazení betalytik. n záchvaty po vysazení antiepileptik. FAKTORY VZNIKU NÚL Léčivo Polypragmazie Vlastnosti léčiva Dávkování léčiva Pacient Polymorbidita Porucha funkce jater a ledvin Poškození homeostatických mechanismů Genetické a sexuální vlivy Věk Porucha imunity Nežádoucí reakce v anamnéze Vztah mezi počtem užívaných léčiv a NÚL nVyšší frekvence výskytu NÚL souvisí více s polypragmazií než s vlastním věkem pacientů ! Počet užívaných léčiv v průběhu 1 roku Osoby s NÚL (%) 1-2 2 3-5 7 6-10 13 více než 10 17 Nejčastější nežádoucí účinky Hepatotoxicita n5-10 % hepatotox. NÚ končí hospitalizací pro akutní hepatitidu n •místo biotransformace -> vznik toxických metabolitů •zvýšení aminotransferáz (statiny) •jaterní selhání (paracetamol, halotan, fenytoin) •riziko chronického postižení (methotrexat) •také možné cholestatické postižení - chlorpromazin • Nefrotoxicita nmísto exkrece léčiv (zvýšení koncentrace při tubulárním transportu) n nNSAID - inhibice PG - retence tekutin n npeniciliny, aminoglykosidy, amfotericin B, cisplatina - ncyclosporin - konstrikce renálních arteriol Hematotoxicita n Destičkové a koagulační funkce •ASA, NSAID, warfarin •ATB - hypoprotrombinemie - krvácivé stavy • n Trombocytopenie - destrukce x ¯produkce •heparin - 25% pacientů mírná trombocytopenie • n Aplastická anemie •chloramfenikol, sulfonamidy, zlato • n Agranulocytóza •clozapin, metamizol, mianserin, sulfasalazin Kardiotoxicita n Antracykliny (doxorubicin) •akutní: arytmie, myokarditis •chronické: kardiomyopatie • n Prodloužení QT-intervalu ®komorová arytmie (torsade de pointes) •cisaprid •fenothiaziny (TCA, neuroleptika) Ototoxicita nRůzné projevy: ztráta sluchu, tinnitus, vertigo n n Antibiotika •aminoglykosidy •makrolidy - erythromycin n n Cytostatika •cisplatina, vinblastin, vinkristin n n NSAID gastropatie nUžívání NSAID - 10-20% pacientů trpí dyspepsií n nUSA….každoročně hospitalizováno 100.000 pacientů s NSA gastropatií (náklady 2 mld USD) … zemře 16.500 osob n nSrovnatelný počet zemře v USA na AIDS ! n nV ČR (extrapolace)….5.000 hospitalizací a 800 úmrtí n Kožní toxicita n Projevy •urtikarie •morbiliformní erupce (spalničkám podobná) •bulózní •Stevens-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza • •fotosenzitivita (NSA, tetracykliny, erytromycin) Hlášení NÚL Zákon O léčivech: „Lékař, popřípadě farmaceut či jiný odborný zdravotnický pracovník, který zaznamenal podezření ze závažného či neočekávaného nežádoucího účinku a jiné skutečnosti závažné pro zdraví léčených osob související s použitím léčivého přípravku, je povinen tyto skutečnosti neprodleně oznámit SÚKLu, a to i tehdy, jestliže přípravek nebyl použit v souladu se SPC nebo byl zneužit.“ Øhlásí se na formuláři CIOMS n (Council for International Organizations of Medical Sciences) n = Rada pro mezinárodní organizace lékařských věd n Øpokud je pacientovi podáno více přípravků najednou, musí být všechny ve formuláři uvedeny; všechny jsou podezřelé z vyvolání NÚ formular_nezadouci_ucinek Subjekty podílející se na hlášení NÚL Subjekt: Činnost: Centrum WHO: Uppsala (Švédsko) Sběr národních hlášení, publikace Národní centrum ČR: SÚKL Organizace hlášení, tvorba národní databáze, srovnávání s výsledky WHO Lékař Ze zákona má povinnost informovat národní centrum o neobvyklých reakcích pacienta Farmaceutický průmysl Sledování nežádoucích jevů vlastních přípravků Lékárník Ze zákona má povinnost informovat národní centrum o neobvyklých reakcích pacienta Farmakovigilance Øsystém sledování bezpečnosti léčiv v klinické praxi Ø Øcíl: minimalizace rizika vyplývajícího z používání léčiv, zajištění co nejvýhodnějšího poměru prospěšnosti LP k jeho rizikům (Risk/Benefit Ratio) Ø Øsběr informací z klinické praxe n nFarmakovigilační centrum ČR = SÚKL Farmakovigilanční aktivita SÚKL: černý trojúhelník Øseznam účinných látek, u kterých SÚKL vzhledem k novým informacím o jejich bezpečnosti přehodnocuje poměr prospěchu a rizik Ø Øprostředek komunikace mezi farmakovigilančním centrem (SÚKL) a zdravotnickými pracovníky (lékaři, farmaceuti) Ø Øpo 6 měsících od převedení účinné látky do černého trojúhelníku se Risk / Benefit vyhodnotí Kritéria zařazení do černého trojúhelníku ØÚčinná látka je na trhu v ČR = registrované léčivo Ø ØExistuje varovný signál • ØOčekávaný efekt = zveřejnění v černém trojúhelníku bude ku prospěchu řešení problému n Léčiva v černém trojúhelníku Datum zařazení Datum vyřazení Generický název Riziko Obchodní názvy Datum vyhodnocení 17.1.2003 (akt.20.8. 2003) 15.12. 2003 Inhibitory COX-2 (koxiby) KVS příhody Celebrex, Dynastat, Arcoxia, Ceeoxx, Vioxx 15.12.2003 17.1.2003 (akt.27.1. 2003) 1.8.2003 Cyproteron acetát v kombinaci s ethinylestradiolem Venózní trombembólie Diane-35, Minerva 1.8.2003 16.12.2002 24.6. 2003 Metamizol (dipyron) Porucha krvetvorby Algifen, Novalgin 24.6.2003 16.12.2002 29.8. 2003 Nimesulid Jaterní poškození Aulin, Coxtral, Mesulid, Nimed, Nimesil 29.8.2003 16.12.2002 24.6. 2003 Cisaprid Ventrikulární arytmie Prepulsid, Prokinetin 29.8.2003 Black Box Warnings (BBW) n= důrazné varování, které vydává FDA u Rx-léčiv, které mohou způsobit závažné NÚL n Øzpůsob označení: černá hranice obklopující text varování Ø ØFDA může vyžadovat, aby farmaceutická společnost umístila BBW na štítek (označení) Rx-léčiva nebo vyznačila v popisu přípravku (PI) nFDA - umístění BBW na: n nKoxiby (např. celecoxib - CELEBREXÒ): -zvýšené KVS riziko n nAntidepresiva (více léčivých látek) – rok 2005: -zvýšení rizika suicidálních sklonů u dětí a adolescentů n nMethoxyprogesteron (DEPO-PROVERA inj.Ò): -riziko úbytku kostní tkáně při dlouhodobém užívání •Děkuji Vám za pozornost