Hlavní téma
83
Polékové kognitivní poruchy
MUDr. Pavel Ressner, Ph.D., MU Dr. Petra Bártová, Ph.D.
Kognitivní centrum, Neurologická klinika FN Ostrava Lékařská fakulta, Ostravská univerzita v Ostravě
Polékové kognitivní poruchy jsou závažnou problematikou, i když poněkud opomíjenou a v recentní odborné literatuře leží stranou hlavního zájmu. V našem článku se snažíme podat ucelený přehled o farmacích s potencionálními riziky vyvolání kognitivních poruch. Nejrizikovější jsou farmaka s anticholinergic aktivitou a benzodiazepiny. Vždy je vhodné zvážit možné interakce medikacea další rizika vycházející z biologického a metabolického stavu konkrétního pacienta. Léky mohou narušovat kognici i nepřímo, a to ovlivněním me-tabolizmu, jako je hypoglykemie nebo léky vyvolaná hyponatremie, nebo navozením hypotenze a hypoperfuze CNS, dále aktivitami, které mohou interferovat se synaptickou transmisí.
Klíčová slova: kognitivní poruchy, delirium, demence. Drug-induced cognitive impairments
Although somewhat neglected and out of the main focus of recent medical literature, drug-induced cognitive impairments are a serious issue. The present paper aims to provide an overview of pharmaceuticals with potential risks of inducing cognitive impairments. Pharmaceuticals with anticholinergic effects and benzodiazepines are associated with the greatest risk. It is always appropriate to consider possible drug interactions and other risks resulting from the biological and metabolic status of a particular patient. Medications may interfere with cognition indirectly by affecting metabolism, such as in hypoglycaemia or drug-induced hyponatremia; by inducing hypotension and hypoperfusion of the CNS; and by activities that may interfere with synaptic transmission.
Keywords: cognitive impairments, delirium, dementia.
_Neurol, praxi 2012; 13(2): 83-86
Seznam zkratek
AN - Alzheimerova nemoc
CNS - centrální nervový systém
iACE - inhibitory angiotenzin konvertujícíhc
enzymu LBD - choroba s Lewyho tělísky PN - Parkinsonova nemoc
Úvod
Kognitivní poruchy způsobené farmaky můžeme dělit na dvě základní poruchy: na polékové delirium a syndrom demence způsobený farmaky. Poláková kognitivní porucha je definována tak, že farmakum podezřelé ze způsobení této poruchy, má efekt na centrální nervový systém, byly zjištěny jeho toxické hladiny anebo bylo zjištěno zlepšení stavu při redukci dávky této látky nebo při jejím vysazení. Přičemž vznik poruchy vedomia pozornosti, vnímání, myšlení, paměti, psychomotorického chování, emotivity a schématu spánek-bdění koinciduje s časem, kdy dané farmakum bylo užíváno. Tato definice vylučuje současné užíváníalkoholu nebo přítomnost stavu z odnětí alkoholu či jiných návykových psychoak-tivních látek či farmak (Bowen a Larson, 1993).
Delirium je definováno jako akutní stav. Jde o nespecifický syndrom, charakterizovaný současnými poruchami vedomia pozornosti, vnímání, myšlení, paměti, psychomotorického chování, emotivity a schématu spánek-bdění. Mohou být
i přítomny příznaky z poruch vegetativních funkcí, jako např. zvýšení tělesné teploty, mydriáza, zčer-venáníobličeje, tachykardie, hyperhidróza, kolísání krevního tlaku, nauzea, vomitus, průjmy. Delirantní stavje přechodný a jeho intenzita je měnlivá v čase. Většina nemocných se uzdraví během 4 týdnů nebo i kratšídoby, delirium může však trvat i 6 měsíců (Jiráka Koukolík,2002;Smolík, 2002). Demence je definována jako syndrom, který vznikl následkem chronického nebo progresivního onemocnění mozku, u něhož dochází k narušení m noha vyšších kôrových funkcí, včetně paměti, myšlení, orientace, chápání, uvažování, schopnosti učení, řeči a úsudku. Vědomí při tom není zastřené, porucha musí být natolik výrazná, že způsobuje poruchu funkce v pracovnía sociálníoblasti (Smolík, 2002). Porucha kognitivních funkcíje obvykle doprovázena, někdy také předcházena, zhoršením kontroly emocí, sociálního chování nebo motivace. Etiologiedemencí je dána onemocněním, úrazem nebojiným poškozením mozku, včetně vnějších vlivů, tedy i farmaky a toxiny (Ropper a Samuels, 2009).
Demence i delirium jsou syndromy obecně řazené mezi organické duševní poruchy. U různých jedinců mohou substance vyvolávající polékové poruchy kognitivních funkcí indukovat syndrom demence a u jiných jedinců tytéž látky syndrom deliria, to záleží na mnoha faktorech, zejména na výšce dávky, délce působenía celkovém stavu pacienta a prostředí, ve kterém se nachází. Odhaduje
se že delirium vzniká až u 14 - 56% hospitalizovaných pacientů (Inouye, 1994). Podle údajů z literatury je 22 - 39% všech případů deliria způsobeno medikací, nebo se na nich medikace výrazně podílí [Inouye, 1994). Medikace je tak jednou z nejčas-tějších reverzibilních příčin deliria (Inouye, 1994). Pacient s rozvojem polékového delirantního stavu při absenci kognitivní poruchy v předchorobí má vyšší riziko vzniku budoucí demence. Delirium je obrazem zvýšené fragility CNS a celkového snížení rezerv fyziologických kapacit již v daném okamžiku (Rimman et al., 1995; Betteli, 2011). Demence způsobené medikamenty jsou obvykle reverzibilní po odstranění vlivu působící substance, ale kognitivní porucha může perzistovati po odstranění vlivu substance, i v tomto případě můžeme mluvit o polékovém syndromu demence nebo alespoň o vlivu medikace na manifestaci demence při pravděpodobném současném neurodegenerativním onemocnění do této chvíle asymptomatickém. Syndrom demence, kde se předpokládá alespoň parciální vliv farmaka, činí podle některých literárních pramenů až 12% všech etiologií demencí (Moore a O'Keefe, 1999), prevalence této poruchy je neznámá (Gray, Lai a Larson, 1999). Asi 22%de-mentních pacientů může mít nasedající delirium (Espino et al., 1998). S vyšším věkem stoupá riziko vzniku polékové kognitivní poruchy vzhledem ke změnám metabolizmu ve stáří (redukce oxi-dativního metabolizmu, snížení renálních funk-
www.neurologiepropraxi.cz | 2012; 13(2) | Neurologie pro praxi
84
Hlavní téma
cí, poruchy iontového hospodářství), změnám ve farmakodynamice, sníženífunkční rezervy CNS se snížením perfuze mozku a vyšším výskytem neurodegenerativních onemocnění, která vedou ke změnám v neurotransmiterových systémech (Ropper a Samuels, 2009; Catic, 2009).
Rizikové faktory pro vznik polékové kognitivní poruchy
Hlavní rizikové faktory pro vznik polékové kognitivní poruchy je pokročilý věk, přítomnost již existujícího neurodegenerativního či cévního onemocnění způsobujícího demenci, hospitalizace, sepse, dehydratace, hypoalbuminémie, pooperační stavy, dekompenzované kardiovaskulární onemocnění, cévní mozková příhoda zejména postihující subkortikální struktury, vysoké sérové hladiny urey a kreatininu, Proteinurie, lymfocytó-za, poruchy citlivosti, neléčená bolest, poruchy vodního a elektrolytového hospodářství, poruchy acidobazické rovnováhy, celkové infekce, močová infekce, hypoxie, hyperkapnie, deprese, abnormní hladiny sérové glukózy, nutriční deficience(B1, B12, folát), choroby vaziva, zácpa i průjem, hypoter-mie, hypertermie, neznámé prostredia izolace od vnějšího světa, spánková deprivace, malignity, abúzus alkoholu a jiných látek, psychosociální faktory s akutním stresem, mužské pohlaví, zlomeniny končetin při přijetí do nemocnice, rodinná anamnéza psychiatrického onemocnění, stavy po poranění mozkujižpreexistující nevhodná medikace [anticholinergní látky, psychotropní látky a jiné) (Bowena Larson, 1993; Inouye, 1994; Rimman et al., 1995; Rudberg, Pompeia Foreman, 1997; Aminoff Grrenberg a Simon, 2005; Catic, 2011; Betteli, 2011). Obvykle je přítomno několik rizikových faktorů pro vznik kognitivní poruchy (Betteli, 2011). Polékové syndromy deliria a demence mohou nasedat na primární neurodegenerativní nebo cévní onemocnění mozku, které by jinak samo vedlo ke vzniku demence, a mohou zhoršovat jeho příznaky a průběh. Léčebné ovlivnění polékové kognitivní poruchy tedy polékového syndromu deliria a demence může zlepšit kvalitu života i u pacientů, kde senacházíi současné primární neurodegenerativní či cévní onemocnění mozku.
Léky způsobující kognitivní poruchy
Anticholinergika
Anticholinergní efekt farmakje využíván bud terapeuticky u antiparkinsonské léčby, anebo jde o vedlejší účinky, které nejsou primárním mechanizmem účinku medikace. Prodelirogenní efekt je vyšší při náhlých změnách dávek těchto léků, a to jak při nasazování, ale i při snižování až vysa-
zování. Nízké dávky těchto substancí působících dlouhodobě mohou způsobit polékové poruchy paměti až poruchy kognitivních funkcí hloubky demence. Anticholinergika přímo ovlivňují pon-tinní cholinerní dráhy s projekcemi ve frontálním kortexu a mozkovém kmeni (Lipowski, 1992; Rimman et al., 1995). Vysoce riziková jsou anti-parkinsonika z primárně anticholinergní skupiny antiparkinsonik (benztropin, trifenidyl, biperiden, procyklidin), tricyklická antidepresiva (o kterých bude podrobněji zvlášť pojednáno v dalším textu), fenothiaziny (thioridazin, prochlorperazin, promethazin, chlorpromazin, flufenazin), anti-cholinergně působící sedativní antihistaminika (např. diphenhydramin, hydroxyzin, chlorpheni-ramin, meclizine), nízké riziko můžeme očekávat u spazmolytik(belladona,diphenoxylat,clinidin, dicyclomin, hyoscyamin), oxybutin (Tune et al., 1992; Flackera Lipsitz, 1999), myorelaxanciífcyclo-benzaprin, orfenadrin), některých antiarytmik s anticholinergním efektem (disopyramid, quini-din, procainamid). Dále známe farmaka, která mají jen předpokládaný anticholinergní efekt, jako jsou kodein, kolchicin, warfarin,furosemid,isosorbidi-nitrát, nifedipin, cimetidin, ranitidin, prednisolon, teofyllin (Inouye, 1994, Ropper a Samuels, 2009; Tune et al., 1992; Flacker a Lipsitz, 1999), teoreticky primárně nezpůsobujívznik polékové kognitivní poruchy, nicméně mohou hrátspolupodmiňující roli s další anticholinergní medikací s obtížně odhadnutelnou mírou rizika. Toto riziko je ovlivněno celkovým stavem pacienta a dalšími faktory, které jsou uvedeny v části rizikové faktory pro vznik polékové kognitivní poruchy. V tomto směru by byly vhodné další farmakologické výzkumy, v dostupné literatuřejsou stávající data nedostatečná. Podle některých analýz sérové anticholinergní aktivity u delirantních pacientů starších 75 let bylo zjištěno, že množství a tíže symptomů korelovala s vyšší sérovou anticholinergní aktivitou, což korelovalo s užíváním anticholinergní medikace, ale toto zvýšení bylo i u pacientů, kteří tato farmaka neužívali anebo u kterých byla vysazena, což pravděpodobně souviselo se zvýšením sérové anticholinergní aktivity během stresu (Flacker et al., 1998). To souvisí se zvýšením rizika vzniku polékové kognitivní poruchy při anticholinergní medikaci během celkových onemocnenia celkového zhoršenífyzického stavu a snížením v době rekonvalescence a uzdravování nezávisle na změnách medikace (Flackera Lipsitz, 1999).
Antidepresiva
Nejrizikovější jsou tricyklická antidepresiva pro výrazné anticholinergními účinky. U geriatrických pacientů léčených pro depresi ami-
triptyllinem či imipraminem se vyskytuje ažv 5% zmatenost a agitace (Ropper a Samuels, 2009), vyšší riziko je u žen (Moore a O'Keefe, 1999). Tricyklická antidepresiva jsou proto opouštěna a v léčbě deprese zejména u starých jedinců jsou lékem volby SSRI (Gray, Lai a Larson, 1999). U SSRI je nutno myslet na vzácnou možnost hyponatremie indukované těmito preparáty s možným sekundárním rozvojem kognitivní poruchy a možnost rozvoje serotoninového syndromu, který se vyznačuje autonomní dysbalan-cí, hyperreflexií, tremorem, rigiditou a průjmy a v těžkých případech až deliriem.
Antiparkinsonika
Přibližně 20 - 30% pacientů s PN již trpí demenci (Ropper a Samuels, 2009). Pacienti s PN jsou extrémně fragilní a náchylní k rozvoji medikamenty indukovaných kognitivních poruch. Antiparkinsonická medikace, svým působením na dopaminergnísynapsi ve smyslu zvýšení do-paminergního přenosu, působí propsychoticky, indukuje stavy, které mohou probíhat až pod obrazem delirantního syndromu, ale i chronicky se zrakovými halucinacemi, bludy, bez závažnějších stavů neklidu. Rizikovíjsou pacienti s vyšším věkem a demencía nežádoucí účinky antiparkin-sonikjsou závislé na výši dávky. Delirium mohou indukovat všechna antiparkinsonika vzhledem k jejich primární vlastnosti zvyšovat dopaminer-gní přenos, jde o levodopu, dopaminergníago-nisty (pramipexol, ropinirol, pergolid), amantadin (blokátor NMDA receptoru, antiparkinsonský efekt je nepřímý), selegilin (zvyšuje množstvídopaminu v CNS blokádou monoaminooxidázy-B). Při deliriu této polékové etilogie je řešením snížení dávek antiparkinsonik, vyhýbáme se dávkování těchto léků s dlouhým biologickým poločasem na noc. Obvykle vysazujeme jako první, pokud je užíván, selegilin a amantadin, nezlepší-li se stav, pak vysazujeme dopaminergníagonistya ponecháváme pacienta na monotreapii levodopou na nejnižší možné ještě účinné dávce. Při neklidu můžeme podávat atypická antipsychotika, kdy u PN lékem volby je quetiapin (Ropper a Samuels, 20009; Edell a Tunis, 2001).
Antipsychotika
Riziko léky indukovaného delirantního stavu je závislé na výšce používané denní dávky. Mnoho klasických antipsychotik má anticholinergní efekt (thioridazin, chlorpromazin, triflu-operazin), což může indukovat stavy zmätenosti a zhoršit kognitivní poruchy. Nová atypická antipsychotika mají minimální anticholinergní efekt a tedy i menší nežádoucí účinky v tomto směru.
Neurologie pro praxi | 2012; 13(2) | www.neurologiepropraxi.cz
Hlavní téma
85
Proto jsou s výhodou atypická antipsychotika používána při zvládání behaviorálních a psychologických poruch u demencí (BPSD). U ris-peridonu a olanzapinu jsou ale dostupná data o možném zvýšení rizika cerebrovaskulárního onemocnění, a takje vždy třeba vážit individuálně rizika a možné pozitivní efekty medikace. Při podávání antipsychotik nezapomínáme na možnost rozvoje maligního neuroleptickéhc syndromu, kterýje charakterizován deliriem, hy-pertermií, autonomními dysfunkcemi, extrapy-ramidovými příznaky a anamnézou nedávného podání neuroleptika (Edell a Tunis, 2001; Moore a 0'Keefe, 1999; Ropper a Samuels, 2009).
Anestetika
Anestetika, ale i preoperační medikace, jako jsou anticholinergika užívaná ke snížení sekrece sliznic, a také sedativní premedikace (barbiturá-ty a benzodiazepiny), jsou spojovány s možnou indukcí pooperačního deliria. Reziduálni efekt běžně používaných anestetík na kognitivnífunkce může přetrvávat 48 až 72 hodin po vlastní operaci. Proto je velmi důležitý výběr anestetika s preferencí krátkodobě působících substancí u starších pacientů (Parikh a Chung, 1995). Podle některých pramenů ale není závislost rozvoje delirantního stavu na použitém typu anestézie (celkové versus spinální) a významnější roli tak mohou hrát další faktory, jako je metabolická situace pacienta, stres, prostředí, ve kterém se jedinec nachází, a podíl vlastního pooperačního stavu (Parikh a CHung, 1995; Rimmanetal., 1995).
Antikonvulziva
Antikonvulziva mohou mít vliv na kognitivní funkce i při běžných terapeutických dávkách a mohou způsobit delirium a syndrom demence. Tyto efekty jsou závislé na výšce dávky. Na druhou stranu víme, že opakované epileptické záchvaty mohou mít také negativní vliv na kognitivnífunkce. Obecně nové generace antikonvulziv mají nežádoucí účinky na kognici mnohem menší, než starší generace a jejich riziko v tomto směru je považováno za zanedbatelné (Gray, Lai a Larson, 1999; Roppera Samules, 2009). Fenobarbital, pri-midon a klonazepam mají vyšší negativní vliv na kognici než valproát, karbamazepin a fenytoin [Flaherty, 1998). Účinek fenytoinu, fenobarbita-lu a primidonu na kognici spočívá v ovlivnění metabolizmu folátu (Flaherty, 1998). U starých jedinců je nutno vyšetřit sérovou hladinu albuminu a kreatininu při podávání fenytoinu, neboť při hypoalbuminémii a elevaci kreatininu je nutno redukovat dávku tohoto léčiva. Při indikaci antikonvulziv, vzhledem k možným nepředpokláda-
telným individuálním změnám v metabolizmu a farmakokinetice medikamentů u geriatrických pacientů, je nutná zvýšená opatrnost a kontroly sérových koncentrací těchto substancí k minimalizaci postižení kognitivních funkcí. Výhodou je pak tendence k monoterapii, vyhýbáme se kombinačním léčbám, kdeje to možné, snažíme se používat farmaka ze skupiny nové generace antikonvulziv, kde nám to indikace dovolí (Ropper a Samuels, 2009).
Antibiotika
Ačkoliv je sepse jedním z významných rizikových faktorů pro rozvoj deliria, antibiotika ho mohou také indukovat. Mezi preparáty, u kterých se předpokládá možné prodelirantní působení, jsou uváděny aminoglykosidy (gentamycin, tobramycin, streptomycín, erytromycin), peniciliny, cefalosporiny, sulfonamidy, fluorochinolony (ciprofloxacin,ofloxacin) (Inouye, 1994). Tyto látky mohou zasahovat do mediátorových systémů CNS, například u fluorochinolonů a penicilinů se předpokládá inhibiceGABA. Jsou dostupná data, že penicilin můžezpůsobovatencefalopatiia psychózu.Trimetoprim-sulfametoxazol může způsobovat akutní psychózu u disponovaných jedinců, katatonické a depresivní reakce (Bowen a Larson, 1993; Flaherty, 1998). Rizikové faktory, které zvyšují možnost rozvoje deliria během léčby těmito substancemi, jsou poruchy renálních ajaterních funkcí, zvýšená prostupnost hematoencefalické bariéry, psychiatrickéonemocněnív předchorobí, celkově špatný stav a vyšší věk pacienta, vysoké dávkováníantibiotika jejich aplikace intravenózne a intratékálně. Tyto substance znamenají nízké riziko pro vznik polékových kognivních poruch, i když i na ně musíme při léčbě myslet (Bowen a Larson, 1993; Flaherty, 1998).
Antidiabetika (hypoglykemizující léky)
Inzulín a perorálníantidiabetika mohou způsobit reverzibilní i ireverzibilní poškození mozku sekundárně, díky možnému navození hypoglykémie. To může vést k poruše kognitivních funkcí, deliriu i syndromu demence (Langlan et al., 1997).
Antispazmodika užívaná v urologii
Tyto látky (oxybutynin, flavoxat) majíanti-cholinergní aktivitu a ta může způsobit především delirium. Mohou ale způsobit močovou retenci, která sama o sobě může být faktorem, který delirantní stav indukuje. Rizikové faktory, které zvyšují pravděpodobnost deliria při užití těchto medikamentů jsou benigní hypertrofie prostaty, demence, diabetes mellitus a autonomní dysfunkce (Flaherty, 1998).
Antagonisté H2 receptoru
Všechny substance z této skupiny jsou spojovány s akutní CNS toxicitou včetně možnosti vzniku zejména deliria, riziko je ale nízké, je předpokládán efekt anticholinergní (Moore a 0'Keefe, 1999). Jako nejrizikovější se jeví cimetidin. Ačkoliv je známo jeho anticholinergní působení v CNS, mechanizmus, kterým způsobuje zejména delirantní stavy, není zcela jasný (Gray, Lai a Larson, 1999). U starých pacientů se doporučuje používat v antiulcerotické indikaci farmaka ze skupiny inhibitorů protonové pumpy, jako je například ome-prazol (Ressner, 2007; Ropper a Samuels, 2009).
Chemoterapeutika
Velkou roli zde hraje celkový stav pacienta a případné primární postižení mozku jak vlastní malignitou, ozářením, nebo neurodegenerativním či cévním onemocněním mozku. Například kognitivní poruchy navozené metotrexátem jsou častější po ozáření CNS. Mezi chemoterapeutiky byly identifikovány substance způsobující deliria, jde o fluorouracil, L-asparginazu, vinkristin, vinblastin, carmustine,ifosfamid, intratékálně aplikovaný pro-carbazin, vysoké dávky arabinosodu, metotrexát, hexametylmelarnin,etoposid,lornustin,dacarbazir a cytarabin a další (Bowen a Larson, 1993; Weinrich a Sama, 1994). Další farmaka, která se užívají při léčbě chemoterapeutiky, jsou antiemetika,cyklo-sporin, interferon a interleukiny a kortiokosteroidy se mohou podílet na vzniku polékových kognitivních poruch a posilovat tyto nežádoucí účinky u chemoterapeutik. Interleukiny (IL-2) mohou spoluzpůsobovat polékovou demenci zvýšením propustnosti hematoencefalické bariéry pro další neurotoxiny. Aktivace interleukinových receptoru v mozku a současnéovlivněníhladincytokinů bylo dáno do souvislosti vlivem na funkci hypotalamu, což má předpokládaný vliv na pozornost, vnímání a paměť(Starra Whalley, 1994; Korneva, Kazakeva a Korneva, 2008). Toxický efekt cyklosporinu je obdobný,jako u interleukinů (Starra Whalley, 1994). Potenciál jednotlivých farmak z této oblasti je nejasný, neboť jsou používány v kombinační terapii jako součást specifických terapeutických protokolů (Bowen a Larson, 1993; Weinrich a Sama, 1994; Ropper a Samules, 2009).
Kardiologická medikace a antihypertenziva
Je důležité si uvědomit, že hypertenze sama je rizikovým faktorem pro poruchu kognitivních funkcí, vznik vaskulární demence a při agresivním snížení zvýšeného krevního tlaku se mohou výrazně zhoršit kognitivnífunkce při snížení krevní perfuze CNS (Ropper a Samules, 2009; Moore
www.neurologiepropraxi.cz | 2012; 13(2) | Neurologie pro praxi
86
Hlavní téma
a O'Keefe, 1999). Hypertenze ve středním věku je nověji považována také zajeden z rizikových faktorů pro vznik i AN. Historicky prvním antihypertenzi-vem, které je spojováno s výraznými nežádoucími účinky na CNS se zhoršením kognitivních funkcí a indukcídeliria i polékové demenceje metyldo-pa, která funguje jako falešný neurotransmiter při přeměně na alfa-metyl-noradrenalin. Amiodaron při dlouhém biologickém poločasu může produkovat déletrvající stavy zmätenosti. U lékůjakojsou iACE, blokátory kalciových kanálů, beta-blokátory a amiodaronjsou medikacíindukované delirantní stavy vzácné a jejich riziko pro indukci kognitivních poruch je nízké. Diuretika mohou způsobit poruchy vodní a iontové rovnováhy, což může vyústit také do delirantních stavů, zejména u pacientů po chirurgických zákrocích (Flaherty, 1998; Ropper aSamules, 2009,Catic, 2011).
Kortikosteroidy
Zvýšení hladin kortizolu v CNS může být jedním z mechanizmů vzniku deliria. Exogénne podané kortikosteroidy mohou mít obdobný efekt. Vysoké dávky kortikoidů mohou způsobit jak delirantní stavy, tak i demenci. Rizikové je zejména dlouhodobé podávania náhlé snížení či vysazení. Riziko vzniku polékových kognitivních poruch při léčbě kortikoidy je střední (Ropper a Samuels, 2009; Moore a O'Keefe, 1999).
Léky zvyšující střevní motilitu
Metoclopramid překračuje hematoencefa-lickou bariéru a ovlivňuje dopaminergníi choli-nergní systém, a tím může indukovat i delirium (Gray, Laia Larson, 1999).
Sedativa/hypnotika
Do této skupiny řadíme benzodiazepiny, barbituráty a sedativně působící antihistaminika. Benzodiazepiny s dlouhým biologický poločasem jsou spojovány se vznikem polékového syndromu demence s vysokým rizikem a jejich podávánív indikaci hypnotikaje nevhodné. Toto riziko je nízké až střední u benzodiazepinů se středním a krátkým biologickým poločasem (Moore a O'Keefe, 1999). Rizikové jsou benzodiazepiny i při snížení a ukončení dlouhodobé léčby, a to zejména pro riziko delirantního stavu, kdy medikamenty s dlouhým poločasem mohou ještě řadu dní udržovat své sérové hladiny a abstinenční stav s možným deliriem nastává až po několika dnech po ukončeníterapie.
Dlouhodobé podávání benzodiazepinů je spojeno v lehčích případech s poruchami paměti a vizuos-paciálních funkcí a zpomalením psychomotorického tempa (Gray, Lai a Larson, 1999). Barbituráty mají obdobný efekt jako benzodiazepiny a jejich dlouhodobé podávání může vyvolat výrazný syndrom demence (Moore a O'Keefe, 1999).
Teofyllin
Udává se, že teofyllin může indukovat delirantní stavy, obvykle ale v dávkách vyšších, než jsou běžně užívané (Gray, Lai a Larson, 1999). Při predávkovaní teofyllinem se mohou také vyskytnout epileptické záchvaty (Flaherty, 1998).
Závěr
Nejčastějšími léky vyvolávajícími kognitivní poruchy jsou anticholinergně působící farmaka, benzodiazepiny, některá chemoterapeutika a některá antibiotika (Ropper a Samuels, 2009; Starr a Whalley, 1994; Gray, Lai a Larson, 1999; Catic, 2011). Poměrně podceňovanýmijsou H2 blokátory. Potencionálně nebezpečná jsou i některá anti-arytmika, antihypertenziva a další substance, kde je riziko nízké, vždyje vhodné zvážit možné interakce a možná spolupodmiňující rizika vycházející z biologického a metabolického stavu konkrétního pacienta (Gray, Laia Larson, 1999;Catic,2011). Léky mohou narušovat kognici i nepřímo, a to ovlivněním metabolizmu, jako je hypoglykemie nebe léky vyvolaná hyponatremie, nebo navozením hypotenze a hypoperfuze CNS, dále aktivitami, které mohou interferovat se synaptickou transmisí (Ropper a Samuels, 2009). Nejrizikovější pro vznik polékových kognitivních poruch jsou geriatričtí pacienti, kde funkční rezerva fyziologických a biochemických procesů v CNS nízká a rovnováha metabolických pochodů velmi vratká a taktitojedinci mohou mít výrazné nežádoucí reakce na medikaci, která je u mladých jedinců bezpečná.
Literatura
1. Aminoff MJ, Greenberg DA, Simon RP. Clinical Neurology, Sixth Edition Lange Medical Books/MacGrawHill, 2005:401
2. Betteli G. Preoperative evaluation in geriatric surgery: comorbidity, functional status and pharmacological history. Minerva Anestesiol. 2011; 77(6): 637-646.
3. Bowen JD, Larson ER. Drug-induced cognitive impairment-defining the problem and finding solutions. Drugs Aging. 1993; 3: 349-357
4. Catic AG. Identification and management of in-hospita drug induced delirium in older patients. Drug Aging. 2011;
28(9): 737-748.
5. Edell WS, Tunis SL. Antipsychotic treatment of behaviora and psychological symptoms of dementia in geropsychiatric inpatients. Am J Geriatr Psychiatry. 2001; 9(3): 289-297
6. Espino DV, Jules-Bradley ACA, Johnston CL, Mouton CP. Diagnostic approach to the confused elderly patient. Am Fam Physician. 1998; 57: 1358-1366.
7. Flacker JM, Lipsitz LA. Serum anticholinergic activity changes with acute illness in the elderly medical patients. J Gerontol A Biol Sei Med Sei. 1999; 54: M12-M16.
8. Flacker JM, Cummings C, Mach JR, Bettin K, Kiely DK, Wei J.The association of serum anticholinergic activity with delirium in elderly medical patients. Am J Geriatr Psychiatry. 1998; 6:31-41
9. Flaherty JH. Commonly rescribed and over-the-counter medications: causes of confusion. Clin Geriatr Med. 1998; 14: 101-127
10. Gray SL, Lai KV, Larson EB. Drug induced cognition disorders in the elderly - incidence, prevention and management. Drug.Staf 1999; 21: 101-122.
11. Inouye SK. The dilemma of delirium: clinical and research controversies regarding diagnosis and evaluation of delirium in hospitalized elderly medical patients. Am J Med
1994;97:278-288.
12. Jirák R, Koukolík F. Demence. Galén, Praha, 2002: 335.
13. Korneva EA, Kazakova TB, Korneva P. lnterleukin-2 Gene Expression in Central Nervous System Cells after Stress and Antigen Application. Neuroimmune Biology. 2008; 6: 353-372
14. Langlan SJ, Deary IJ, Hepburn D, Frier BM. Cummulative cognitive impairment following recurrent severe hypoglycemia in adult patients with insulin-treated diabetes mellitus Diabetológia. 1997; 34: 337-344.
15. Lipowski ZJ. Update on delirium. Psychatr Clon North Am. 1992; 15: 335-346.
16. Moore AR, O'Keefe TO, Drug-induced cognitive impairment in the elderly. Drugs Aging, 1999; 15:15-28.
17. Parikh SS, Chung F. Postoperative delirium in the elderly. Anest Analg. 1995; 80:1223-1232.
18. Ressner P. Farmakologicky indukované poruchy kognititiv-nich funkcí u geriatrických pacientů. In Rektorova I, etal.Kogni-tiní poruchy a demence. Praha: Triton, 2007; 124(139): 190.
19. Rimman TA, Evans JM, Krahn LE, Flemming KC. Delirium n the elderly patients: evaluation and management. Mayo Clon Proc. 1995; 70:989-998.
20. Ropper AH, Samuels MA. Adams and Victor's Principles of Neurology. 9th ed., MacGrawHill, 2009: 1572.
21. Rudberg MA, Pompei P Foreman MD, Ross RE, Cassel CK. The natural history of delirium in older hospitalized patients a syndrom of heterogenity. Age Aging. 1997;26:169-174.
22. Smolík P. Duševní a behaviorální poruchy, Maxdorf Praha 2002: 506.
23. Starr JM, Whalley LJ. Drug induced dementia - incidence, management and prevention. Drug Staf. 1994; 11: 310-317
24. Weinrich S, Sama L. Delirium in the older person with cancer. Cancer. 1994; 74:2079-2091
Článek přijat redakcí: 9. 11.2011 Článek přijat k publikaci: 13. 12.2011
MU Dr. Pavel Ressner, Ph.D.
Kognitivní centrum, Neurologická klinika FN Ostrava 17. listopadu 1 790, 708 52 Ostrava-Poruba
paveí ressner@seznam.cz
Neurologie pro praxi | 2012; 13(2) | www.neurologiepropraxi.cz