'SMmmmMmům . : ^©skleróza (Ä1 S) • Chronický zánětlivý proces, který je reakcí na různorodé škodliviny působící na cévní stěnu ° Ukládání lipidů a zmnožení pojiva + buněk cévní stěny, poškození cévní stěny Poruchy metabolismu lipidů (zejm. f cholesterol) ~* reakce cévy Ataky působící na endotel a cévní stěnu Postupně se vyvíjející představy o ATS: 19. stol.: Virchow - lipogenní teorie Rokitanský - trombogenní teorie 20. sto!.: kombinace změn v intimě tepen -> fokální 60. léta: akumulace lipidů, komplexních glycidů, krve a krevních produktů, fibrózní tkáně a kalcia, ve spojení se změnami v médii 80. léta: endoteliální buňky, hladké svalové buňky, trombocyty 90. léta: monocyty, makrofágy a T-lymfocyty Dnešní komplexní představa: chronický zánět - proliferativní odpověď endotelu a intimy na podněty různé etiologiie - lokální odpověď zánětlivého nebo imunitního charakteru s rysy nadměrné proliferativní odpovědi intimy a médie tepen na nejrůznější podněty, klíčovou roli hrají oxidované lipoproteiny Ateroskleróza - klasický obraz I, stupen II. stupene ' Finální poruchy lipidového metabolismu faktory přímo poškozující cévní stěnu _ Ukládání lipidů do cévní stěny 4 ' "Tukové proužky", pěnové buňky >f l Zmnoženi pojiva cévni stěny, hypoxie cévni stěny postupující ukládáni lipidů 4 Ateromové pláty 4 III. stupeň Nekrózy, léze, zužování cévního lumen, kalcifikace, IChS, IChDK 4 následky^' , Uzávěry cév —> tkáňové infarkty /, ruptury cév —> krvácení do tkáně (S IM, nekrózy zvi. Dl< »Apoplexie v CNS Vlivy ad A * dalši průběžně spolupůsobící faktory (toxiny, chemické faktory,... i Léze endotetu, tvorba trombú Proces vzniku aterosklerózy Ukládání tukových (a dalších) látek z krve. Migrace buněk hladké svaloviny z médie do intimy. Proliferace fibrózní tkáně. Pokles pružnosti cév, ztlušťování jejich stěny, vznik ateromových plátů, obturujících cévní lumen a bránících normálnímu průtoku krve. Aterosklerotické změny jsou výsledkem interakce metabolických i strukturálních vlastností cévní stěny, krevních komponent a hemo-dynamických sil. Etiologie ATS je multifaktoriální. Rizikové faktory ate Tradičně se kategorizují poc rizika a ovlivnitelnosti, _P[íJ zvýšený LDL-cholesterol -> nízký HDL-cholesterol • hypertriacylglycerolemie ° hyperglykemie • hyperinsulinemie ° zvýšená koncentrace fibrinogenu • hyperhomocysteinemie ž I m ům at e ros!: c S e rot i c ké h o p r o ces u: 1. Zvýšené vystavení cévní stěny chemickým nebo biologickým faktorům 2. Poškození a porucha funkce endotelu 3. Chemické změny LP, průnik LP do subendotelu 4. Aktivace monocytů - vznik makrofágů 5. Vznik pěnových buněk a tvorba ateromového plátu 6. Porušení stability, rozrušení a prasknutí plátu, klinické projevy ischemické choroby srdeční, mozkových příhod, ischemické choroby dolních končetin poškození endotelu: . mechanické (např. arteriální hypertenzí), vedoucí k morfologickým změnám . poškození funkce endotelu při zachování morfologické integrity (působení virů, bakterií, toxinů, homocysteinu, LDL...) • nepoškozený endotel má velkou antiagregační schopnost . při poškození dochází na jeho povrchu k agregaci destiček -> uvolnění destičkového růstového faktoru (PDGF) -> stimulace proliferace buněk hladké svaloviny, chemotaktické faktory přitahují monocyty, které se transformují v makrofágy Vznik ateromového plátu - časné stadium ATS • Transport lipoproteinů (zvi. LDL) z cévního lumen přes endotel do subendotelu • Retence lipoproteinů v subendotelu • V extracelulární matrix arteriální intimyjsou LDL-částice zachycovány negativně nabitými proteoglykany prostřednictvím pozitivně nabitých vazebných domén apo-B100 pro heparin • LDL zachycené v subendotelovém prostoru jsou vystaveny působení mnoha biologicky aktivních látek, které je modifikují • Původní nemodifikované LDL se postupně mění: -> minimálně modifikované LDL -> plně modifikované (zejména oxidované) částice LDL • Chemotaxe monocytů • Adhese monocytů • Aktivace monocytů na makrofágy • Pohlcování oxidovaných LDL makrofágy přes receptory • Nekrózy, ateromový plát s amorfním obsahem Modifikace LDL • Modifikované částice LDL - aterogenita •Typy modifikací: • oxidatívni modifikace (ox-LDL) • glykace • agregace • tvorba komplexů mezi lipoproteiny a proteoglykany • inkorporace do imunokomplexů s protilátkami proti nativním nebo modifikovaným LDL • reakce s homocysteinem Glykace lipoproteinů a ATS ' Glykace proteinů zahrnuje oxidační kroky (glykoxidace) a tvorbu ROS • Modifikace Apo-B (LDL) při vysoké koncentraci glukosy zahrnuje tedy jak glykaci, tak oxidaci (glyk-ox-LDL) Oxidatívni modifikace LDL Vztah pozdních produktů glykace (AGE, viz kapitolu o diabetu), modifikace LDL a ATS Cévní lumen LDL-,-P- gLDL-». AGE-LDL Některé vlastnosti modifikovaných lipoproteinů (ox-LDL) • Pokles afinity k LDL-receptoru (pro apoB a apoE) se stupněm a charakterem modifikace • Vysoká afinita k scavenger-receptorům • Chemotaktické účinky na monocyty, makrofágy, polymorfonukleáry • Mitogenní účinky na myocyty a makrofágy • Cytotoxické účinky na endotel a myocyty, navození apoptózy • Inhibice tvorby PGI2 • Podpora agregace trombocytů • Navozeni tvorby protilátek a aktivaci T-buněk ■ Navození exprese a aktivace PPAR („Peroxisome proliferator-activated receptor) "PPARs (Peroxisome Proliferator - Activated Receptors) jsou jaderné receptory, které patři mezi transkripční faktory a podílejí se na přenosu signálů z cytoplasmy do jádra. Působí jako koordinační uzly signalizačních a metabolických drah, jejichž narušení se projeví ve formě „civilizačních" onemocnění (obezita, dyslipidemie, ateroskleróza, hypertenze a další). PPARs působí jako regulátory metabolismu lipidů a sacharidů. Přirozenými Ugandy těchto receptoru jsou např. nasycené i nenasycené mastné kyseliny. 48 Aktivované monocyty - íinakrofágy Exprese scavengerových receptoru (vychytávaní ox-LDL) ^ RONS (další oxidace LDL)« Mitogenní faktory (PDGF - proliferace myocytú) 5? Metaloproteinasy (destabilizace aterosklerotických plátů) Mediatory zánětu (IL-1ß, IL-6,TNF-a..., chemotaxe a aktivace monocytü, myocytů, T-lymfocytů) Scavenger receptory (SR) Receptory třídy A U "acetyl-LDL-receptor" nizká specifičnost (pro modifikované proteiny, lipidy, polysacharidy) vysoká aktivita (rychlé vychytáváni) Receptory třídy B II V několik receptoru pro glykované proteiny, pozdní produkty glykace (AGE), LDL, ox-LDL, HDL,... OXIDACE LDL A TVORBA PĚNOVÉ BUŇKY RONS +-Á ldl; apoB Dehydrogenace Tvorba dienů Peroxidace lipidů Dekompozice apoB, cytotoxicita 4 Scavenger receptor Tvorba aldehydu a ketonů z fragmentů MK LDL receptor Makrofág (penová buňka) Fibroblast Vztah LDL a ox-LDL k fibrinolytickérinu systémy tPA = Aktivátor tkáňového plasminogenu PAI-1 = Inhibitor-1 aktivátoru plasminogenu Endotel Exprese růstových faktorů a proteinas makrofágy •MohoCyt: MaKrofág Lumen cévy lMt LDL/Remnanty LP Jk&Ľ2km--H"! Adhezní * molekuly I umonéW ihl A v ^ _ C/totóny yÍLDL í Růstovéfi Makrofág»P^---^ Proliferace Pánové buňky Dearadace Endotel J Intima Modif. ■ _/ ■LDL p?ůstotófaktoiy, ] : mBtalgprateinasy | * # t Proliferace bunfik Pônoyé bunky Degradace matrix cast endotelu a trombů v rozvoji ATS: Léze endotelu - viz rizikové faktory, toxiny ... a) průnik peptidů krevní plasmy do subendotelu (+"mitogeny" z trombocytů) —> aktivace buněk hladké svaloviny cévy —»f syntéza glvkoproteinů —>t buněk hladkého svalstva b) odkrytí subendotelu (-> kolagen = aktivátor trombocytů) Platelet activating factor = tvorba PAF -> aktivace trombocytů h3c^^o— o I—n—p- —> shlukování trombocytů v místě léze —> tvorba trombů Endotel: Produkce antiagregačních faktorů produkty kys. arachidonové Trombocyty: Produkce agregačních faktorů Kyselina arachidonová Cyklooy.ygenzsa I PGG2 PGH2 PiosiacyM'm syntlieiasa / cooh - PL T© >f ^ {glykoprotein llb-Hla) Plasmaiickä membrána cAMP I I /IP; T----TxA2 / ; \ (Tl|Protemkinasa~Ü1 Fosforylace proteinu Fosforylace lehkého řetězce / myosinu \ Aktomyosin--e~ Pohyb, změna tvaru Uvolněni obsahu destičkových granul Pozdní fáze aterosklerózy Fibroaterom Pokračující proliferace hladkých svalových buněk, zvýšená syntéza mezibuněčné matrix (kolagenní a elastická vlákna), pokrytá vrstvou myocytů (vazivový obal lipidového jádra ateromu) Komplikované léze - krvácení do plátu, kalcifikace nekrotických hmot, nástěnná trombóza • Nestabilní plát • Uzávěr nebo a ruptúra cévy Homocystein a ateroskleróza Metabolismus homocysteinu: Tetrahydrofoláí ' (THF) Methylen THF V Methyl THF Methionin Homocystein J C: ) Cystathionln 1 Cystein 'sam Fosfatidyl-Vethanolamin s/h Fosfatidyl- i Cholin I Acetylcholin Homocystein a ateroskleróza Zvýšený homocystein ovlivňuje • syntézu cholesterolu, • expresi proteinů extracelulární matrix, • zvyšuje sekreci endoteliálního genu LOX-1 (lectin-like oxidized LDL-receptor-1) a uvolnění TNF-a při stimulaci ox-LDL, • působí na expresi adhezivních molekul, • zvyšuje proliferaci buněk hladkého svalstva cestou cyklinu A, • indukuje expresi lipoproteinové lipasy (cestou PKC), což moduluje odpověď genů pro zánětovou odpověď endotelu, • potlačuje expresi PPARs. Infekce a ateroskleróza Infekce arteriální stěny Proliferace hladkých svalů spojená s inaktivaci p53 lokální záně! Celková infekce Poškozeni endotelu endotoxiny V Autoimunita Aterogeneze ruptúra plátu trombóza Celkove důsledky infekce Vzestup CRP, leukocytu, cytokinů Ovlivněni rizikových faktoru ATS infekcí Pokles HDL-cholesterolu zvýšeni koncentrace fibrinogenu a TG Familiální hypercholesterolemia (Fredrikson II) a AT Vazebné misto LDL Zablokování přesunu částic LDL z plasmy do buněk vede k jejich vysoké koncentraci a vystavení modifikaci. Faktory působící proti aterogenezi, prevence a terapie AT Antiaterogenní účinky HDL Zpětný transport cholesterolu z tkání do jater Antioxidační Antitrombotické Protizánětlivé Antioxidační účinky HDL zprostředkovány enzymy s antioxidačním působením ■paraoxonasa (PON 1) ■ acetylhydrolasa faktoru aktivujícího destičky (platelet-activating factor acetylhydrolase -PAF-AH) Paraoxonasa Struktura: glykoprotein « 45 000; produkce zejména v játrech, vylučování do krve, kde je součástí HDL (nekovalentní spojení s apo-A-l) Mechanismus působení: • hydrolýza mastných kyselin fosfolipidů v poloze sn-2 • hydrolýza oxidovaných fosfolipidů a hydroperoxidů esterů cholesterolu v oxidovaných LDL • rozklad H202 Antiaterogenní účinky: • ochrana HDL a LDL před oxidací ■ snížení množství lipoperoxidů v aterosklerotických lezích PAF-acetylhydrolasa ' Produkována makrofágy, v krvi se váže na LDL (2/3) a HDL (1/3) • Hydrolýza acetylu v sn-2 poloze PAF • Hydrolýza ox-MK s krátkým řetězcem pozici 2 fosfolipidů v ox-LDL • Mechanismus účinku: Doplňuje antiaterogenní účinky paraoxonasy-1 Kyselina askorbová a syntéza žlučových kyselin Podporou prvního kroku tvorby žlučových kyselin se podílí kyselina askorbová na odstraňování cholesterolu z organismu ŕ -..XV X NADPH * M' NÄDS>° i /„ UVOROKYLASA í O HO' OH 7a-HydroAycrioi-3áíGrol Syntéza žlučových kyselin Pektiny Nerozvětvené polymery 200-1000 jednotek galaktosy, spojené (51-4 glukosidovou vazbou Afinita pektinů k žlučovým kyselinám: —>í odchod žluč. kyselin a cholesterolu z organismu pektiny+ vitamin C - (ovoce] Kyselina acetylsalicylová Inhibice cyklooxygenasy, prevence komplikací ICHS a ICHDK - COOH (Kys. ácetyísalicyiová] Syntéza prostaglandinů. prostacyklinů, tromboxanů Účinek polynenasycených mastných kyselin ©-3 a ©-6 kyselina arachidonová (eikosatetraenová) kyselina eikosapeníaenová endoperoxidy (PGG2 PGH2) ► Ihiomboxan A2 prosíacyldin (PGI2 endoperoxidy [PGG3 PGH3) -S'tliromboxan A, prostacyklin (PGL) Účinek polynenasycených mastných kyselin co-3 a ©-6 kyselina niaclmloltová " omega* kyselin j eikosíipenlíieliovä ' ome9a-3 Vasodilatace, antiagregační účinky Vasokonstrikce, agregace trombocytů Vasodilatace, antiagregační účinky Slabá vasokonstrikce, slabé agregační účinky OH TXA, ESTROGEÍW Ä METABOLISMUS LIPIDU t syntéza VLDL t [TG] v kivi í syntéza apoB t metabolismus LDL t syntéza proteinů v játrech í syntéza apoA-t syntéza HDL t[HDL] v krvi ísyntéza + aktivita LDL-receptorů i t metabolismus IDL + LDL -l[LDL]vkrvi ESTROGENY 4-Lp(a) 55 Cesty protektivních účinku estrogenů na kardiovaskulárni systém Přímé tHDL 4-LDL I oxidace LDL J/ í Nepřímé _L_ Genomické: - T tvorba NO buňkami kardiovaskulárního systému - í růst a remodelaoe myokardu a hladkých svalových buněk cév - í proliferace endotelu 1 Negenomické: - í tvorba NO trombocyty (lagregace) -1 tvorba NO endotelem (tvazodilatace) - inhibice L-typu Ca2+ kanálů (tvazokonstrikce) Ženské pohlavní hormony a ATS |Vrogesteron j ^Estroc V / ATS, kardiovaskulární onemocněni Prevence a terapie ATS « Dieta, snížení hmotnosti • Zákaz kouření • Fyzická aktivita • Snížení cholesterolu a TG (statiny, fibráty) • Terapie hypertenze ° Antioxidanty v potravě ■ Vazodilatanty • Antiagregační léky (kys. acetylsalicylová) - Terapie infekce a zánětu • Cílená terapie antibiotiky 55