Deficit alfa-1-antitrypsinu Karolína Máchová, F16091 •Alfa-1-antitrypsin (AAT) •Plazmatické proteiny a reaktanty akutní fáze, AAT je inhibitorem proteáz, který inaktivuje různé enzymy, mimo jiné elastázu neutrofilů – elastáza ničí bakterie ale taky elastin v alveolách, který plicní tkáni dodává elasticitu a sílu •AAT je produkován v játrech hepatocyty, odtud se dostane do krve a je poslán do plic, kde inhibuje elastázu, což zabraňuje ztrátě elastinu a tedy i ztrátě strukturální integrity – jinak by došlo k roztažení a destrukci acinu -> emfyzém (pan-acinární) •Kódován genem SERPINA 1 (typ serinového proteázového inhibitoru), který je umístěn na dlouhém raménku 14. chromosomu •Alely jsou vůči sobě kodominatní -každá kopie odpovídá za polovinu tvorby AAT -> pokud je mutace jednoho nebo obou genů vzniká málo ATT anebo dysfunkční AAT •Tvorba AAT pod 30 % -> deficit alfa-1-antitrypsinu •Deficit AAT může mít několik podob • Tvorba AAT zcela chybí, hladina AAT je pak v krvi neměřitelná a do plic se žádný nedostane • Tvorba chybného AAT – AAT má sníženou funkci a odlišnou strukturu, což vede k polymeraci, jaterní buňky nejsou schopny takto polymerovaný AAT vyplavit do krve a tak ho zadržují uvnitř endoplazmatického retikula. Shlukování AAT vede k poškození jater, až vývoji jaterní cirhózy • Výsledek obrázku pro aat deficiency •Alely se v lokusu označují prefixem Pi (=proteázový inhibitor). Nejběžnější alela je PiM (normální) a nejčastější patogenickou je PiZ •PiMZ – u heterozygotů je hladina AAT snížena na 60 % (50 % AAT je kódováno alelou M a 10 % alelou Z) •PiZZ – u homozygotů je hladina AAT snížena na 15-20 %, je zde tedy mnohem větší riziko vzniku plicních a jaterních onemocnění než u PiMZ • •Projevy •Hromadění AAT v endoplazmatickém retikulu jaterních buněk způsobuje jejich poškození –> zjizvení tkáně – cirhóza •Cirhóza může vést ke komplikacím jako je neschopnost tvořit koagulační faktory a bílkoviny, rakovina jater, obtíže s detoxikací vede k nárůstu toxinů, které mohou způsobit encefalopatii; portální hypertenze – vznikají jícnové varixy •Zvýšená aktivita elastáz produkovaných bílými krvinkami poškozuje hlavně plíce a vede ke vzniku rozedmy (emfyzému) plic, dále způsobuje chronickou bronchitidu nebo bronchiektázii – chronické obstrukční plicní nemoci •Příznaky CHOPN: dušnost, sípání, velká produkce hlenu, časté respirační infekce u novorozenců se projevuje žloutenkou (bilirubin málo vylučovaný z jater, nárůst v krvi) •U dětí, které mají obě alely Z (PiZZ) může dojít k selhání jater během prvních let života, proto vyžadují transplantaci jater • •Diagnostika •Často se nejprve provede rentgen plic – ten může být relativně normální, proto je důležité taky funkční vyšetření plic = spirometrie •Stanovení hladiny sérového alfa-1-antitrypsinu •Genetické vyšetření •Ze zobrazovacích metod je důležité CT plic a ultrazvuk jater (cirhóza) •Biopsie jater ke zjištění cirhózy •Používá se barvicí PAS metoda (Periodic Acid Schiff), glykoproteiny jako je AAT jsou obarveny růžově •Tkáň je vystavena diastáze, enzymu, který za normálních podmínek štěpí glykoproteiny, ale v případě akumulovaného AAT se k němu diastáza nemůže dostat -> PAS pozitivní inkluze AAT •Terapie •Chybějící AAT se podává intravenózně ve formě připraveného koncentrátu z lidské krevní plazmy •Podávají se léky na roztažení průdušek (bronchodilatancia, inhalační kortikosteroidy,…) v posledních stádiích chronické obstrukční plicní nemoci pacient potřebuje přístroj s kyslíkem •Zákaz kouření, snažit se vyhnout znečištěnému ovzduší •Cirhóza při zhoršení jaterních funkcí– transplantace jater