FARMAKOTERAPIE V TĚHOTENSTVÍ 10. 11. 2008 Analgetika a NSAIDs •jsou jedny z nejčastěji užívaných léčiv v období těhotenství a jsou podávány pacientkám v několika různých indikacích. • •až ve 40 % případů jejich koupi konzultuje pacientka pouze v lékárně • •v podobných případech by měl farmaceut umět poskytnout odbornou konzultaci Analgetika a NSAIDs v těhotenství Analgetika a NSAIDs v těhotenství • analgetikum • antipyretikum • antimigrenikum • antiflogistikum • tokolytikum • specifické indikace v těhotenství INDIKACE l NSAIDs jako tokolytika Antagonisty prostaglandinů lze použít i jako tokolytika - k oddálení porodu. Mají ovšem některé nežádoucí účinky, které omezují jejich použití. Nežádoucí účinky na plod : oligohydramnióza krvácení plodu předčasný uzávěr ductus arteriosus l- zajišťuje, že nedochází k proudění krve do ještě nevyvinutých plic plodu -vede z pravé komory přímo do oblouku aorty -předčasné uzavření způsobí porušení krevního oběhu a smrt plodu Ductus arteriosus srdce lAž 20 % těhotných žen má v průběhu těhotenství úporné bolesti hlavy. l lRoste počet žen s revmatoidní artritidou, které vyžadují léčbu i během těhotenství. l lZvýšení teploty nad 38 °C již může mít teratogenní efekt pro plod. Analgetika a NSAIDs v těhotenství acetylsalicylová kyselina (Acylpyrin, Anopyrin, Superpyrin, Aspirin) • Podezření na teratogenní účinky kyseliny acetylsalicylové podávané ve středně vysokých dávkách v průběhu II. a III. trimestru (500 - 1300 mg / den) se nepotvrdilo • • Nežádoucí účinky kyseliny acetylsalicylové plynou z inhibice cyklooxygenázy a s následnou sníženou produkcí prosta-glandinů • • Při užívání v době III. trimestru může u plodu dojít k předčasnému uzavření ductus arteriosus, k prodloužení těhotenství a zvýšení rizika krvácení během porodu jak u matky, tak u novorozence lPřísná kontraindikace: l I. trimestr těhotenství l měsíc před plánovaným porodem l podávání dávek vyšších než 1500 mg /den l lMožno podávat: l dlouhodobě denní dávku do 100 mg l jednorázové užití dávky 500 mg (mimo výše uvedené l období) acetylsalicylová kyselina paracetamol (Paralen, Panadol, Medipyrin) • Paracetamol prochází placentou • Po jeho podávání nebylo v průběhu I. trimestru zaznamenáno zvýšené riziko malformací ani nežádoucích účinků • Doporučené bezpečné dávkování 3 x denně 500 mg • Lze doporučit tablety i čípky • Riziko hrozí pouze při předávkování matky, protože hrozí selhání jater plodu ibuprofen (Ibalgin, Nurofen, Brufen) • Při krátkodobém užívání ibuprofenu v I. a II. trimestru je výskyt nežádoucích účinků i možnost vzniku vývojových vad velmi malá • • Zvýšený výskyt perzistující pulmonární hypertenze u novorozence a vyšší pravděpodobnost potratu pouze při jeho pravidelném a dlouhodobém užívání • • Ve III. trimestru je třeba vyšší opatrnosti, obzvláště pak v období předpokládaného porodu • • Je-li nutné podávat v těhotenství léčivo ze skupiny NSAIDs, je ibuprofen lékem první volby (doporučuje se upřednostnit jej před kys. acetylsalicylovou) diklofenak (Diclofenak AL, Voltaren actigo) lV běžných dávkách není teratogenní, ale při podávání vysokých dávek dochází ke kumulaci diklofenaku ve tkáních plodu a teratogenní riziko se významně zvyšuje. l lPodávání je kontraindikováno v I. trimestru těhotenství. l lPři občasném podání nízkých dávek nebyl zaznamenán teratogenní efekt. naproxen (Nalgesin) Ačkoliv bývá primárně používán pro terapii zánětlivých onemocnění, může být v některých případech užíván jako antipyretikum. Naproxen prochází placentou. • U naproxenu, jako u jediného zástupce ze skupiny NSAIDs, byl prokázán při užívání ženami v těhotenství zvýšený výskyt rozštěpů patra u novorozenců. • Kontraindikace po celou dobu těhotenství. nimesulid a coxiby l Nejsou zkušenosti s jejich podáváním v období těhotenství. Pro možný výskyt nežádoucích účinků a nejasné teratogenní působení se nedoporučuje jejich aplikace. Probíhají studie, zabývající se použitím coxibů k oddálení těhotenství. Kodein lOpioidní analgetikum, které se používá u silnějších bolestí a jako antitusikum. l lAčkoliv jeho podání kontraindikuje AISLP, ostatní zdroje ho považují za léčivo, jehož užívání v průběhu těhotenství je možné a relativně bezpečné. • l!!! Při dlouhodobém podávání retardovaných forem hrozí vznik závislosti jak u matky, tak také u plodu. Ostatní opioidní analgetika lNedoporučuje se podávání tramadolu, jelikož s jeho aplikací těhotným ženám není dostatek zkušeností a byl zaznamenán výskyt vážných nežádoucích účinků po jeho podání. • lV případě, že jsou tyto látky indikovány, neměly by být po delší dobu podávány v posledním trimestru retardované formy, hrozí vznik závislosti u plodu. Kofein l Často je obsažen v kombinovaných přípravcích, kombinace kofeinu s analgetiky zvyšuje jejich účinek • Traduje se, že nesmí být užíván v průběhu těhotenství a způsobuje vážné poškození plodu Užívání vyšších dávek kofeinu může způsobit: • zpomalení intrauterinního růstu plodu • zvyšuje riziko potratu • nízkou porodní hmotnost dětí Kofein l Bylo potvrzeno, že při denní dávce kofeinu do 150 mg, nedochází k projevům nežádoucích účinků na plod a toto množství se jeví jako bezpečné pro plod těhotné matky. U některých studií potvrzujících nebezpečnost kofeinu, nebyly do výsledku zahrnuty některé confoundery, které výrazně zkreslují tyto výsledky! Nedoporučuje se dlouhodobá aplikace. Je nutné zohlednit, že kofein je obsažen i v kávě, čaji, čokoládě, coca-cole a je nezbytné upozornit pacientku, aby omezila v době léčby tyto potraviny. Hypertermie v těhotenství Hypertermie - stav, kdy dochází k nefyziologickému zvýšení tělesné teploty U člověka se jedná o stavy, kdy je teplota vyšší než 37ºC Příčiny: - virové a bakteriální onemocnění (zarděnky, chřipka, nachlazení…) - vyčerpání organismu (delší cvičení, běh,…) - pobyt v horkém prostředí (sauna, horká koupel, úpal) Hypertermie Hypertermie - teratogen U hypertermie existuje prokazatelná závislost mezi výškou teploty a možným teratogenním efektem. Při vyšší teplotě a jejím dlouhodobém působení dochází k výraznému zvýšení rizika potratu. Při mírnějším zvýšení teploty a dojde-li k němu v kritickém období vývoje, může hypertermie způsobit vrozené vývojové vady. Hypertermie - teratogen Ke vznikům defektů a poškození dochází při zvýšení tělesné teploty o 2 - 2,5ºC nad fyziologickou hodnotu tělesné teploty. Pokud zvýšení teploty trvá déle než jednu hodinu, riziko vzniku vad se také zvyšuje. Encefalokéla 3 – 4 týden těhotenství Mikroftalmie 4 – 7 týden těhotenství Rozštěpy rtu 4 -7 týden těhotenství Mikrocefalie 18 – 26 týden těhotenství Srdeční vady 5 – 6 týden těhotenství Talipes equinovarus 7 – 20 týden těhotenství Polydaktylie 7 – 15 týden těhotenství Výskyt vrozených vývojových vad po expozici vyšší teploty v rizikových obdobích těhotenství 1115400 rozstep Hypertermie - teratogen Infekční agens, která jsou prokazatelně teratogenní: - virus způsobující zarděnky - cytomegaloviry - parazit toxoplasma gondii Agens, u kterých nebylo s určitostí prokázáno, že působí teratogenně: - chřipkový virus - nachlazení virového původu Kdy zahájit léčbu? Prokázalo se, že daleko větší riziko hrozí při neléčené vysoké teplotě než při podávání antipyretik! Při teplotě organismu vyšší než 39ºC by měla být neprodleně zahájena terapie! Možnosti léčby Nejčastěji používaná léčiva: paracetamol ibuprofen kyselina acetylsalicylová Léčba chřipky a nachlazení Chřipka a nachlazení Rizikovým faktorem v těhotenství jsou: 1. hypertermie 2. dlouhotrvající a dráždivý kašel je vyčerpávající faktorem pro celý organismus matky 3. rýma může být komplikována např. záněty vedlejších nosních dutin Nepředstavuje pro ženu ani pro dítě extrémně vysoké riziko, ale právě skutečnost že se ženy léčí sami může představovat nebezpečí. Vitamínové přípravky - denní dávka vitamínu C by v těhotenství neměla překročit 500 mg - nedoporučují se rozpustné (effervescentní tablety), jelikož mohou vyvolat podráždění žaludku - měly by být užívány jen ty multivitamínové přípravky, které jsou primárně určeny k užívání v těhotenství Rostlinné přípravky Na bolesti v krku často doporučovaná šalvěj se v době těhotenství nesmí užívat! Šalvěj byla shledána jako škodlivá pro plod a může mít teratogenní efekt!!! Těhotná pacientka by se měla poradit s lékárníkem i při výběru čajové směsi (průduškové nebo proti kašli). Bezpečné je např. užívání lipového čaje, meduňky, jitrocele. Echinaceu lze krátkodobě užívat, některé lihové extrakty však obsahují relativně vysoký obsah alkoholu. ??? Kapky a sirup obsahující extrakt z Hedera helix (břečťan) „Léčba“ rýmy • Nosní dekongescence - lze použít oxymetazolin (Nasivin, Oxamet), xylometazolin (Olynth, Otrivin), nafazolin (Sanorin) • jakýmkoliv místním přípravkům (nosní kapky, spreje) se dává přednost před celkovou léčbou (tablety) • přípravky by se neměly používat déle než 1 týden • přípravkům se musí vyhnout těhotné ženy se zvýšeným krevním tlakem! • všechny přípravky vysušují nosní sliznici, i když občas je v reklamě uváděn opak! „Léčba“ rýmy ANO Bezpečnou léčbu rýmy představují různé spreje s mořskou vodou (např. Sterimar), vincentkou (Vncentka spray), nebo Pinosol nosní kapky a mast s obsahem silic. NE Existují také léky dostupné v tabletové formě. Příkladem jsou přípravky Modafen, Nurofen stopgrip, Paralen plus, Coldrex apod. Tyto obsahují kombinace několika látek tlumících rýmu, kašel a vysokou teplotu. Používání kombinací více látek se v těhotenství nepovažuje za ideální a obecně se nedoporučují. Léčba kašle - antitusika - lze použít dextromethorphan (obsažen v přípravku Humex sirup, Robitussin antitusikum sirup) - kodein je považován v této indikaci také za bezpečné léčivo - přípravky s obsahem butamirátu (Tussin, Sinecod) lze krátkodobě používat s výjimkou I. trimestru, kdy jej jejich podání kontraindikováno - u ostatních léčiv neexistuje dostatek zkušeností a výrobci je nedoporučují pro těhotné ženy Léčba kašle - expektorancia ANO Při závažnějších projevech kašle a silném zahlenění představuje poměrně bezpečnou variantu léčby podávání acetylcysteinu (ACC long, ACC 200, NAC AL 600) Na doporučení lékaře lze po omezenou dobu užívat také přípravky obsahující ambroxol NE Naopak guajfenesin (např. Codrex broncho sirup, Guajacuran tbl.) se nesmí používat v I. trimestru a nedoporučuje se ani v dalších obdobích těhotenství Bolest v krku ANO - lze doporučit tridekanamin adipát (Septisan pastilky), chlorhexidin (Septofort pastilky) - vhodný a u silnějších bolestí často používaný je fusafungin (Bioparox sprej), který aplikuje čtyřikrát denně do dutiny ústní - salinická kloktadla (Vincentka, práškové kloktadlo) NE - vyhýbat se přípravkům obsahujícím lokální anestetikum, což jsou látky znecitlivující, používané k tlumení silnějších bolestí v krku (Drill pastilky, Strepsils plus pastilky, Orofar pastilky, Septolete) - nesmí se používat přípravky s jodovaným povidonem (Jox, jodglycerin) - přípravky obsahující šalvěj l l l Antihypertenzní léčba v těhotenství Léčba hypertenze v těhotenství je jedním z nejkontroverznějších léčebných postupů navzdory jejímu poměrně častému výskytu (až 10% těhotných pacientek). Hypertenze v těhotenství 1. absolutní hodnoty: systolický TK > 140 mmHg diastolický TK > 90 mmHg 2. vzestup TK: v průběhu druhého trimestru vzestup systolického TK o >25 mmHg nebo diastolického TK o >15 mmHg proti hodnotám před početím nebo v prvním trimestru. ! Systolický krevní tlak > 169 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 109 mmHg u těhotných musí být považován za emergentní situaci a okamžitá farmakologická intervence je nezbytná. Komplikace hypertenze v těhotenství - u matky : hypertenzní encefalopatie selhaní ledvin selhání jater abrupce placenty - u plodu : růstová retardace předčasný porod fetální úmrtí Komplikace hypertenze v těhotenství eclampsie - výskyt křečí v důsledku hypertenzní encefalopatie - léčba síranem hořečnatým, diazepamem, a antihypertenzivy podávanými i.v. preeklampsie - multisystémové onemocnění, neznámé etiologie, projevující se hlavně hypertenzí a vysokou proteinurií Látky s přímým vazodilatačním účinkem lhydralazin, dihydralazin – aplikuje se u těžkých stavů hypertenze, většinou i. v., je doporučován v kombinaci jako lék třetí volby doxazosin - nebyl prokázán teratogenní účinek, ale s podáváním v těhotenství nejsou dosud zkušenosti prazosin - existují velmi rozporuplné informace, většinou uváděna kontraindikace v těhotenství, někteří autoři jej naopak doporučují Hypotenziva s centrálními účinky řen l Nemají teratogenní účinky, ale jejich podávání zvláště na konci III. trimestru způsobuje hypotenzi, bradykardii u plodu, cyanózu plodu. l l Skupina léčiv, která vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem má účinky na plod, ale nezpůsobuje malformace. l l Pokud je jejich podávání indikováno, je výhodnější podávat betablokátory s ISA (pindolol, celiprolol). l Betablokátory Pravidla pro užívání beta blokátorů v praxi: a) pokud je to možné, vyhnout se podávání v I. trimestru, při podávání po druhé půli těhotenství nebyla pozorována retardace růstu plodu b) užívat co možná nejnižší dávky c) 2-3 dny před porodem jejich podávání přerušit, nebo snížit na minimum Betablokátory lpindolol (betablokátor s ISA) - doporučován jako lék druhé volby l (u celiprololu není k dispozici dostatek studií) loxprenolol - doporučován jako lék druhé volby Betablokátory Acebutolol, propranolol, metoprolol, trimepranol - u těchto betablokátorů nebyla prokázána teratogenita, ale jejich podávání může způsobit vážné nežádoucí účinky (zpomalení intrauterinárního růstu, hypoglykémii…) atenolol - betablokátor u nějž bylo zaznamenáno několik případů malformací llabetalol (u nás registrován pouze v injekcích) l - uváděn jako lék volby pro léčbu u těhotných l - je všeobecně doporučován k léčbě v ČR, Kanadě, l Austrálii l Briggs a kol. však před jeho podáváním varuje?! l lkarvediol - nebyla prokázána teratogenita l - relativně bezpečné je jeho užívání ve II. polovině těhotenství l Alfa i beta blokátory methyldopa - centrálně působící antihypertenzivum - lék první volby u hypertenze - je bez nepříznivého vlivu na uteroplacentární nebo fetální hemodynamiku při krátkodobém i dlouho-dobém podávání Léčiva interferující s alfa adrenergním systémem klonidin - jeho podávání v těhotenství se jeví jako bezpečné, nebyly zaznamenány teratogenní účinky u zvířat ani u člověka - může však způsobit hypotenzi u novorozence. l!!! Všechny ACE inhibitory jsou kontraindikovány v těhotenství a jejich podávání vede k vážným poškozením plodu a k úmrtí plodu. ACE inhibitory Angiotensin II antagonisté !!! Podávání ve druhém a třetím trimestru je přísně kontraindikováno, mohou způsobit hypotenzi a renální selhání plodu. O podávání v I. trimestru není dostatek relevantních informací. Diuretika Řada autorů nedoporučuje užívání diuretik pro možnost redukce cirkulujícího objemu plazmy. Obecně je ale jejich užívání v těhotenství doporučováno, pokud byla užívána k léčbě hypertenze i předtím. Jsou doporučována pro léčbu sůl – senzitivní hypertenze. Diuretika Furosemid – není teratogenní a jeho užívání neovlivňuje tvorbu ani složení amnionální tekutiny. Může však způsobovat hypokalémii, hyperurikémii… Indapamid – nemá teratogenní účinky, ale neexistuje dostatek zkušeností s jeho užíváním Hydrochlorothiazid –užívání v prvním trimestru těhotenství je kontraindikováno pro možný vznik kongenitálních deformací (pozorován pouze v jedné studii). Při užívání ve II. a III. trimestru již nebyly pozorovány teratogenní účinky. Diuretika Spironolakton - nemá teratogenní účinky, ale neexistuje dostatek zkušeností s jeho užíváním Amilorid - není teratogenní pro zvířata, u lidí dosud nebyly provedeny studie - lze jej s opatrností používat Torasemid - lze jej s opatrností používat - neexistuje dostatek údajů o jeho teratogenitě Obecně je lze podávat, mohou ale způsobit hypoxii plodu. !! Při současném podávání blokátorů Ca2+ kanálů se síranem hořečnatým (podáván při terapii preeklampsie a eklampsie) dochází k výraznému prohloubení hypotenze a neurosvalové blokádě. Potenciálně perspektivní skupina léčiv. Po dlouhodobějším ověření účinnosti a bezpečnosti budou pravděpodobně patřit mezi léky volby. Blokátory Ca2+ kanálu lDiltiazem – podávání dávek do 240 mg/den bylo dle studií bez vlivu na plod, lze použít i u kojících matek l lAmlodipin – nemá teratogenní účinky u zvířat. U lidí se jeho podávání nedoporučuje l lIsradipin – nemá teratogenní účinek u lidí, s jeho používáním ale není dostatek zkušeností l lFelodipin – byly popsány případy vážných nežádoucích účinků na plod po jeho podání Blokátory Ca2+ kanálu lVerapamil - nemá teratogenní účinky, v těhotenství lze používat l - lze požít i u kojících matek l lNifedipin - rozporuplné informace o teratogenitě a užívání l v těhotenství l - používat lze pouze v retadované formě l l - AISLP – teratogenita ?! l l - V Kanadě používaný jako lék druhé volby l - Doporučen k léčbě hypertenze Českou společností pro léčbu hypertenze l - Dle citace Magee LA, Schick B, Donnefield AE at al: The safety of calcium blockers in human pregnancy: a prospective multicenter cohort study.Am J Obstre Gynecol 1996, 17 l Blokátory Ca2+ kanálu Antikoagulancia Enoxaparin, Dalteparin, Danaparoid, Heparin - nejsou teratogenní - v případě potřeby jsou léky první volby Warfarin - snadno přestupuje placentou, má teratogenní účinek - není však sekretován do mateřského mléka a lze jej užívat u kojících pacientek Kyselina acetylsalicylová - podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové (60-80 mg) se doporučuje u žen s vysokým rizikem rozvoje gestační hypertenze. Ve studiích nebyl prokázán teratogenní efekt ani při pravidelném podávání 30 – 80 mg denně. Antitrombotika Lék první volby - methyldopa (Dopegyt®) lLéky druhé volby - metoprolol (Vasocardin®) l - nifedipin (Cordipin®, Cordafen®) l - acebutolol (Sectral®,Acecor®) SHRNUTÍ - léky používané v našich podmínkách Léky podávané při hypertenzní krizi - dihydralazin i.v. - síran hořečnatý Lék první volby – methyldopa lLéky druhé volby - labetalol l pindolol l oxprenolol l nifedipin SHRNUTÍ - léky požívané v zahraničí (USA, Austrálie) Léky třetí volby - klonidin + hydralazin (kombinace) metoprolol + hydralazin methyldopa + léčivo ze skupiny léků 2. volby SHRNUTÍ REDUKCE HMOTNOSTI Redukce hmotnosti může být účinná při snižování krevního tlaku u negravidních žen, není doporučována v těhotenství a to ani u obézních žen! (Restrikce kalorií vede ke snížení tuku, ale i ke snížení porodní hmotnosti. Může být také spojena s následným pomalejším růstem dětí obézních matek, které držely dietu v těhotenství). RESTRIKCE SOLI U těhotných žen s hypertenzí se nedoporučuje omezit příjem soli. Více informací naleznete na: www.safebryo.cz www.teratology.org www.motherisk.org www.fetal-exposure.org www.perinatology.com www.acog.org