Onemocnění koronavirem COVID 19 a rizika farmakoterapie
PharmDr. MVDr. Vilma Vranová, Ph.D., PharmDr. Karel Vašut, Ph.D.
Ústav aplikované farmacie, Farmaceutická fakulta VFU Brno
Vzhledem k množství rozporuplných informací týkající se užívání analgetik antipyretik
v terapii onemocnění způsobené koronavirem COVID-19, jsem se pokusili v následující
přehledu shrnout dosavadní poznatky a zaměřit se na možnosti a rizika používaných léčiv.
Před započetím terapie bolesti a horečky u pacientů s virovým onemocnění je vždy
nezbytné důkladné posouzení zdravotního stavu pacienta. Klíčové je samozřejmě posouzení
ošetřujícím lékařem, který by měl mít všechny informace o stavu pacienta k dispozici. Nicméně
v současné době bude pravděpodobně hodně pacientů upřednostňovat samoléčbu a zde je
nezbytné správné vyhodnocení situace lékárníkem v praxi.
Jako první doporučujeme uklidnit pacienta a na základě následného rozhovoru mu
doporučit optimální terapii. K dispozici máme několik volně prodejných léčiv, z nichž léčivy
první volby jsou paracetamol a ibuprofen (zástupce ze skupiny NSAIDs), přičemž každý
z těchto přípravků má určité výhody, ale i omezení. Je dobré mít na paměti, že pro některé
pacienty může být vhodnou volbou i metamizol, jehož výdej je však vázán jen na lékařský
předpis.
NESTREOIDNÍ ANTIFLOGISTIKA – NSAIDs (ibuprofen, diklofenak…)
V současné době je aktuální diskuse o možném negativním účinku ibuprofenu při terapii
COVID -19. Informace vychází mj. z publikace Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients
with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? publikované
v časopise Lancet Respir. Med. 1 Autoři zde dospěli k názoru, že pacienti trpící srdečním
onemocněním, hypertenzí a DM, kteří užívají léčiva zvyšující množství ACE2 receptorů, jsou
vystaveni vyššímu riziku při onemocnění COVID-19. Za léčiva zvyšující množství ACE2
receptorů označují ACE inhibitory (enalapril, ramipril apod.), blokátory receptorů pro
angiotensin II (ARBs tzv. sartany), thiazolidindiony (pioglitazon) a ibuprofen. O riziku užívání
NSAIDs během onemocnění COVID-19 u jinak zdravých lidí se autoři nezmiňují!
Rovněž tak WHO a některé další zdroje publikovaly na Twitter podobnou neurčitou
informaci bez jakýchkoliv podkladů. 2,3
Obavy z užívání nejen ibuprofenu, ale obecně všech NSAIDs, jsou založené na
možných patofyziologických mechanismech, ale klinicky významný efekt, obzvláště při
krátkodobém užívání, je nepravděpodobný. Pro zjednodušení uvádíme grafické znázornění
systému Renin-Angiotensin a pravděpodobné místo vstupu viru COVID-19.
Upraveno a doplněno dle Zhang, H., Penninger, J.M., Li, Y.11; Bultas, J. 12
ACE receptory a ACE2 receptory jsou přítomné ve všech cévách v organismu. Množství
těchto receptorů není neměnné, je-li přebytek angiotenzinu II, jejich množství se snižuje (down
regulace), při jeho nedostatku se množství zvyšuje (up regulace). COVID-19 napadá především
ACE2 receptory umístěné v plicích a srdci, z čehož vyplývají další rizika.
Z výše uvedených poznatků vyplývá, že působením NSAIDs a ACE inhibitorů klesá
množství angiotenzinu II, což následně může vést k navýšení množství ACE receptorů. Tím se
teoreticky zvyšuje možnost transportu viru SARS-CoV-2 do buňky. Problém zřejmě může
nastat při dlouhodobém užívání těchto léčiv, protože ke změnám počtu receptorů dochází
v řádech týdnů. Podobně je riziko komplikací zvýšené i u kuřáků, protože kouření obecně může
způsobovat zmnožení některých receptorů.4 Zatím to jsou spíše spekulace a ojedinělá
pozorování, klinická data nejsou doposud k dispozici.
Další problémy při užívání NSAIDs mohou pocházet z jejich mechanismu účinku.
Plicní epitel je stejně jako žaludeční sliznice chráněn prostaglandiny, konkrétně PGE2. Při
dlouhodobém intenzivním užívání NSAIDs může být ovlivněn i tento systém. Dalším
problémem může být skutečnost, že existuje několik cest metabolismu kyseliny arachidonové.
Nejznámější je cyklooxygenázová, kdy vznikají prostaglandiny, tromboxany atd., přičemž
inhibici této cesty užívají právě NSAIDs. Zablokování této cesty ale otevírá cestu
lipooxygenázám a vzniku např. leukotrienů nebo lipooxinů, což jsou mediátory alergických
reakcí a zánětu, např. bronchiálního astmatu, alergické rinitidy apod. Proto by pacientům
s těmito onemocněními neměla být NSAIDs podávána.
Membránové
fosfolipidy
↓
Kyselina arachidonová
↓
COX cesta CYP cesta LOX cesta
CYKLOOXYGENÁZY CYP
MONOOXYGENÁZY
LIPOXYGENÁZY
NSAID inhibují COX, a tak
se zvyšuje množství
působků vzniklých LOX tj.
leukotrienů, lipoxinů
apod.
prostaglandiny (PG),
prostacyklin, tromboxany
kys. hydroxyeikosatetraenová
(HETE), lipoxiny, leukotrieny (LT)
PG - reprodukční cyklus,
porod, kardiovaskulární
systém, zánět a vznik
bolesti, karcinogeneze,
regulace apoptózy a
angiogeneze…
Mediátory alergických reakcí a
zánětu, např. bronchiální astma,
psoriáza, alergická rinitida,
revmatická artritida, Crohnova
choroba, ulcerózní kolitida....
dle Ganong, Přehled lékařské fyziologie 2001
Obavy z ibuprofenu nebo dalších NSAIDs u pacientů s koronavirovou infekcí jsou
z velké části nepodložené, případně založené na úvahách a spekulacích vycházejících
z patofyziologie tohoto onemocnění. Neexistují žádná klinická data, která by poukazovala na
negativní vliv této skupiny léčiv na onemocnění koronavirem COVID-19.
Je potřeba upozornit i na skutečnost, že jsou popsána virová onemocnění, kde ibuprofen
působí protektivně či dokonce zpomaluje reprodukci viru (např. Zika virus).5
Z výše uvedených skutečností lze předpokládat, že užívání ibuprofenu a dalších léčiv ze
skupiny NSAIDs může představovat riziko u kardiaků, diabetiků, astmatiků, alergiků apod.
Riziková může být i skupina pacientů užívající tato léčiva dlouhodobě, ještě před onemocněním
koronavirem.
U „zdravých“ osob, kteří onemocní virem COVID-19, není dle dosavadních důvodů mít
z užívání NSAIDs obavy, přičemž je ale nutné respektovat všechna omezení uvedená v SPC
jednotlivých přípravků (pacienti s onemocněním GIT, astmatici, pacienti s hypertenzí,
diabetem apod.).
PARACETAMOL
Paracetamol představuje jednu z doporučených možností pro terapii příznaků
způsobené virovými infekcemi doprovázené příznaky jako jsou horečka, bolesti hlavy a kloubů.
V doporučeném dávkování dle věku a hmotnosti pacienta představují bezpečnou volbu.
Nicméně je nutné nezapomínat na některá omezení a rizika vyplývající z této terapie.
Paracetamol samotný není toxický, problematický je jeho metabolit N-acetyl-pbenzochinonimin
(NAPQI). Za běžných okolností je NAPQI podroben druhé fázi metabolizace
a vyloučen z organismu. Pokud je ale tento systém narušen, může dojít k intoxikaci.
Terapeutická dávka paracetamolu je 10-15 mg/kg; jednotlivá dávka pro dospělého je podle
hmotnosti pacienta 0,5 g až 1 g, přičemž časový rozestup mezi jednotlivými dávkami musí být
nejméně 4 hodiny. Maximální denní dávka jsou 4 g (2,5 g při dlouhodobějším užívání) 6,7,8
Pro dlouhodobé užívání je vhodné současné užívání s acetylcysteinem (ACC,
Mucobene, NAC, Sanomux, Solmucol) v běžných terapeutických dávkách, což z něj činí léčivo
volby pro terapii kašle při současné horečce. 9
Pro klinickou praxi je potřeba myslet na hepatotoxicitu paracetamolu i v případě
multiorgánového selhání! Také tak jeho antipyretický efekt trvá kratší dobu než např. u
ibuprofenu a riziko předávkování se zvyšuje.
Rovněž tak některá z používaných antivirotik, případně dalších léčiv, vykazují
hepatotoxicitu a jejich kombinace s paracetamolem je riziková!
METAMIZOL
V doporučeních pro symptomatickou terapii COVID -19 se opomíjí užití metamizolu.
Jeho terapeutické indikace jsou silná akutní nebo chronická bolest a horečka nereflektující na
jinou léčbu. Ke svému známému analgetickému účinku má metamizol navíc účinek
spasmolytický a antipyretický. Účinek nastupuje během 30 až 60 minut a přetrvává přibližně 4
hodiny. Vážnější nežádoucí účinky spočívající v poruchách krvetvorby se projevují při jeho
dlouhodobějším užívání.
DOPORUČENÍ PRO PRAXI:
1. Uklidnit pacienty. (dobrý psychický stav pacienta je pro správnou terapii klíčový!)
2. Na základě informace z podrobného rozhovoru s pacientem a zvážení všech informací
vybrat vhodný přípravek. Informovat pacienta, že neexistuje jen jeden správný lék, ale
každý má své výhody a nevýhody.
3. Vysvětlit pacientovi přesné dávkování a přesnou dobu užívání, přičemž rizikový
z hlediska předávkování je v této situaci právě paracetamol. Selhání antipyretické
terapie hodnotit s dostatečným odstupem (cca 2 hodiny), čímž se vyhneme případnému
předávkování.
4. Upozornit pacienta na možné interakce a nežádoucí účinky.
1. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased
risk for COVID-19 infection?. Lancet Respir Med 2020 Published Online March 11, 2020
https://doi.org/10.1016/PII
2. “Olivier Véran on Twitter: ‘#COVIDー19 | La prise d’anti-inflammatoires (ibuprofène, cortisone, ...)
pourrait être un facteur d’aggravation de l’infection. En cas de fièvre, prenez du paracétamol. Si vous
êtes déjà sous anti-inflammatoires ou en cas de doute, demandez conseil à votre médecin.’ / Twitter
3. https://www.sciencealert.com/who-recommends-to-avoid-taking-ibuprofen-for-covid-19-symptoms
4. Hua Cai. Sex difference and smoking predisposition in patients with COVID-19. Lancet Respir Med
2020 Published Online March 11, 2020 https://doi.org/10.1016/ PII)
5. T. Pan et al., “Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Potently Inhibit the Replication of Zika Viruses
by Inducing the Degradation of AXL,” J. Virol., vol. 92, no. 20, 15 2018, doi: 10.1128/JVI.01018-18.
6. SUKL [online]. Panadol pro děti jahoda 24 mg/ml perorální suspenze -SPC. Databáze léků.[Cit. 7.
10. 2019]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0208840
7. SUKL [online]. Paralen suspenze -SPC. Databáze léků.[Cit. 7. 10. 2019]. Dostupné na:
http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0229532
8. https://cit.vfu.cz/vettox/toxic_material.php?id=25&lng=cz&display=full&emp=Paracetamol.[Cit. 7.
10. 2019].
9. Owumi SE1, Andrus JP2, Herzenberg LA1, Herzenberg LA1. Co-administration of N-Acetylcysteine
and Acetaminophen Efficiently Blocks Acetaminophen Toxicity. Drug Dev Res. 2015 Aug;76(5):251-
8. doi: 10.1002/ddr.21262. Epub 2015 Aug 7
10. SUKL [online]. Novlagin 500MG TBL FLM 20. Databáze léků.[Cit. 21. 3. 2020]. Dostupné na:
http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0055823&tab=texts
11. Zhang, H., Penninger, J.M., Li, Y. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-
2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med (2020).
https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9
12. Bultas, Jan. Osa renin-angiotenzin-aldosteron – půl století od objasnění funkce a stále nová
překvapení. Remedia (Praha), 2008, roč. 18, č. 2, s. 120-129. ISSN: cnb000357121 Dostupné na:
http://www.remedia.cz/Archiv-rocniku/Rocnik-2008/2-2008/Osa-renin-angiotenzin-aldosteron-pul-
stoleti-od-objasneni-funkce-a-stale-nova-prekvapeni/e-9q-a2-jc.magarticle.aspx