Petr Hrachovec1, Marie Belejová2, Tomáš Kilián1, Ivana Oborná1 1 Porodnicko-gynekologická klinika FN a LF UP, Olomouc 2Ústav farmakologie FN a LF UP, Olomouc Jednou ze základních metod plánovaného rodičovství je hormonální kontracepce. Kromě vlastního kontracepčního působení se však jejích účinků využívá i k léčbě některých onemocnění. Článek podává stručný přehled současných preparátů, jejich složení, vedlejších účinků a kontraindikací použití. Klíčová slova: hormonální kontracepce, estrogeny, progestiny, postkoitální kontracepce. HORMONAL CONTRACEPTION Hormonal contraception is one of the basic methods of family planning. In addition to its contraceptive action, hormonal contraception also brings therapeutic effects. The article gives a brief overview of current methods of hormonal contraception, their therapeutic use, side effects and contraindication. Key words: hormonal contraception, oestrogens, progestins, emergency contraception. <£ S> 9 Uvod Plánované rodičovství klade důraz na zdraví a práva partnerů - rodičů, zvyšuje kvalitu života žen. Základním předpokladem plánovaného rodičovství je oboustranný respekt partnerů a jejich odpovědný přístup k sexuálnímu životu. Nutnost plánovaného rodičovství zdůrazňuje i Světová zdravotnická organizace, která uvádí, že až 38% ze všech těhotenství celosvětově za rok jsou těhotenství nechtěná a přibližně 6 z 10 těchto neplánovaných těhotenství končí umělým ukončením těhotenství (12). Z globálního hlediska by plánované rodičovství mohlo přispět k ochraně přírodních zdrojů a tak pomoci řešit kritickou potravinovou situaci zemí třetího světa. Kontracepce patří k základním prostředkům plánovaného rodičovství. Tento termín, pocházející z anglického contraception bývá v naší literatuře častěji nahrazen termínem antikoncepce. Výzkum hormonální kontracepce, její první klinické zkoušky a zavedení na trh se datuje do padesátých let XX. století, ačkoliv vědecký průkaz zablokování ovulace gestagenem byl publikován již v roce 1937. Vývoj první antikoncepční pilulky v roce 1951 Pincusem, Rockem a Garciou byl následován klinickými zkouškami u žen v Portoriku a na Haiti. Na trh v USA byl první preparát uveden pod názvem Enovid v roce 1956. Tato kontracepce obsahovala 100 ug mestranolu a 10 mg noretynodrelu a byla původně určena k léčbě hormonálních poruch, od roku 1959 pak již jako kontraceptivum (5). V Evropě se první kontracepční preparát pod názvem Anovlar (složení: etinylestradiol 50 ug + noretisteron acetát 4mg) objevil v roce 1961. Prvním preparátem v Československu byl v roce 1965 Antigest (100 ug mestranol + metenmanidon acetát 5mg). V současnosti se odhaduje, že metodu hormonální kontracepce používá ce- losvětově přes 200 milionů žen (3). Její rozšíření v České republice je hlavním důvodem poklesu počtu umělých ukončení těhotenství. Metody kontracepce můžeme dělit podle délky používání na dočasné (např. hormonální antikoncepce), trvalé (např. sterilizace) a „morning after pili - emergency contraception". Dalším z možných kritérií je dělení na metody přirozené a umělé, či podle přítomnosti hormonů na hormonální a nehormonální, a konečně i na kontracepci ženskou a mužskou. V dalším textu se budeme zabývat jen ženskou hormonální kontracepci. U jednotlivých přípravků neuvádíme®. Klasifikace hormonální kontracepce Podle hormonálního složení kontracepce dělíme preparáty na čistě gestagennía kombinované, skládající se z estrogen-gestage-ních komponent. Obvyklý způsob užívání perorální kombinované antikoncepce je cyklický. Ve velké většině preparátů jde o 21tabletové formy antikoncepce, kdy po 21denním užívání následuje 7denní období bez tablet, ve kterém dochází k pseudomenstruaci - krvácení ze spádu hormonálních hladin. Kromě toho jsou k dispozici preparáty 28 tabletové, které obsahují 24 tablet s účinnou látkou a 4 placebo tablety a dále preparáty s 21 tabletami s účinnou látkou a 7 placebo tabletami. V některých případech, například při hyperandrogenních stavech či endometrióze, ale i při přání ženy nemít menstruaci, se doporučuje změnit užívání cyklické na kontinuální s vynecháním 7denního období bez podávání tablet. Podle dávky hormonu v jednotlivých fázích dělíme přípravky kombinované kontracepce na: monofázické (stejná dávka obou hormonů ve všech tabletách), bifázické (stejná dávka estrogenů v obou fázích preparátu, ve druhé fázi je vyšší dávka progestinu), trifázic-ké (dávky progestinu se mění každých 7 dnů, estrogen až na výjimky zůstává ve stejné dávce) a kombifázické (ve druhé fázi preparátu je nižší dávka estrogenů a vyšší dávka progestinu). Trifázické preparáty obsahují nižší celkovou měsíční dávku gestagenu, což může mít příznivější vliv na lipidové spektrum. U těchto preparátů ovšem dochází k menší inhibici zrání folikulů, a proto u uživatelek třífázových přípravků není snížen výskyt ovariálních cyst. Třífázové přípravky nejsou vhodné ani u žen, které často měnítermín pseudomenstruačního krvácení, ale mnohé uživatelky preferují trifá-zický preparát před monofázickým pro jeho lepší snášenlivost (2). Dalším kritériem dělení kombinované kontracepce je typ použitého estrogenů (dříve používaný mestranol se v našich preparátech již nevyskytuje a jediným používaným estro-genem je dnes u nás etinylestradiol), a typ použitého progestinu. Jiným kritériem dělení je i výše použité dávky etinylestradiolu (EE). Preparáty pak dělíme na přípravky vysoko-dávkové (EE 40-50 ug), nízkodávkové (EE 30-35 ug) a s velmi nízkým dávkováním EE (15-20 ug). Podle způsobu aplikace dělíme hormonální kontracepci na formu perorální, injekční, transdermální, implantátovou. Patří sem i nit-roděložní tělísko s levonorgestrelem, který je postupně uvolňován v dávce 20 ug/24 hodin. Zatím u nás neregistrovaným preparátem je vaginální kroužek s estrogen-gestagenním složením. Složení hormonální kontracepce Jediným používaným estrogenem je etinylestradiol (EE), dříve používaný mestranol se u nás v dostupných preparátech nevyskytuje 28 I Tabulka 1. Rozdělení progestlnů do jednotlivých generací (1) I První generace Druhá generace Třetí generace Čtvrtá generace Ostatní •etynodiol diacetát • lynestrenol • noretisteron • noretynodrel • norgestrel • levonorgestrel • norgestrion • desogestrel • gestoden • norgestimát •chlormadinon • acetát • cyproteron • acetát • progesteron • dydrogesteron • medroxyproge--steron acetát • medrogeston •tibolon •drospirenon (4). Obě látky - EE i mestranol jsou chemicky příbuzné a biologická aktivita mestranolu je vázána na jeho konverzi v EE. Různorodost hormonální kontracepci přináší kromě dávky EE, hlavně typy použitého progestinu, které jsou rozděleny podle generací (tabulka 1). Pro-gestiny, používané v hormonální kontracepci, mají pestré farmakodynamické vlastnosti. Některé jsou vlastní účinnou látkou (levonorgestrel, gestoden, noretisteron, dienogest), jiné jsou prohormony (lynestrenol, desogestrel), u dalších je aktivita dána působením účinné látky i metabolitů (norgestimát). Progestiny mohou mít reziduálni, zbytkovou aktivitu nebo minimální, klinicky nevýznamnou androgenní aktivitu, nebo naopak mohou mít působení antiandrogenní, popřípadě mít hlavní účinky antimineralokortikoidní. K progestinům s reziduálni androgenní aktivitou patří noretisteron, prohormon lynestrenol s metabolitem noretisteronem, dále levonorgestrel. Mezi progestiny s minimální androgenní aktivitou řadíme prohormon desogestrel s metabolitem etonogestrelem, gestoden, prohormon norgestimát s metabolity norelgestor-minem a levonorgestrelem. Progestiny s antiandrogenní aktivitou jsou cyproteron acetát, chlormadinon acetát a dienogest, k novým progestinům s antimineralokortikoidní aktivitou patří drospirenon. Optimální volba preparátu záleží právě na androgenní či antiandrogenní aktivitě použitého progestinu (2,3). Kombinovaná kontracepce Hlavním mechanizmem účinku je inhi-bice ovulace, estrogenní složka zabezpečuje především pravidelnost cyklu, zatímco vlastní kontracepční účinnost je zajištěna působením progestinu. Dalšími mechanismy kontracep-čního působení jsou změny cervikálního sekretu, jehož zvýšení viskozity snižuje průnik spermií, změny na endometriu - jeho atrofiza-ce-znesnadňuje nidaci. Ke klinickému využití kombinované hormonální kontracepce patří kromě zabránění otěhotnění i léčba poruch menstruačního cyklu, dysmenorey a endometriózy, popřípadě se podávají před zahájením stimulační léčby v rámci programů in vitro fertilizace. Kontra-ceptiva s antiandrogenně působícím proges-tinem jsou vhodné k léčbě pacientek s hy-perandrogenním stavem (hirsutizmus, akné, syndrom polycystických ovarií). Kromě svého antiandrogenního působení, který je pro tyto preparáty typický, vede obsah EE ke zvyšování produkce SHBG (sex hormone binding globulín) v játrech, a tak dochází ke snižování podílu volných cirkulujících androgenů v séru. K příznivému efektu je třeba zmínit i snížení rizika výskytu karcinomu ovaria a endome-tria, funkčních ovariálních cyst, adenomatóz-ních polypů a prekanceróz tlustého střeva. Kontraindikace použití kombinované hormonální kontracepce můžeme rozdělit na absolutní a relativní. K absolutním kontraindikacím patří - hluboká žilní trombóza (11) či embólie v anamnéze, prokázaný trombofilní stav (10), hormonálně dependentní nádory v anamnéze (karcinom prsu, endometria, endometrioidní karcinom ovaria a sarkom dělohy), dále akutní i chronické onemocnění jater s poruchou jejich funkce (výjimkou je Gilbertova choroba), nelé-čená nebo léčbou nekorigovatelná hypertenze a primární plicní hypertenze, či mnohočetný výskyt trombóz v rodinné anamnéze. K relativním kontraindikacím patří migrény s aurou, diabetes mellitus s cévními změnami, závažný prolaps mitrální chlopně a další srdeční vady s vysokým rizikem embólie, kouření u žen starších 35 let a závažné dyslipidémie. Kombinovaná hormonální kontracepce je kontraindikována i v šestinedělí a při kojení prvních 6 měsíců po porodu. Zároveň je nutné ji vysadit při přítomnosti faktorů zvyšujících riziko hluboké žilní trombózy, např. před plánovanou operací s délkou zákroku delší než 30 minut, při operacích na dolních končetinách, sádrové fixaci dolních končetin, dlouhodobé imobilizaci uživatelky. Moderní kontracepce by měla mít maximální spolehlivost, bezpečnost, dobrou snášenlivost, neantikoncepční příznivé účinky a minimum nežádoucích účinků. Spolehlivost závisí na komplianci, lékových interakcích a v neposlední řadě také na hmotnosti pacientky (6). K hodnocení spolehlivosti kon-tracepčních metod se využívají dvě metody: Pearlův index udává počet nechtěných otěhotnění vyjádřený na 100 žen, užívajících danou metodu po dobu jednoho roku. Druhou technikou je metoda „life-table", která zohledňuje klesající počet selhání s délkou užívání kontracepce. Vyjadřuje kumulativní počet selhání v každém sledovaném intervalu a vedle počtu nechtěných otěhotnění vyjadřuje i počet přerušení užívání kontracepce. V praxi se nejčastěji setkáváme s použitím Pearlova indexu (9). Účinnost kombinované hormonální kontracepce bývá snížena interakcí s léčivy indukujícími aktivitu jaterních enzymů (antiepileptika, antimykotika a antibiotika). Dále může být narušen enterohepatální oběh a absorpce estro-genu (aminopeniciliny, tetracyklin), což se projeví špiněním nebo krvácením z průniku, nebo selháním kontracepčního působení. Při užívání těchto léčiv je důležité v průběhu jejich aplikace a dalších 7 dnů po ukončení jejich podávání aplikovat ještě další antikoncepční opatření. Nežádoucí účinky nejsou časté, bývají málo závažné, jako špinění, tlaky v prsou, nau-zea, pokles libida, depresivní změny nálady a nárůst hmotnosti. K závažným komplikacím řadíme trombembolickou nemoc (TEN) a vzestup krevního tlaku. V posledních letech byly publikovány studie prokazující vyšší riziko TEN u uživatelek přípravků s progestiny 3. generace při porovnání s druhou generací. U 3. ene-race progestinu bylo nalezeno 1,4—4krát vyšší riziko vzniku TEN. Dalšími faktory ovlivňujícími vznik TEN jsou vrozené trombofilní stavy. Sem řadíme Leidenskou mutaci faktoru V, deficit proteinu C nebo S a deficit antitrombinu. Kombinovaná prevalence posledních tří jmenovaných je 1-2%, prevalence Leidenské mutace u bělošské populace je 5%. Při porovnání se ženami bez této mutace neužívajícími hormonální kontracepci mají uživatelky - nositelky mutace riziko TEN zvýšené až 35krát. Absolutní riziko kardiovaskulárních komplikací (jak venózních, tak arteriálních) je u uživatelek hormonální kontracepce obecně nízké, přičemž venózní komplikace (TEN) se vyskytují spíše u mladších uživatelek, zatímco arteriální (infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) spíše u starších a hlavně v přítomnosti rizikových faktorů, jako je kouření (10). Kontraceptiva nezvyšují riziko maligního nádoru. Byl diskutován vztah ke karcinomu endometria, kde byl mírný vzestup zjištěn při podávání sekvenčních přípravků, které jsou však staženy z trhu. U karcinomu prsu nebyl vzestup prokázán. Problematický je vztah ke zvýšené incidenci cervikálních dysplazií, což je obvykle vysvětlováno vyšším počtem sexuálních partnerů u uživatelek hormonální kontracepce. Nižší výskyt invazivního karcinomu naopak souvisí s lepším sledováním uživatelek (3). Dávkování: současným trendem je snižování dávky estrogenů až k 15 ug. Tato kontracepce je vhodná i pro ženy v období klimakteria a v perimenopauze (7,8). Hormonální kontracepce s vysokou dávkou estrogenů (50 ug EE) se doporučuje pouze u žen, kde antikoncepce s nižším obsahem EE vyvolává krvácení z průniku nebo u žen, I Tabulka 2. Přípravky s vysokou dávkou estrogenu (EE 50 ug) v kombinaci s: progestiny s reziduálni androgenní aktivitou, progestiny s reziduálni androgenní aktivitou, Gravistat 125 (EE 50 pg + levonorgestrel 125 pg) Anteovin (1. fáze EE 50 pg + levonorgestrel 50 pg, Non-Ovlon (EE 50 pg + norethisteron acetát 1 mg) 2. fáze EE 50 |jg + levonorgestrel 125 pg) které trvale užívají léky indukující jaterní enzymy. Dostupné přípravky jsou v tabulce 2. Přípravky s nízkou dávkou EE (30-40 ug) jsou vhodné u žen, kde přípravky s velmi nízkou dávkou EE (20 ug) vyvolávají krváceníz průniku či špinění nepravidelného charakteru. Jejich rozdělení podle použitého progesti-nu přináší tabulky 3 a, b a 4. Kombifázický preparát Gracial je vhodný zejména u žen, kde ostatní preparáty vyvolávají nepravidelné špinění či krvácení. Vzestup dávky progestinu ve druhé fázi přípravku zaručuje efekt pravidelnosti cyklů. Oblíbenou je i náplasfová forma antikoncepce - přípravek Evra, obsahující EE 600 ug a norelgestromin 6 mg, a to také díky způsobu aplikace; náplast se lepí jen jednou týdně, balení obsahuje 3 náplasti, 4. týden v cyklu je pauza. K novým, u nás zatím neregistrovaným přípravkům, patří NuvaRing - vaginální kroužek, obsahující kombinaci EE s etonoges-trelem. Řadí se k nízkodávkové hormonální kontracepci, protože antikoncepční účinnost je zajištěna denním uvolňováním 15 ug EE a 120 ug etonogestrelu (13). Gestagenní kontracepce Je indikována v případě kontraindikace estrogenu. Zejména vhodná je pro starší ženy, kuřačky, diabetický a pro kojící matky. Nevýhodou je vyšší procento selhání než u přípravků kombinovaných a dále poměrně časté nepravidelnosti cyklu (oligomenoroe, menoragie), které se většinou upraví při delší aplikaci. Podávány jsou perorálně, lokálně, intramuskulárně i jako podkožní implantát (tabulka 5). Mechanizmus úč/n/rugestagenních kon-traceptiv je komplexní - zahrnuje změny viskozity cervikálního hlenu, atrofizaci endometria i ovlivnění ovulace. Tato antikoncepce nemá žádnou absolutní kontraindikaci, k relativním patří gravidita, děložní krvácení neznámé etiologie, arteriální onemocnění v anamnéze nebo jeho vysoké riziko, závažná hyperchole-sterolémie, vysoká tělesná hmotnost a obava z přírůstku hmotnosti. Také se nedoporučuje při karcinomu prsu nebo u jiných hormonálně dependentních nádorů, adenomů jater, hydati-dózní moly, ovariálních cyst, depresí, akné, při terapii antiepileptiky indukujícími cytochrom I Tabulka 3a. Přípravky s nízkou dávkou estrogenu (EE 30-40 ug) v kombinaci s: I progestiny s reziduálni androgenní aktivitou - monofázické progestiny s reziduálni androgenní aktivitou - trifázické progestiny s minimální androgenní aktivitou - monofázické progestiny s minimální androgenní aktivitou - trifazické Microgynon, Stediril 30 (EE 30 pg + levonorgestrel 150 pg) Trinordiol 21, Triquilar, Tri-Regol, Tri-Regol 21+7 (má 7 placebo fablet) Trisiston (1. fáze: EE 30 ug + levonorgestrel 50 ug, 2. fáze: EE 40 ug + levonorgestrel 75 ug, 3. fáze: EE 30 ug + levonorgestrel 125 ug) Cilest (EE 35 ug + norgestimát 250 ug) Cilest 28 (+7tbl placebo) Pramino (1. fáze: EE 35 ug + norgestimát 180 ug, 2. fáze: EE 35 ug + norgestimát 215 ug, 3.fáze: EE 35 ug + norgestimát 250 ug) Pramino 28 (+7 tbl placebo) Minisiston (EE 30 pg + levonorgestrel 125 pg) Trinovum (1. fáze: EE 35 ug + norethisteron acetát 500 ug, 2. fáze: EE 40 ug + norethisteron acetát 750 ug, 3. fáze: EE 30 ug + norethisteron acetát 1000 ug) Femoden, Minulet (EE 30 ug + gestoden 75 ug) Marvelon, Regulon (EE 30 ug + desogestrel 150 ug) Tri-Minulet (1. fáze: EE 30 pg + gestoden 50 pg, 2. fáze: EE 40 pg + gestoden 70 pg, 3. fáze: EE 30 pg + gestoden 100 pg) I Tabulka 3b. Přípravky s nízkou dávkou estrogenu (EE 30-40 ug) v kombinaci s: progestiny s minimální androgenní aktivitou -kombifázické progestiny s antiandrogenní aktivitou, monofázické progestiny s antimineralokortikoidní aktivitou, monofázické Gracial (1. fáze: EE 40 pg + desogestrel 25 pg, 2. fáze: EE 30 pg + desogestrel 125 pg) 22 tbl celkem Diane-35, Minerva, Chloe (navíc 7 placebo tbl) (EE 35 pg + cyproteron acetát 2 mg) Belara (EE 30 pg + Chlormadinon acetát 2 mg) Jeanine (EE 30 pg + dienogest 2 mg) Yadine (EE 30 pg + drospirenon 3 mg) Gracial (1. fáze: EE 40 pg + desogestrel 25 pg, 2. fáze: EE 30 pg + desogestrel 125 pg) 22 tbl celkem Diane-35, Minerva, Chloe (navíc 7 placebo tbl) (EE 35 pg + cyproteron acetát 2 mg) Belara (EE 30 pg + Chlormadinon acetát 2 mg) Jeanine (EE 30 pg + dienogest 2 mg) Yadine (EE 30 pg + drospirenon 3 mg) I Tabulka 4. Přípravky s velmi nízkou dávkou estrogenu (EE 15-20 ug) v kombinaci s: I progestiny s reziduálni androgenní aktivitou, přípravky monofázické progestiny s minimální androgenní aktivitou, pří- Loette (EE 20 pg + levonorgestrel 0,1 mg) (21 +7 tbl placeba) Minesse, Mirelle (EE 15 pg + gestoden 60 pg) (24 + 4 tbl placebo) Lögest, Harmonet, Lindynette 20 (EE 20 pg + gestoden 75 pg) Mercilon, Novynette (EE 20 pg + desogestrel 150 pg) I Tabulka 5. Preparáty gestagenní kontracepce Název Složení Forma Cerazette desogestrel 75 pg 28 tablet Depo-Provera 150 mg/ml medroxyprogesteron acetát 150mg v 1 ml injekce Mirena levonorgestrel 52 mg nitroděložní tělísko Implanon etonogestrel 68 mg implantát k podkožní aplikaci P 450, při osteoporóze a u porfyrie. U žen používajících depotní medroxyprogesteron acetát byl zaznamenán malý vzestup rizika pro tromboembolickou nemoc, proto by neměl být tento preparát používán u rizikových pacientek. Z nežádoucích účinků se častěji vyskytují nepravidelnosti cyklu, nauzea se zvracením, bolesti hlavy a napětí v prsou. Ojedinělé jsou kožní změny, deprese a zvýšení tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny progestinu snižují látky indukující jaterní enzymy, proto při užívání těchto kontraceptiv spolu s fenobarbitalem, fenytoinem a rifampicinem dochází ke snížení antikoncepční účinnosti. Inhibice enterohe- patálního oběhu některými z antibiotik taktéž snižuje jejich antikoncepční spolehlivost. Postkoitální kontrakcepce Nejedná se o jiný druh preparátu, než byly výše uvedené, ale o metodu použití kontracep-ce v pohotovostních situacích, kdy selhal jiný druh antikoncepce. V těchto případech je možno použít jednofázové kombinované preparáty s obsahem 125 ug levonorgestrelu a 30 ug EE (např. Minisiston): 4 tablety Minisistonu se podají jednorázově do 72 hodin po nechráněném pohlavním styku nebo po selhání bariérové metody, další 4 dávky pak za 12 hodin po první aplikaci. K častým nežádoucím účinkům patří nauzea, bolesti hlavy a narušení menstruačního cyklu. Kromě kombinované kontracepce je možno použít samotný progestin ve vyšší dávce. V současnosti jediným preparátem na našem trhu je Postinor, obsahující 750 ug levonorgestrelu. Nejvyšší účinnosti je dosaženo, jestliže se první tableta užije tak brzy po nechráněném pohlavním styku, jak jen je to možné (a nikoliv později než do 72 hodin), protože účinnost přípravku se snižuje s prodlužujícím se odstupem od pohlavního styku. Druhou tabletu je nutno užít 12 hodin po první tabletě. Vyšetření před preskribcí Nedílnou součástí gynekologického vyšetření před preskripcí je podrobná osobní a rodinná anamnéza se zaměřením na možná rizika včetně kouření. Mělo by být provedeno základní gynekologické vyšetření s odběrem onkologické cytologie a změřen krevní tlak. Pokud nejsou shledány kontraindikace, je nutné i poučení o časných příznacích hluboké žilní trombózy a o rizikových situacích, kdy je její účinek snížen nebo je třeba hormonální antikoncepci vysadit. Závěr V České republice je v současnosti registrována celá řada preparátů hormonální kontracepce, které svým složením a dávkou jednotlivých hormonů nabízejí lékařům a jejich pacientkám možnost širokého výběru. Kromě vlastního kontracepčního působení přináší i léčebný efekt u celé řady poruch a onemocnění. Nelze však opomenout nutnost identifikace žen nesoucích s sebou jistá rizika, pro které by hormonální kontracepci užívat neměly. Literatura 1. Arulkumaran S. Clinical Obstetrics and Gynaecology. Best Practice and Research 2003; 17: 511-515. 2. Cibula D. Perorální kombinovaná hormonální antikoncepce. Remedia 1999; 5: 293-305. 3. Čepičky P. Hormonální antikoncepce. Remedia 2004; 14: 259-266. 4. Ferin M, Jewelewicz R, Warren M. Menstruační cyklus. Grada 1997: 207-220. 5. Fendrich Z. Moderní metody plánovaného rodičovství. Printop 1995: 29-41. 6. Gardner J, Miller L. Promoting the Satety and Use ot Hormonal Contraceptives. Journal ot Women's Health 2005; 14(1): 53-60. 7. Kailas NA, Sitakis S, Koumantakis. Contraception during perimenopause. The European Journal ot Contraception and Reproductive Health Care, March 2005; 10 (1): 19-25. 8. Kořenek A. Hormonální kontracepce v premenopauze. Gynekolog 2003; 6: 281-284. 9. Kořenek A. Moderní trendy v hormonální kontracepci. Praktická gynekologie 2004; 1: 2-4. 10. Košťál M. Kombinovaná hormonální antikoncepce a tromboembolická nemoc: konec debaty? Praktická gynekologie 2001;6:37-38. 11. Procházka V, Rajner J, Procházka M, Dvorak J, Cizek V. Oral contraceptive induced cerebral venous thrombosis treated by local catheter directed thrombolysis Interventional Neuroradiology Dec 2004; 10 (4): 321-328. 12. http://www.who.int/reproductive-health/tamily_planning/index.html. 13. http://www.organon.com.