FARMAKOTERAPIE V TĚHOTENSTVÍ Kategorie rizik podávání léčiv v těhotenství I. ü üUSA - rozděluje léčiva do pěti skupin (A, B, C, D, X) üléčiva obsažené v první skupině A lze považovat za prokazatelně bezpečná po celou dobu těhotenství üléčiva obsažené ve skupině X lze považovat za prokazatelné teratogeny F üAUSTRÁLIE - stejné dělení, ale podskupinu B dělí ještě na podskupiny B1, B2 a B3 F üNĚMECKO - rozlišuje celkem 11 podskupin rizika ü üléčiva zařazená v německé klasifikaci do podskupiny 11 lze považovat za prokázané teratogeny l Kategorie rizik podávání léčiv v těhotenství II. řen ükategorizování účinných látek slouží jako základní pomůcka při hledání odpovědi na otázku, zda je riziko podání léku v těhotenství vysoké nebo ne ü üvždy je důležité posuzovat celou situaci komplexně a brát v úvahu předpokládaný vývoj nemoci bez léčby a riziko nepodání léčiva pro matku i plod, předpokládanou délku léčby a předpokládanou dávku l Kategorie rizik podávání léčiv v těhotenství III. řen ü1956 thalidomid (Contergan) byl používán k mírnění ranní nevolnosti u těhotných žen üpostiženo více než 10 000 dětí ümalformace se projevovaly především jako „fokomelie“, tj. ageneze horních nebo dolních končetin üdávka vyvolávající malformace je u člověka velmi nízká (kolem 0,1 mg/kg), kdežto u většiny zvířecích druhů je nesrovnatelně vyšší (20 – 300 mg/kg). l Teratogenní působení léčiv I. řen üplacenta hlodavců je morfologicky odlišná od lidské placenty. Riziko teratogenního účinku léčiva je u člověka zvýšené v případě, že byl prokázán v pokuse na zvířeti. l üobdobí před implantací = prvních 14 dní po početí je charakteristické velmi malou citlivostí k teratogennímu působení léčiv. Buď dojde k ukončení těhotenství, nebo se plod vyvíjí dále teratogenem neovlivněn = „vše nebo nic“. l Teratogenní působení léčiv II. řen l üobdobí po implantaci (organogeneze) = 15. – 55. den těhotenství - je u člověka nejkritičtější období embryonálního vývoje. S výjimkou prvních 14 dní je proto u člověka nutno považovat 1. trimestr těhotenství za kritické období z hlediska podávání léčiv. l üfetální období = 3. měsíc až porod - již nedochází k výrazným morfologickým malformacím, ale spíše k funkčnímu poškození, které se může projevit až v průběhu psychomotorického vývoje jedince (poškození CNS) l Teratogenní působení léčiv III. řen lFyzikálně – chemické vlastnosti léčiva : l üliposolubilita a stupeň ionizace – snadno pronikají lipofilní a neionizovaná léčiva (thiopental x sukcinylcholin) l üvelikost molekuly – snadno pronikají placentou léčiva o molekulové hmotnosti 250 – 500, léčiva s molek. hmotností nad 1000 pronikají placentou velmi obtížně (insulin, heparin) l Faktory určující prostup léčiv placentou a působení léčiv na plod I: řen ü ümnožství léčiva, které se dostane do plodu l üdistribuce léčiv do různých fetálních tkání l üstupeň vývoje placenty a plodu v době expozice l léčivu ü l Faktory určující prostup léčiv placentou a působení léčiv na plod II: řen ü mnohdy nedostatečně objasněný l a provděpodobně multifaktoriální l üjednorázová intrauterinní expozice léčivu, př: thalidomid zasahuje do vývoje končetin a to i při krátkodobé expozici plodu, tato expozice musí nastat v kritickém období pro vývoj končetin ü üdlouhodobá intrauterinní expozice může vést ke kumulativním účinkům léčiva, může postihnout více orgánů plodu, podle toho kterými stadii vývoje orgány zrovna procházejí a jak jsou zranitelné l Mechanismus účinku: řen üněkteré léky mohou po podání v těhotenství vyvolat u plodu nádorové bujení l üněkdy k němu může dojít bezprostředně po porodu, někdy se může projevit až se značným zpožděním; př: diethylstilbestrol způsobil adenokarcinom vaginy nebo děložního čípku až po pubertě, dále: karbamáty, alkylnitrosomočoviny, polykondenzované aromatické uhlovodíky (př: benzpyren), aflatoxin Transplacentární kancerogeneze: řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ l lPeniciliny, Cefalosporiny l üna obě skupiny se všeobecně nahlíží jako l na bezpečné během těhotenství l übyly užívány velkým počtem těhotných žen, aniž bylo pozorováno jakékoli prokázané zvýšení frekvence malformací či jiných přímých či nepřímých škodlivých účinků l na plod ü l l ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ l lKarbapenemy (imipenem), monobaktamy (aztreonam) l üobecně přijímané jako bezpečné během těhotenství l üu lidí nejsou provedeny studie l üu zvířat nemají teratogenní účinky ü üna rozdíl od penicilinů a cefalosporinů, nebyly vyzkoušeny na tak velkém souboru pacientů řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ l lMakrolidy l üobecně přijímané jako bezpečné během těhotenství l üclarithromycin vykazuje v experimentu vyšší toxicitu než ostatní makrolidy – kardiovaskulární abnormality, rozštěp patra, fetální růstová retardace l üspiramycin je indikován pro léčbu toxoplazmózy u žen v průběhu těhotenství l řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ l lTrimethoprim, cotrimoxazol (sulfamethoxazol a trimethoprim) l ükontraindikovány během celého těhotenství l üprokázána teratogenita a embryotoxicita u zvířat l řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ l lLinkosamidy (linkomycin, klindamycin) l üobecně přijímané jako bezpečné během těhotenství, přesto se smí podávat jen ze zvlášť závažných důvodů a někdy jsou relativně kontraindikovány l ünemají teratogenní účinky u zvířat l řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ lChloramfenikol l ükontraindikován v 1. trimestru pro možný cytotoxický nebo mutagenní účinek a ve 3. trimestru vzhledem k riziku Gray syndromu u novorozenců, kteří nemají vyvinutý konjugační systém kyseliny glukuronové, nutný pro degradaci a detoxikaci chloramfenikolu (šedá cyanóza doprovázená zvracením, ochablost, hypotermie, šedé zbarvení, šok a kolaps) üve 2. trimestru lze podat pouze u závažných infekcí, které nelze léčit jinak l řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ lAminoglykosidy l ükontraindikovány během celého těhotenství pro toxicitu VIII. hlavového nervu - ve vnitřním uchu poškozují smyslové buňky vestibulárního aparátu a sluchového orgánu l ümohou být teratogenní l řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ lTetracykliny l ükontraindikovány během celého těhotenství ü ü mohou se ukládat v zubech plodu a vést k fluorescenci, diskoloraci a dysplázii skloviny ü ümohou se ukládat i do kostí, kde mohou vyvolat vznik deformací nebo inhibici růstu kostí l řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ l lChinolony l ükyselina nalidixová a kyselina oxolinová jsou kontraindikovány během 1. trimestru gravidity, ve 2. a 3. trimestru je lze podávat jen po velmi pečlivém zvážení l üfluorované chinolony jsou kontraindikovány po celou dobu těhotenství pro poškození vývoje chrupavek nosných kloubů (artropatie) l řen ANTIBIOTIKA V TĚHOTENSTVÍ l lNitroimidazoly l üjsou kontraindikovány v 1. trimestru; jsou to známé mutageny u bakterií a karcinogeny u hlodavců l üpoužití během 2. a 3. trimestru může být akceptováno pokud jiná látka selhala v eradikaci Trichomonózy l řen Hypertermie v těhotenství Léčba chřipky a nachlazení Hypertermie je stav, kdy dochází k nefyziologickému zvýšení tělesné teploty U člověka se jedná o stavy, kdy je teplota vyšší než 37 ºC Příčiny: - virové a bakteriální onemocnění (zarděnky, chřipka, nachlazení…) - vyčerpání organismu (delší cvičení, běh,…) - pobyt v horkém prostředí (sauna, horká koupel, úpal) Hypertermie Hypertermie - teratogen U hypertermie existuje prokazatelná závislost mezi výškou teploty a možným teratogenním efektem. Při vyšší teplotě a jejím dlouhodobém působení dochází k výraznému zvýšení rizika potratu. Při mírnějším zvýšení teploty a dojde-li k němu v kritickém období vývoje, může hypertermie způsobit vrozené vývojové vady. Hypertermie - teratogen Ke vznikům defektů a poškození dochází při zvýšení tělesné teploty o 2 - 2,5 ºC nad fyziologickou hodnotu tělesné teploty. Pokud zvýšení teploty trvá déle než jednu hodinu, riziko vzniku vad se také zvyšuje. Encefalokéla 3 – 4 týden těhotenství Mikroftalmie 4 – 7 týden těhotenství Rozštěpy rtu 4 -7 týden těhotenství Mikrocefalie 18 – 26 týden těhotenství Srdeční vady 5 – 6 týden těhotenství Talipes equinovarus 7 – 20 týden těhotenství Polydaktylie 7 – 15 týden těhotenství Výskyt vrozených vývojových vad po expozici vyšší teploty v rizikových obdobích těhotenství Hypertermie - teratogen Infekční agens, která jsou prokazatelně teratogenní: - virus způsobující zarděnky - cytomegaloviry - onemocnění způsobené parazitem toxoplasma gondii Agens, u kterých nebylo s určitostí prokázáno, že působí teratogenně: - chřipkový virus - nachlazení virového původu Kdy zahájit léčbu? Prokázalo se, že daleko větší riziko hrozí při neléčené vysoké teplotě než při podávání antipyretik! Při teplotě organismu vyšší než 39 ºC by měla být neprodleně zahájena terapie! Možnosti léčby Nejčastěji používaná léčiva: paracetamol ibuprofen kyselina acetylsalicylová naproxen diklofenak paracetamol (Paralen, Panadol, Medipyrin) • Paracetamol prochází placentou • Po jeho podávání nebylo v průběhu prvního trimestru zaznamenáno zvýšené riziko malformací ani nežádoucích účinků • Doporučené bezpečné dávkování 3 x denně 500 mg • Lze doporučit tablety i čípky • Riziko hrozí pouze při předávkování matky, protože hrozí selhání jater plodu ibuprofen (Ibalgin, Nurofen, Brufen) • Při krátkodobém užívání ibuprofenu v prvním a druhém trimestru je výskyt nežádoucích účinků i možnost vzniku vývojových vad velmi malá • • Zvýšený výskyt perzistující pulmonární hypertenze u novorozence a vyšší pravděpodobnost potratu pouze při jeho pravidelném a dlouhodobém užívání • • Ve třetím trimestru je třeba vyšší opatrnosti, obzvláště pak v období předpokládaného porodu • • Je-li nutné podávat v těhotenství léčivo ze skupiny NSAIDs se silným antipyretickým účinkem, je ibuprofen lékem první volby (doporučuje se upřednostnit jej před kys. acetylsalicylovou) • • Může být použit u hypertermie nereagující na paracetamol kyselina acetylsalicylová (Acylpyrin, Anopyrin, Superpyrin, Aspirin) • Podezření na teratogenní účinky kyseliny acetylsalicylové podávané ve středně vysokých dávkách v průběhu II. a III. trimestru (500-1300 mg / den) se nepotvrdilo • • Nežádoucí účinky kyseliny acetylsalicylové plynou z inhibice cyklooxygenázy a s následnou sníženou produkcí prostaglandinů • • Při užívání v době třetího trimestru může u plodu dojít k předčasnému uzavření ductus arteriosus, k prodloužení těhotenství a zvýšení rizika krvácení během porodu jak u matky, tak u novorozence naproxen (Nalgesin) • Ačkoliv bývá primárně používán pro terapii zánětlivých onemocnění, může být v některých případech užíván jako antipyretikum. • Naproxen prochází placentou • • U naproxenu, jako u jediného zástupce ze skupiny NSAIDs, byl prokázán při užívání ženami v těhotenství zvýšený výskyt rozštěpů patra u novorozenců • • Kontraindikace po celou dobu těhotenství Shrnutí Název léčiva 1. trimestr 2. trimestr 3. trimestr období před porodem Acetylsalicylová kys. NE NE KI KI Diklofenak KI NE NE KI Ibuprofen NE ANO ANO KI Naproxen KI KI KI KI Paracetamol ANO ANO ANO ANO Chřipka a nachlazení Rizikovým faktorem v těhotenství jsou: 1. hypertermie 2. dlouhotrvající a dráždivý kašel je vyčerpávající faktorem pro celý organismus matky 3. rýma může být komplikována např. záněty vedlejších nosních dutin Nepředstavuje pro ženu ani pro dítě extrémně vysoké riziko, ale právě skutečnost že se ženy léčí sami může představovat nebezpečí. Vitamínové přípravky - denní dávka vitamínu C by v těhotenství neměla překročit 500 mg - nedoporučují se rozpustné (effervescentní tablety), jelikož mohou vyvolat podráždění žaludku - měly by být užívány jen ty multivitamínové přípravky, které jsou primárně určeny k užívání v těhotenství Rostlinné přípravky Je třeba upozornit na skutečnost, že názory, že vše rostlinné a přírodní je bezpečné pro těhotné ženy, jsou již dávno překonány! Na bolesti v krku často doporučovaná šalvěj se v době těhotenství nesmí užívat! Šalvěj byla shledána jako škodlivá pro plod a může mít teratogenní efekt! Těhotná pacientka by se měla poradit s lékárníkem i při výběru čajové směsi (průduškové nebo proti kašli). Bezpečné je např. užívání lipového čaje, meduňky, jitrocele. Echinaceu lze krátkodobě užívat, některé lihové extrakty však obsahují relativně vysoký obsah alkoholu. „Léčba“ rýmy • Nosní dekongescence - lze použít oxymetazolin (Nasivin, Oxamet), xylometazolin (Olynth, Otrivin), nafazolin (Sanorin) • jakýmkoliv místním přípravkům (nosní kapky, spreje) se dává přednost před celkovou léčbou (tablety) • přípravky by se neměly používat déle než 1 týden • přípravkům se musí vyhnout těhotné ženy se zvýšeným krevním tlakem! • nosní spreje se obecně pokládají za vhodnější a šetrnější než nosní kapky • všechny přípravky vysušují nosní sliznici, i když občas je v reklamě uváděn opak! „Léčba“ rýmy ANO Bezpečnou léčbu rýmy představují různé spreje s mořskou vodou (např. Sterimar), vincentkou (Vncentka spray), nebo Pinosol nosní kapky a mast s obsahem silic. NE Existují také léky dostupné v tabletové formě. Příkladem jsou přípravky Modafen, Nurofen stopgrip, Paralen plus, Coldrex apod. Tyto obsahují kombinace několika látek tlumících rýmu, kašel a vysokou teplotu. Používání kombinací více látek se v těhotenství nepovažuje za ideální a obecně se nedoporučují. Léčba kašle - antitusika - lze použít dextromethorphan (obsažen v přípravku Humex sirup, Robitussin antitusikum sirup) - kodein je považován v této indikaci také za bezpečné léčivo - přípravky s obsahem butamirátu (Tussin, Sinecod) lze krátkodobě používat s výjimkou I. trimestru, kdy jej jejich podání kontraindikováno - u ostatních léčiv neexistuje dostatek zkušeností a výrobci je nedoporučují pro těhotné ženy Léčba kašle - expektorancia ANO Při závažnějších projevech kašle a silném zahlenění představuje poměrně bezpečnou variantu léčby podávání acetylcysteinu (ACC long, ACC 200, NAC AL 600) Na doporučení lékaře lze po omezenou dobu užívat také přípravky obsahující bromhexin, ambroxol NE Naopak guajfenesin (např. Codrex broncho sirup, Guajacuran tbl.) se nesmí používat v prvním trimestru a nedoporučuje se ani v dalších obdobích těhotenství Bolest v krku ANO - lze doporučit tridekanamin adipát (Septisan pastilky), chlorhexidin (Septofort pastilky) - vhodný a u silnějších bolestí často používaný je fusafungin (Bioparox sprej), který aplikuje čtyřikrát denně do dutiny ústní - salinická kloktadla (Vincentka, práškové kloktadlo) NE - vyhýbat se přípravkům obsahujícím lokální anestetikum, což jsou látky znecitlivující, používané k tlumení silnějších bolestí v krku (Drill pastilky, Strepsils plus pastilky, Orofar pastilky, Septolete) - nesmí se používat přípravky s jodovaným povidonem (Jox, jodglycerin) - přípravky obsahující šalvěj Děkuji Vám za pozornost. Více informací naleznete na www.safebryo.cz Děkuji za Vaši pozornost