EEFFLLUUXXNNÍÍ PPUUMMPPYY AA JJEEJJIICCHH VVÝÝZZNNAAMM PPRROO VVÝÝVVOOJJ LLÉÉČČIIVV
P-GLYKOPROTEIN (permeability glycoprotein  P-gp nebo Pgp)
 transmembránový glykosylovaný protein;
 známý též jako MDR1 (protein multilékové rezistence 1), ABCB1 nebo CD243;
 patří mezi transportéry typu ABC (ATP-binding cassette), konkrétně podrodina B člen 1
(=ABCB1), které jako zdroj energie pro transport molekul využívají energii makroergních
fosfátů (ATP);
 zprostředkůvává ATP-dependentní transport hydrofobních látek pres extra- a intracelulární
membrány a to směrem ven, tzv. eflux;
 prakticky se jeho funkce projevuje tak, že z buněk, které ho exprimují a mají ho na své
membráně, odstraňuje (vypouší do extracelulárního prostoru) malé lipofilní molekuly, které
sdílejí určité strukturní charakteristiky; tyto molekuly jsou obvykle schopné pronikat dovnitř
buňky prostou difuzí;
 byl prakticky prvním solidně prozkoumaným mechanismem rezistence některých nádorů
vůči celému spektru chemoterapeutik – odtud MDR1;
 kóduje ho gen ABCB1 a je široce distribuován a exprimován po celém těle, protože má
spoustu důležitých fyziologických funkcí, zejména chrání citlivé orgány/části těla před
nadměrnou koncentraci xenobiotik tím, že je „vyčerpává“ ven z těchto objektů;
 tvoří nepostradatelnou funkční část některých bariér, zejména HEB (hematoencefalické
bariéry) v buněčných membránách endotelu mozkových kapilár; nachází se však také
v GITu (tlusté střevo, lačník), v játrech, pankreatu a v ledvinách;
 reguluje biodostupnost některých léčiv (xenobiotik)
 má širokou substrátovou specificitu:
chemoterapeutika (doxorubicin, docetaxel, vinblastin, sunitinib…),
imunosupresiva (kolchicin, takrolimus…),
glukokortikoidy (dexamethazon), steroidy, peptidy, anti(retro)virotika, kardenolidy (dioxin),
alkaloidy (chinidin, piperin…)
 některé substráty mohou jeho funkci inhibovat (zajímavé je, že u chirálních sloučenin tak
působí obvykle oba izoméry /u diastereomerů není situace podrobně prozkoumaná/, tudíž
chybí určitá stereoselektivita, např. chinin/chinidin, verapamil (R- i S-), piperin (alkaloid
černého pepře), amiodaron, klarithromycin, azithromycin, cyklosporin, dokonce i některé
flavonoidy (kvercetin)…
Klinicky relevantní případy
 mnohá chemoterapeutika ztrácejí svůj cytostatický účinek po tom, co nádorové buňky
začnou ve zvýšené míře exprimovat gen pro P-gp, což vede lékaře k zvyšování dávek, aby
se rezistence alespoň částečně překonala (to ale vede ve zvýšené míře k nežádoucím
účinkům); proto jsou ve vývoji selektivní inhibitory P-gp, které by nezasahovali žádný
receptor, ani jiný molekulární cíl kromě samotného P-gp;
 opioidní agonista loperamid je periferně působící opioid (antidiaroikum), protože ho P-gp
aktivně vyčerpává z prostoru CNS a tím ho chrání a zabraňuje centrálně zprostředkovaným
opioidním účinkům (dechová deprese, euforie, možný vznik závislosti); kdyby se však
loperamid užil s potentním inhibitorem P-gp, tak by se mohli manifestovat centrální
opioidní účinky;
 novší generace H1-antihistaminik nemají centrálně tlumivé/sedativní účinky i proto, že jsou
aktivně vyčerpávány z prostoru CNS a nemohou se vázat na mozkové H1-receptory, které
vyvolávají centrální útlum; pro zajímavost je možné uvést, že zatím co hydroxyzin /primární
alkohol (-CH2OH)/ není nějak významně P-gp efluxován z CNS, tak cetirizin, který se od
hydroxyzinu liší pouze tím, že je to karboxylová kyselina (-COOH), je P-gp efluxován a
nemá výrazné sedativní působení. Variabilitou exprese genu pro P-gp u různých lidí možno
též vysvětlit, proč některé lidi dokáže i cetirizin sedovat a u některých zas hydroxyzin
nepůsobí téměř vůbec sedativně;
 ve veterinární medicíně je podávání širokospektrálního antiparazitika ivermektinu zakázáno
u některých ras psů (zejména kolie), které mají vrozenou mutaci v genu pro P-gp (a tím má
jejich P-gp pouze omezenou funkci); ivermektin je totiž pomocí P-gp vyčerpáván z CNS a
tímto způsobem je CNS obratlovců chráněn před neurotoxicitou ivermektinu, který pak
působí pouze na nervový systém ekto-/endoparazitů;
Inhibitory ABCB1 = inhibitory P-glykoproteinu
 většina zástupců končí sufixem – kridar
1. generace inhibitorů P-glykoproteinu:
do této skupiny patří zejména léčiva, která se užívají v jiných indikacích a jejich inhibiční
účinek na P-gp byl objeven ve většině případů „náhodou“;
např. verapamil, chinidin, niguldipin
2. generace inhibitorů P-glykoproteinu:
do této skupiny radíme zejména léčiva, která vznikla optimalizací struktur 1. generace a jsou
charakteristické vyšší specificitou účinku, ovšem pořád můžou ovlivňovat i jiné systémy
v těle (mimo P-gp);
např. dexverapamil, valspodar, dexniguldipin
3. generace inhibitorů P-glykoproteinu:
tato skupina má již vysokou specificitu vůči P-gp a téměř neovlivňuje jiné systémy;
např. elakridar, zosuquidar, laniquidar