Fyzikálně-chemické vlastnosti II 8.3.2018 LIPOFILITA LogP závisí na: Molekulárním objemu Dipolaritě molekuly Schopnosti tvořit vodíkovou vazbu - donace Schopnosti tvořit vodíkovou vazbu - akceptance LIPOFILITA LogP závisí na: Molekulárním objemu: -souvisí s molekulovou hmotností (u malých molekul přímo, u velkých molekul mají vliv ještě intramolekulární interakce – schopnost molekuly se „zabalit“ do co nejvíce globulárního tvaru) Ovlivňuje celkovou velikost kavity, která se musí utvořit v rozpouštědle, aby pohltilo molekulu LIPOFILITA LogP závisí na: Molekulárním objemu: LIPOFILITA LogP závisí na: Dipolaritě molekuly: -vazba molekuly s molekulami polárního rozpouštědla (interakce dipól-dipól s molekulami vody) LIPOFILITA LogP závisí na: Schopnosti tvořit vodíkovou vazbu - donace -poskytnutí vodíku pro vodíkovou vazbu – vodíky navázané silně polárními vazbami (OH, NH2, NH) Schopnosti tvořit vodíkovou vazbu - akceptace -navázání vodíků vodíkovou vazbou – elektronegativní atomy s volnými elektronovými páry (O, N, F) Oba parametry dohromady udávají maximální počet vodíkových vazeb, které je molekula schopna utvořit s rozpouštědlem LIPOFILITA LIPOFILITA pKA Většina léčiv se ionizuje Většina léčiv je bazická pKA pKa podmiňuje stupeň ionizace, což má vliv jak na rozpustnost, tak na permeabilitu. Efekt je přesně opačný – permeace neionizovaných molekul, solvatace ionizovaných pKA pKA pKA Vliv mezomerního efektu na aktivitu sulfonamidů: Nejkyselejší deriváty jsou i nejaktivnější závislost je téměř lineární pKA Effect of mesomeric effect on sulfonamide activity : most acidic are most potent pKA zásadité látky prostupují přes hematoencefalickou bariéru, kyselé neprostupují pKA vliv pKa na rozpustnost žlučových kyselin ve vodě: pKA Síla kyselin může být zvětšena zavedením elektrony odčerpávající skupiny na α uhlík (halogen, carboxyl, kyano, nitro...) Síla bazí může být oslabena zavedením systému konjugovaných π-vazeb do sousedství dusíku (dojde k delokalizaci volného elektronového páru dusíku) Bazicita anilinů může být zvýšena -OCH3 a snížena -NO2 substitucí ROZPUSTNOST Rozpustnost podmiňuje jak absorpci v GIT tak perorální biologickou dostupnost Rozpustnost je zvyšována zavedením ionizovatelných skupin nebo snížením logP a MR Vytvoření solí urychluje disoluci ROZPUSTNOST Problémy málo rozpustných látek: - nízká absorpce i perorální biologická dostupnost - nemožnost dosáhnout efektivní koncentrace pro intravenózní podání - falešně nízké výsledky biologické aktivity (srážení) - nutnost vývoje speciálních a tudíž nákladných lékových forem – celkové prodloužení vývoje léku - nutnost vysokých dávek (zátěž pro pacienta) ROZPUSTNOST Problémy vznikají při optimalizaci struktury: - lipofilní skupiny jsou často zavedeny pro zvýšení vazby na cílový receptor a zvýšení selektivity - nejaktivnější látky ve smyslu afinity k receptoru jsou často velmi špatně rozpustné ROZPUSTNOST Strukturní vlastnosti ovlivňující rozpustnost: - lipofilita (dána van der Waalsovými, dipóldipólovými, elektrostatickými interakcemi a vodíkovými vazbami s rozpouštědlem - molekulární objem (dán MR a tvarem molekuly) - pKA (dána sumou všech ionizovatelných skupin) - energie krystalové mřížky (dána těsností uspořádání, vodítkem je teplota tání) ROZPUSTNOST Vliv rozpustnosti na orální biologickou dostupnost: ROZPUSTNOST Změna jedné vlastnosti ovlivní i ostatní: ROZPUSTNOST Permeabilita nevykazuje takovou variabilitu jako rozpustnost. Rozdíl mezi vysoce a nízko permeabilní látkou může být přibližně 50-násobný (0.001-0.05 min-1) Rozdíl mezi vysoce a nízko rozpustnou látkou může být až 1 000 000-násobný (0.1 µg/mL-100mg/mL) Proto pokud strukturní modifikace přinese zlepšení rozpustnosti 1000-krát, tak i když se permeabilita sníží 10-krát, pořád získáme 100-násobný nárůst absorpce ROZPUSTNOST Přístupy ke zlepšení rozpustnosti: obměna struktury je první volbou ROZPUSTNOST Obměny struktury pro zlepšení rozpustnosti: - Zavedení ionizovatelné skupiny - Snížení logP - Zvýšení počtu vodíkových vazeb - Zavedení polární skupiny - Snížení molekulové hmotnosti a celkové velikosti molekuly - Narušení planarity molekuly (snížení teploty tání a tvorby agregátů v roztoku) - Konstrukce proléčiva ROZPUSTNOST 1. Zavedení ionizovatelné skupiny typicky bazická aminoskupina/karboxylová kyselina ROZPUSTNOST 1. Zavedení ionizovatelné skupiny typicky bazická aminoskupina/karboxylová kyselina ROZPUSTNOST 1. Zavedení ionizovatelné skupiny zvýšení rozpustnosti bez ztráty aktivity (antitumor) ROZPUSTNOST 1. Zavedení ionizovatelné skupiny ROZPUSTNOST 1. Zavedení ionizovatelné skupiny -kyseliny ROZPUSTNOST 1. Zavedení ionizovatelné skupiny -baze ROZPUSTNOST 1. Zavedení ionizovatelné skupiny -baze ROZPUSTNOST Nejaktivnější látky in vitro (s nejvyšší afinitou k receptorům) většinou nebývají nejaktivnějšími in vivo (ať už na buněčných kulturách nebo na zvířecím modelu) Aby látka mohla být považována za potenciální léčivo, musí mít vyvážený dostatečný účinek a zároveň vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti ROZPUSTNOST 2. Snížení logP ROZPUSTNOST 3. Zvýšení počtu vodíkových vazeb ROZPUSTNOST 3. Zvýšení počtu vodíkových vazeb rapidní nárůst rozpustnosti kvůli narušení tvorby agregátů ROZPUSTNOST 4. Zavedení polární skupiny ester nebo karboxyl (inhibitory epoxid hydrolasy) ROZPUSTNOST 4. Zavedení polární skupiny glykol, gylycerol ROZPUSTNOST 4. Zavedení polární skupiny polyethylenglykol ROZPUSTNOST 5. Snížení molekulové hmotnosti ROZPUSTNOST 6. Narušení planarity molekuly planární molekuly tvoří pevné krystalové mřížky a ve vodném prostředí agregáty ROZPUSTNOST 6. Narušení planarity molekuly ROZPUSTNOST 7. Konstrukce proléčiva zavedení ionizovatelné nebo polární skupiny ROZPUSTNOST 8. Tvorba solí - rozpustnost solí je obecně vyšší než odpovídajících kyselin nebo bazí - po rozpuštění může vlivem pH prostředí vykrystalizovat volná kyselina nebo baze. Často však zůstává nějaký čas ve formě přesyceného roztoku a nevykrystalizuje ihned - tvorba soli zvyšuje biologickou dostupnost zvýšením rychlosti disoluce – zvýšením koncentračního spádu a vytvořením přesyceného roztoku ROZPUSTNOST 8. Tvorba solí ROZPUSTNOST 8. Tvorba solí ROZPUSTNOST 8. Tvorba solí ROZPUSTNOST 8. Tvorba solí - modifikace molekuly vede k získání krystalických derivátů kapalných látek, případně k zvýšení t.t. u látek s příliš nízkou t.t. PERMEABILITA 95% léčiv přechází přes membránu pasivní difuzí většinou prostupují pouze neionizované molekuly ale i malé množství ionizovaných molekul prostupuje membránou ve formě neutrálních iontových párů s odpovídajícími proti-ionty PERMEABILITA PERMEABILITA Jedinou cestou ke zvýšení permeability je obměna struktury Lékové formy nejsou efektivní ke zlepšení permeability PERMEABILITA Obměny struktury ke zvýšení permeability: - nahrazení ionizovatelných skupin neionizovatelnými - zvýšení lipofility - izosterická nahrazení polárních skupin - esterifikace karboxylových kyselin - snížení počtu vodíkových vazeb - změna velikosti - zavedení nasyceného řetězce - konstrukce proléčiva PERMEABILITA 1. Nahrazení ionizovatelných skupin PERMEABILITA 2. Zvýšení lipofility PERMEABILITA 3. Nahrazení polárních skupin tetrazol za karboxylovou kyselinu PERMEABILITA 3. Nahrazení polárních skupin izosterní nahrazení karboxylové skupiny PERMEABILITA 3. Nahrazení polárních skupin izosterní nahrazení karboxylové skupiny PERMEABILITA 4. Esterifikace karboxylových kyselin PERMEABILITA 5. Redukce počtu vodíkových vazeb a polarity PERMEABILITA 6. Redukce velikosti molekuly PERMEABILITA 6. Redukce velikosti molekuly PERMEABILITA 7. Zavedení nasyceného řetězce zvýšení afinity k membránovým fosfolipidům (délka cca 10 uhlíků) příklad cyklický peptid: PERMEABILITA 7. Zavedení nasyceného řetězce PERMEABILITA 8. Konstrukce proléčiva příklady zvýšení lipofility / snížení počtu ionizovatelných skupin