Proléčiva 2019 Proléčivo – látka, která teprve po metabolické modifikaci struktury získává farmakologickou aktivitu definice podle IUPAC: Látka která vykazuje farmakologický efekt teprve po té, co projde biotransformací. Problémy, které mohou být překonány formou proléčiva: Problémy s permeabilitou: • Špatná absorpce z GIT způsobená polaritou • Neprostupnost přes hematoencefalickou bariéru • Špatná prostupnost kůží Problémy s rozpustností: • Špatná absorpce z GIT a nízká perorální biologická dostupnost • Nemožnost připravit intravenózní lékovou formu Problémy s metabolismem: • Látka je metabolizována hned v místě absorpce • Biologický poločas je příliš krátký pro dosažení efektivní koncentrace Problémy, které mohou být překonány formou proléčiva: Problémy se stabilitou: • Chemická nestabilita v GIT • Chemická nestabilita při dlouhodobém skladování Membránové transportéry: • Aktivní eflux z cílových buněk • Nedostatečná selektivita pro určitý typ buněk Problémy s bezpečností: • Intolerance / dráždivost v místě podání Problémy s lékovými formami: • Nedůvěryhodný vzhled • Odporná chuť či zápach • Inkompatibilita s pomocnými látkami Zlepšení rozpustnosti léčiv Zlepšení rozpustnosti léčiv Zlepšení rozpustnosti Zlepšení rozpustnosti glykosidy Zlepšení rozpustnosti Polyethylenglykol antibiotikum roxithromycin, lokální NSA etofenamát Zlepšení permeability Ideální vlastnosti esterového/amidového proléčiva: • Žádná nebo jen slabá biologická aktivita • Dobrá chemická stabilita ve fyziologickém rozsahu pH • Dostatečná rozpustnost ve vodě • Vysoká pasivní permeabilita • Odolnost proti hydrolýze v průběhu absorpce • Rychlá a kvantitativní hydrolýza bezprostředně po absorpci • Hydrolýzou odštěpená část není toxická a nemá žádnou biologickou aktivitu Zlepšení permeability estery karboxylových kyselin Podvojné estery jsou hydrolyzovány rychleji Zlepšení permeability Estery karboxylových kyselin - sartany Zlepšení permeability estery karboxylových kyselin Zlepšení permeability estery ampicilinu – bacampicilin, pivampicilin 98-99% perorální biologická dostupnost oproti původní 40% samotného ampicilinu Zlepšení permeability estery karboxylových kyselin levodopa methylester, enalapril = ethylester Zlepšení permeability anhydridy karboxylových kyselin klodronát anhydrid Zlepšení permeability estery alkoholů a fenolů Zlepšení permeability aldehydy a ketony: ethylen-ketaly spirothiazolidiny oximové deriváty Zlepšení permeability látky obsahující dusík imidy, peptidy Zlepšení permeability látky obsahující dusík peptidové proléčivo α-adrenergního agonisty Midodrinu desglymidodrin = aktivní metabolit Zlepšení permeability látky obsahující kyselý dusík - nestabilní amidy fluorouracilu a sulfonamidů Zlepšení permeability cyklická ochrana sousedících funkčních skupin Zlepšení permeability zacílení na membránové transportéry Proléčiva omezující metabolismus karbamáty bambuterolu jsou pomalu hydrolyzovány na aktivní terbutalinu Proléčiva omezující metabolismus dokarpamin – perorálně dostupná forma – uvolňuje dopamin po metabolizaci v játrech Proléčiva omezující metabolismus levormeloxifen je demetylován na aktivní modulátor estrogenového receptoru Proléčiva cílící určitou tkáň capecitabin je dominantně metabolizován buňkami tumoru 16x vyšší koncentrace 5-FU v tumoru než v plasmě Proléčiva cílící určitou tkáň selektivní uvolňování sulfamethoxazolu v ledvinách rozštěpení peptidu probíhá selektivně ledvinovými enzymy Bioprekurzory neaktivní látky metabolizované na aktivní látky odlišné chemické struktury metabolická aktivace sulindaku Bioprekurzory oxidativní metabolická aktivace provitaminů provitaminy jsou chemicky stabilnější a mají větší perorální biologickou dostupnost Bioprekurzory oxidativní metabolická aktivace losartanu Bioprekurzory oxidativní metabolická aktivace prekurzoru acykloviru 6-deoxyacyklovir má 6x lepší perorální biologickou dostupnost Bioprekurzory oxidativní metabolická aktivace cyklofosfamidu – aktivními metabolity jsou potom dva reaktivní elektrofily: fosfamid a akrolein Bioprekurzory reduklivní metabolická aktivace omeprazolu v kyselém prostředí Bioprekurzory Molsidomin je v játrech oxidativně deesterifikován na linsidomin Linsidomin je v plasmě nestabilní a uvolňuje NO Bioprekurzory Estery kyseliny dusičné jsou metabolizovány Nacetylcysteinem a glutathionem na dusitany, ty jsou redukovány na nitrosothioly a ty uvolňují NO „Soft drugs“ protipólem proléčiv Struktura obsahuje metabolicky nestabilní skupinu, která zkracuje biologický poločas • chrání před systémovým účinkem u lokálně působících léčiv • cílení místa účinku a doby trvání účinku Soft drugs lokální kortikosteroidy jsou deaktivovány v krevní plasmě Soft drugs Esmolol je podáván v intravenózní infuzi. V plasmě je deaktivován do 15 min.