PharmDr. et Mgr. David Vetchý, Ph.D.
Ústav technologie léků, Farmaceutická fakulta, Brno
Klinické a ekonomické dopady
generické substituce
Od 1. 1. 2008 platí nový zákon o léčivech (378/2007 Sb.), který umožňuje provádět v lékárnách tzv.
generickou substituci, tedy možnost zaměnit předepsaný léčivý přípravek za jiný léčivý přípravek, který
je shodný z hlediska jeho účinnosti a bezpečnosti, obsahuje stejnou léčivou látku se stejnou cestou
podání a stejnou lékovou formou. Generická substituce odráží princip registrace generických přípravků,
u kterých je účinnost a bezpečnost prokázána bioekvivalencí s již zavedeným referenčním (většinou
originálním) léčivým přípravkem na základě tzv. bioekvivalenční studie a následným odkazem na data
bezpečnosti a účinnosti originálního přípravku.
odbor ný článek
pr acticus 10/2008 27
Bioekvivalenční studie nahrazuje náročné
a  nákladné předklinické a  klinické hodnocení
a zajišťuje, že všechny přípravky na farmaceutickém
trhu se stejnou účinnou látkou, ve stejné
síle a stejné lékové formě jsou terapeuticky
zaměnitelné. Přitom všechny perorální lékové
formy s běžným (neřízeným) uvolňováním léčiva
se považují za stejné z hlediska bioekvivalence,
tedy perorální roztok může být bioekvivalentní
k perorální tabletě s běžným uvolňováním. Většinou
se provádí tzv. farmakokinetická bioekvivalenční
studie, která má pro medicínskou
praxi následující omezující pravidla:
•provádí se na minimálně 12 zdravých dobrovolnících,
výjimečně na pacientech (obvykle
se počet pohybuje kolem 30),
•testuje se obvykle jedna dávka nejvyšší síly
zamýšlené pro trh,
•lék se podává bez jiné medikace a nejčastěji
nalačno,
•hodnotí se kinetický profil léku (primárně
AUC - plocha pod křivkou plazmatických
hladin léčiva - nebo Ae - kumulativní renální
exkrece - nebo koncentrace léčivé látky u studií
v  ustáleném stavu) na základě 12–18
odběrů,
•90% interval spolehlivosti poměru průměrných
hodnot sledovaných parametrů leží v intervalu
0,80–1,25, tzn. že z  devadesáti procent
je zaručeno, že celkové vstřebané množství
léčiva z generického přípravku, jeho maximální
koncentrace a  další sledované parametry
dosahují hodnot 80–125 % hodnot referenčního
přípravku. Teoreticky je tedy např. možné,
že jeden generický přípravek může dosahovat
hodnot 80 % a druhý 125 %. Potom při generické
substituci by pacient mohl být léčen přípravkem
o více než polovinu silnějším nebo o více
než třetinu slabším (1).
Průkaz bioekvivalence a  následné generické
zaměnitelnosti založené na takto položených
pravidlech jsou tématem rozsáhlé diskuze
odborníků z  celého světa i  častým předmětem
vědeckých článků. Cílem příspěvku je na
základě literární rešerše dat z  vědecké literatury
zhodnotit vhodnost generické substituce
v jednotlivých situacích a uvést případy, ve kterých
došlo nebo by mohlo dojít k bioneekvivalentnosti
po generické substituci a ve kterých
odborníci doporučují generickou záměnu jen
s velkou opatrností nebo ji nedoporučují provádět
vůbec.
V případě pacientů v nekritickém stavu s nově
předepsaným lékem se odborníci většinou shodují
na tom, že nezáleží, který lék s danou léčivou
látkou je pro medikaci vybrán. Jiná situace
je u převedení pacienta léčeného určitým lékem
na jiné generikum. V určitých případech, které
je možno rozdělit:
z hlediska typu léčivé látky,
z hlediska typu lékové formy a
z hlediska stavu pacienta, doporučuje i Státní
ústav pro kontrolu léčiv náležité opatrnosti při
převádění pacienta z jednoho generika na jiné
vzhledem k současným pravidlům pro provádění
bioekvivalenčních studií (2).
Hledisko typu léčivé látky
Z  hlediska typu léčivé látky je generická substituce
doporučována jen s  velkou opatrností
nebo není doporučována vůbec v následujících
případech:
1. léčivé látky s úzkým terapeutickým rozpětím,
nízkou rozpustností nebo s nelineární
kinetikou,
2. kontraceptiva s nízkou dávkou estrogenové
složky,
3. psychofarmaka,
4. antiarytmika,
5. jiné omezující požadavky.
Ad 1) Mezi léčivé látky s úzkým terapeutickým
PharmDr. et Mgr.
David Vetchý, Ph.D.
teoreticky je možné, že
generický přípravek
může dosahovat od
80 % až do 125 %
hodnot referenčního
přípravku
odbor ný článek
pr acticus 10/200828
indexem a/nebo nízkou rozpustností a/nebo
s nelineární kinetikou se v souvislosti s problematikou
bioekvivalence řadí:
•perorální antikoagulancia (warfarin)
•antikonvulziva (zvláště fenytoin)
•diuretika
•digoxin
•theofylin a jeho deriváty
•chinidin 2.
Warfarin je znám svým velice úzkým terapeutickým
indexem, malé změny v jeho systémové
koncentraci mohou vést k významným odchylkám
ve farmakodynamické odpovědi. Byly
popsány klinické subterapeutické INR hodnoty
(International Normalized Ratio, číslo 1 odpovídá
normální koagulaci, účinné a  bezpečné
pásmo je v rozsahu 2,0 – 3,0 [3]) po převedení
pacienta z originálního přípravku na generický
warfarin (4). Výsledkem retrospektivní studie
zabývající se generickou substitucí léků s warfarinem
bylo zjištění zvýšené morbidity i ekonomické
náročnosti léčby v  důsledku častějšího
monitorování koagulace i  častějších hospitalizací
v případě generických záměn (5). Zvýšený
počet monitorování INR hodnot, dokud není
pacient stabilizován, je jednou z nutných podmínek
generické substituce přípravků s  warfarinem
(6).
Fenytoin je léčivá látka splňující hned všechny
tři podmínky - má úzký terapeutický index,
nízkou rozpustnost a nelineární kinetiku. Není
tedy divu, že lze v  literatuře nalézt přes 100
vědeckých článků a příspěvků zabývajících se
biodostupností fenytoinu. Řada z nich popisuje
významné rozdíly v biodostupnosti mezi jednotlivými
generickými přípravky (7, 8, 9, 10). Bylo
například popsáno jak 22-31% snížení plazmatických
hladin fenytoinu u stejných pacientů po
jejich převedení z originálního na generický přípravek,
tak dokonce i rozdíly mezi plazmatickými
koncentracemi stejných přípravků s různou
výrobní šarží (11, 12).
Ad 2) Kontraceptiva s nízkou dávkou estrogenové
složky
20 µg ethinyl estradiolu společně s  levonorgestrelem
poskytuje srovnatelnou kontrolu
menstruačního cyklu s nižším výskytem vedlejších
reakcí jako přípravky obsahující vyšší dávku
této estrogenové složky. V případě snížené
biodostupnosti již tak nízké dávky ethinyl estradiolu
v generickém přípravku, která je v rámci
bioekvivalence přípustná, může však už docházet
během cyklu ke krvácení, v jehož důsledku
zvláště mladé ženy přerušují užívání perorální
antikoncepce a  spoléhají na méně účinné
metody kontracepce. Výsledkem je zvýšený
počet nechtěných těhotenství (13).
Ad 3) Psychofarmaka
Kvůli možným klinickým následkům je doporučována
zvýšená opatrnost po generické substituci
zejména v případech léčby těžkých forem
schizofrenie a deprese. Klozapin je lékem volby
pro pacienty s refrakterní schizofrenií. Byly
popsány jak rozdíly ve farmakokinetických
parametrech generických přípravků s  klozapinem,
tak i  relaps schizofrenních atak po převedení
na generický klozapin v důsledku nižší
biodostupnosti (10, 14, 15). Antidepresivum
paroxetin se v  léčivých přípravcích vyskytuje
ve formě hydrochloridu (bezvodého nebo hemihydrátu)
nebo ve formě mesylátu. Rozdílné soli
a metody výroby solí paroxetinu způsobují problémy
s bioekvivalencí. Po převedení na generikum
ve formě mesylátu se vyskytly alergické
reakce v  podobě kožních komplikací a  vyšší
incidence sebevražedných tendencí (10, 16).
Ad 4) Antiarytmika
Vzhledem k  možným vážným následkům se
generická substituce u  antiarytmik nedoporučuje
nebo jen s  velkou opatrností. Bylo publikováno
opakování ventrikulárních tachykardií
po převedení na generický prokainamid i další
rozdíly v terapeutické úspěšnosti, výskyty arytmií
a dokonce úmrtí po převedení na generická
antiarytmika (17, 18, 19).
Ad 5) Jiné omezující požadavky
V  případě jakýchkoli omezujících požadavků
spojených s určitým lékem je zapotřebí zvýšené
opatrnosti při generických záměnách. Příkladem
může být omezující požadavek týkající se
užití léku, jako je tomu u přípravku Fosamax®
(alendronát), který je určený k léčbě osteoporózy.
Musí se užít nalačno, ve vzpřímené poloze
a 30 minut neuléhat a nejíst. V případě nevhodného
užití může dojít k esofagitidě nebo k interakci
s potravou, která by snížila biodostupnost
alendronátu. V  publikované studii generické
léky vykazovaly buď 2-10x rychlejší rozpad
léku spojený s  nebezpečím esofagitidy, nebo
popsány klinické
subterapeutické
INR hodnoty
po převedení pacienta
z originálního přípravku
na generický warfarin
při snížené
biodostupnosti nízké
dávky ethinyl estradiolu
v generickém přípravku
může docházet během
cyklu ke krvácení
rozdílné soli
a metody výroby solí
paroxetinu způsobují
rozdíly v bioekvivalenci
generická substituce
u antiarytmik
se nedoporučuje
odbor ný článek
pr acticus 10/2008 29
5x pomalejší rozpad a uvolnění léčiva, který by
v klinické praxi mohl znamenat nebezpečí kontaktu
s potravou a nižší biodostupnost (20).
Hledisko typu lékové formy
Z  hlediska typu lékové formy není generická
substituce doporučována nebo je doporučována
jen s velkou opatrností v následujících případech
(2):
1. Roztoky nebo prášky pro dávkovací inhalátory
- kvůli rozdílným typům inhalátorů
a  možné následné neoptimální aplikaci
léčiva jiným typem inhalátoru, než na který
je pacient zvyklý, které by vedlo k rozdílu
v biodostupnosti a účinku léku.
2. Topické formy s  vysoce účinnými léčivy
pro možnou variabilitu mezi pacienty
v biodostupnosti.
3. Přípravky s  řízeným uvolňováním včetně
transdermálních systémů.
Lékové formy s  řízeným uvolňováním zahrnují
lékové formy s  prodlouženým uvolňováním,
lékové formy se zpožděným uvolňováním
a lékové formy s pulzním uvolňováním. U lékových
forem s prodlouženým uvolňováním není
důležitá pouze délka prodlouženého uvolňování,
ale také kinetika tohoto uvolňování. Kromě
běžné kinetiky prvního řádu, při které se léčivo
uvolňuje rychleji na začátku a  s  časem se
rychlost uvolňování zpomaluje, jsou vyvinuty
přípravky s  kinetikou nultého řádu. Kinetika
nultého řádu, narozdíl od kinetiky prvního řádu,
která je ještě pro lékové formy s prodlouženým
uvolňováním přípustná, zajišťuje uvolňování
stále stejného množství léčiva nezávisle na
počáteční koncentraci nebo na množství již
uvolněné účinné látky. To vytváří podmínky pro
udržení plazmatické hladiny léčiva v požadovaném
optimu, a proto jsou takové přípravky určeny
převážně k léčbě závažnějších onemocnění.
Např. lék Betaloc®
ZOK je určen především pro
léčbu srdečního selhávání a  jako jediný z  přípravků
registrovaných v České republice obsahující
metoprolol uvolňuje toto léčivo kinetikou
nultého řádu (21).
Exemplárním případem nevhodnosti generické
záměny v případě přípravků s řízeným uvolňováním
léčiva jsou přípravky obsahující antiflogistikum
mesalazin, určené k  léčbě nespecifických
střevních zánětů. Jednotlivé přípravky
perorálních lékových forem obsahující mesalazin
se mezi sebou liší v místě uvolňování léčiva
a lékař volí konkrétní přípravek s ohledem na
místo výskytu zánětu. Přípravek Salazopyrin®
EN por. tbl. ent. obsahuje sulfasalazin, který je
podobně jako přípravek Sulfasalazin®
K-EN por.
tbl. ent. metabolizován ze 70 % v tlustém střevě
na mesalazin a sulfapyridin, 30 % sulfasalazinu
se absorbuje v  tenkém střevě. Tablety
přípravku Asacol®
por. tbl. ent. jsou obaleny
polymerem rozpustným při pH>7, čímž dochází
k uvolnění již přímo mesalazinu v terminálním
ileu a  tlustém střevě, podobně jako je tomu
u  přípravku Salofalk® por. tbl. ent. Přípravek
Pentasa®
tbl. ret. tvoří obalené mikrogranule,
které uvolňují mesalazin kontinuálně od duodena
po rektum (22).
Hledisko stavu pacienta
Generická substituce je doporučována jen s velkou
opatrností nebo není doporučována vůbec
u pacientů se zvýšeným rizikem při změně léku.
Mezi takovéto pacienty se řadí:
1. epileptici,
2. pacienti se sepsí,
3. pacienti po transplantaci a pacienti v jiných
kritických stavech (průkaz bioekvivalence
zkoušen na zdravých dobrovolnících a ne na
pacientech v kritických stavech (23),
4. staré osoby a polymorbidní pacienti (odlišný
metabolismus od zdravých dobrovolníků,
možné interakce se současně podávanými
léky),
5. diabetici (nutnost optimální kompenzace
pacienta vzhledem k  možným vážným
následkům),
6. astmatici (nevhodné zaměňovat roztoky
nebo prášky pro dávkovací inhalátory, deriváty
theofylinu mají úzký terapeutický index),
7. alergici (možná alergie na rozdílné pomocné
látky) (2).
Ad 1) Epileptici
Ztráta kompenzace pro epileptického pacienta
znamená výskyt epileptických záchvatů, při kterých
může vážně poranit jak sebe, tak i ostatní.
Na druhé straně vzhledem k  obecně úzkému
terapeutickému indexu antiepileptik i  mírně
zvýšená dávka nad optimální koncentraci může
vést k intoxikaci a celé škále vedlejších účinků
(24, 25). Následují příklady z  literatury, které
jsou spojeny s problémy s biodostupností anti-
epileptik:
U generického výrobce přípravku s karbamazepinem
se zjistila rozdílná biodostupnost léčiva
u  různých šarží léku (9). Ve studii s  přípravky
obsahujícími klonazepam se léčivo absorbovalo
mnohem rychleji u pacientů s normálním
žaludečním pH oproti pacientům se zvýšeným
žaludečním pH (9). U léků s primidonem byla
zpochybněna bioekvivalence u  mladých dívek
pro větší výskyt záchvatů po převedení na
generický přípravek (7). V  publikované studii
porovnávající plazmatické hladiny originálního
a generického přípravku s diazepamem se
zjistila signifikantně nižší plazmatická koncentrace
po aplikaci generického přípravku (26).
Ve studii s  přípravky obsahujícími lamotrigin
se vyskytly epileptické záchvaty po převedení
na generický lamotrigin a došlo k opětovnému
nabytí kontroly po změně léčby zpět na originální
přípravek (27).
u lékových forem
s prodlouženým
uvolňováním není
důležitá pouze délka
prodlouženého uvolňování,
ale také kinetika
tohoto uvolňování
kinetika nultého řádu
zajišťuje uvolňování
stále stejného množství
léčiva nezávisle
na počáteční
koncentraci nebo na
množství již uvolněné
účinné látky
u kinetiky prvního řádu
se léčivo uvolňuje
rychleji na začátku
a s časem se rychlost
uvolňování zpomaluje
staré osoby
a polymorbidní pacienti
mají odlišný
metabolismus
od zdravých
dobrovolníků a více
možných interakcí
se současně
podávanými léky
odbor ný článek
pr acticus 10/200830
Ad 2) Pacienti se sepsí
Pacienti se sepsí mají na rozdíl od zdravých
dobrovolníků, na kterých se prokazuje bioekvivalence,
změněné hemodynamické parametry,
jako je kapilární permeabilita (v důsledku zánětlivé
odpovědi a  uvolnění cytokinů a  dalších
chemických mediátorů), acidobazická rovnováha
a orgánové funkce. U hydrofilních antibiotik
dochází k jejich snížené koncentraci vyplývající
ze zvýšeného distribučního objemu v důsledku
zvýšené permeability, lipofilní nebo amfoterní
antibiotika jsou díky svému velkému distribučnímu
objemu ovlivněna méně. V  následném
septickém stavu spojeném s  hypovolemií,
hemodynamickým kolapsem, renální a  hepatální
insuficiencí dochází ke snížené eliminaci
antibiotik a ke zvýšení jejich plazmatických
koncentrací (28).
Závěr
Jedním z hlavních cílů zavedení generické substituce
je snížení nákladů ve zdravotnictví při
zachování kvality léčby. Vedle případů vhodných
pro generickou substituci existují situace, které
mohou vést po generické záměně léků jak ke
zvýšenému riziku pro pacienta, tak i ke zvýšeným
nákladům na léčbu v důsledku častějších
následných návštěv lékaře, hospitalizací a dalších
postupů vedoucích ke zpětné kompenzaci
pacienta. Náležitou edukací pacienta o  jeho
zdravotním stavu vzhledem k možné generické
substituci a vhodným používáním požadavku na
receptu „nezaměňovat“ (v  případě bezdoplatkových
léků nemá tento požadavek pro lékaře
žádné následky) je možné přispět k opravdovému
snížení nákladů ve zdravotnictví při zachování
kvality léčby.
Literatura
1. Vetchý, D., Frýbortová, K., Rabišková, M., Daněčková, H. Bioekvivalenční
studie léčivých přípravků v České republice. Časopis
lékařů českých, 2007, 146, 5, 431–433.
2. SÚKL, Farmakoterapeutické informace, 2/2008.
3. Gebauerová, M. Nové směry v kontrole účinnosti antikoagulační
léčby. Remedia, 2006, 5, 525-526.
4. Hope, K.A., Havrda, D.E. Subtherapeutic INR values associated
with a switch to generic warfarin. The Annals of pharmacotherapy,
2001, 35, 2, 183-187.
5. Richton-Hewett, S., Foster, E., Apstein, C.S. Medical and
economic consequences of a blinded oral anticoagulant brand
change at a municipal hospital. Archives of internal medicine,
1988, 148, 4, 806-808.
6. DeCara, J.M., Croze, S., Falk, R.H. Generic warfarin: a costeffective
alternative to brand-name drug or a clinical wild card?
Chest, 1998, 113, 2, 261-263.
7. Besag, F.M. Is generic prescribing acceptable in epilepsy?
Drug safety, 2000, 23, 3, 173-182.
8. Hodges, S., Forsythe, W.I., Gillies, D., Remington, H., Cawood,
A. Bio-availability and dissolution of three phenytoin preparations
for children. Developmental medicine and child neurology,
1986, 28, 6, 708-712.
9. Meyer, M.C., Straughn, A.B. Biopharmaceutical factors in
seizure control and drug toxicity. American journal of hospital
pharmacy, 1993, 50, 12, Suppl 5, S17-22.
10. Borgheini, G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of
generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical therapeutics,
2003, 25, 6, 1578-1592.
11. Rosenbaum, D.H., Rowan, A.J., Tuchman, L., French, J.A.
Comparative bioavailability of a generic phenytoin and Dilantin.
Epilepsia, 1994, 35, 3, 656-660.
12. Chen, S.S., Allen, J., Oxley, J., Richens, A. Comparative bioavailability
of phenytoin from generic formulations in the United
Kingdom. Epilepsia, 1982, 23, 2, 149-152.
13. Ansbacher, R. Low-dose oral contraceptives: health
consequences of discontinuation. Contraception, 2000, 62, 6,
285-288.
14. Lam, Y.W., Ereshefsky, L., Toney, G.B,, Gonzales, C. Branded
versus generic clozapine: bioavailability comparison and
interchangeability issues. The Journal of clinical psychiatry,
2001, 62 Suppl 5, 18-22; discussion 23-4.
15. Kluznik, J.C., Walbek, N.H., Farnsworth, M.G., Melstrom, K.
Clinical effects of a randomized switch of patients from clozaril
to generic clozapine. The Journal of clinical psychiatry, 2001,
62, Suppl 5, 14-17.
16. Vergouwen, A.C., Bakker, A. Adverse effects after switching
to a different generic form of paroxetine: paroxetine mesylate
instead of paroxetine HCl hemihydrate. Nederlands tijdschrift
voor geneeskunde, 2002, 146, 17, 811-812.
17. Grubb, B.P. Recurrence of ventricular tachycardia after conversion
from proprietary to generic procainamide. The American
journal of cardiology, 1989, 63, 20, 1532-1533 (case report).
18. Kowey, P.R. Pharmacological effects of antiarrhythmic drugs.
Review and update. Archives of internal medicine, 1998, 158,
4, 325-532.
19. Ozahowski, T.P., Greenberg, M.L., Mock, P.P. Clinical
inequivalence of generic and brand name type IA antiarrhythmic
drugs. Pacing and clinical electrophysiology, 1998, 21, 809.
20. Epstein, S., Cryer, B., Ragi, S., Zanchetta, J.R., Walliser, J.,
Chow, J., Johnson, M.A., Leyes, A.E. Disintegration/dissolution
profiles of copies of Fosamax (alendronate). Current medical
research and opinion, 2003, 19, 8, 781-789.
21. Vetchý, D., Rabišková, M., Švarcová, M., Sýkora, T., Häring,
A. Porovnání vybraných perorálních originálních a generických
léků používaných v kardiologii na základě disoluční studie.
Klinická farmakologie a farmacie, 2005, 19, 84-88.
22. Mikroverze AISLP 2008.1.
23. Sabatini, S., Ferguson, R.M., Helderman, J.H., Hull, A.R.,
Kirkpatrick, B.S., Barr, W.H. Drug substitution in transplantation:
A national kidney foundation white paper. American journal of
kidney diseases, 1999, 33, 2, 389-397.
24. Nuwer, M.R., Browne, T.R., Dodson, W.E., Dreifuss, F.E.,
Engel, J. Jr., Leppik, I.E., Mattson, R.H., Penry, J., Treiman, D.M.,
Wilder, B.J. Generic substitutions for antiepileptic drugs. Neurology,
1990, 40, 11, 1647-1651.
25. Krämer, G., Biraben, A., Carreno, M., Guekht, A., de Haan,
G.J., Jedrzejczak, J., Josephs, D., van Rijckevorsel, K., Zaccara,
G. Current approaches to the use of generic antiepileptic drugs.
Epilepsy & behavior, 2007, 11, 1, 46-52.
26. Locniskar, A., Greenblatt, D.J., Harmatz, J.S., Shader, R.I.
Bioinequivalence of a generic brand of diazepam. Biopharmaceutics
and drug disposition, 1989, 10, 6, 597-605.
27. Makus, K.G., McCormick, J. Identification of adverse
reactions that can occur on substitution of generic for branded
lamotrigine in patients with epilepsy. Clinical therapeutics,
2007, 29, 2, 334-341.
28. Concia, E., Novelli, A., Schito, G.C., Marchese, A. Ideal
microbiological and pharmacological characteristics of a quality
antimicrobial agent: Comparing original and generic molecules.
Journal of Chemotherapy, 2007, 19, 6, 609-619.
PharmDr. et Mgr. David Vetchý, Ph.D. - absolvoval Přírodovědeckou
fakultu Masarykovy univerzity v Brně,
obor organická chemie, studium úspěšně zakončil
v roce 1995. Od roku 1995 do roku 1999 studoval
na Farmaceutické fakultě Veterinární a farmaceutické
univerzity Brno, kde získal titul magistr farmacie.
V roce 2002 po absolvování postgraduálního studia
na FaF VFU Brno, obor farmaceutická technologie
– galenická farmacie, získal titul Ph.D. a ve stejném
roce i titul PharmDr. a atestaci 1. stupně z oboru lékárenství.
Během svého studia farmacie začal pracovat
jako asistent na Ústavu technologie léků Veterinární
a farmaceutické univerzity Brno, kde působí dodnes
již jako odborný asistent. Je garant předmětu Metody
hodnocení a  formulační dokumentace léčivých přípravků,
vede laboratorní cvičení z  předmětu Teorie
lékových forem, Lékové formy a biofarmacie a Lékové
formy vyšších generací. Je vedoucí diplomových, rigorózních
a dizertačních prací. Ve výzkumu se zaměřuje
na vývoj a hodnocení tuhých perorálních lékových
forem, především pelet s řízeným uvolňováním léčiv
do biosystému.
Zaujal Vás
tento článek?
Pošlete nám Vaše
názory a zkušenosti
s generickou
substitucí
ve Vašich praxích.
Uzávěrka příspěvků
do 14. 12. 2008
practicus@svl.cz