Imunodeficience Autoimunitní onemocnění Lukáš Kubala kubalal@ibp.cz Imunodeficience Imunodeficience (ID) Selhání imunitního systému spojená s poškozením funkcí jedné nebo více jeho složek. Patologické stavy charakterizovány zvýšenou náchylností k infekcím. Pacienti obvykle zachyceni na základě opakujících se infekcí stejným nebo podobným patogenem. Typ infekce může napovědět, která složka imunitního systému je zasažena. Dělení imunodeficiencí Podle původu rozlišujeme imunodeficience: I. Primární (dědičné, vrozené) • spíše vzácné • nejčastější příčinou je mutace v genu kódujícím protein důležitý pro imunitní systém => absence nebo dysfunkce určité molekuly (např. receptoru, signál, proteinu, enzymu) => porucha funkce určité složky imunitního systému => studium funkce proteinu II. Sekundární (získané) • velmi časté => závažný medicínský problém • vyvolány v průběhu života nepříznivými faktory fyzikálními, chemickými, biologickými a psychosociálními, příp. nesprávnou výživou • pokud působení faktoru ustane, mohou se normalizovat Sekundární imunodefience __/ Primární imunodeficience 10% < 90% Podle postižené složky se dají primární i sekundární imunodeficience rozdělit na: A. Poruchy specifické imunity B. Poruchy nespecifické imunity I. Primární imunodeficience • popsáno téměř 200 primárních imunodeficiencí • rozsah od 1:300 (slgA deficit) až 1:100 000 (SCID) • 80% postižených osob je mladších 20 let • 70% muži (5:1 u dětí; 1:1 u dospělých) => vazba na chromozom X I. A. Primární deficience specifické imunity • Imunodeficience protilátkové • Poruchy buněčně zprostředkované imunity • Další protilátkové a buněčné imunodeficience I. B. Primární deficience nespecifické imunity • Poruchy fagocytózy • Poruchy komplementu • Poruchy rezistence ke specifickým infekcím • Imunodeficience jak následek autoinflamatorních onemocnění (nová kategorie) I. A. Primární deficience specifické imunity > imunodeficience protilátkové Patří sem poruchy B lymfocytů a tvorby protilátek; funkce T lymfocytů obvykle zachovány. Agamaglobulinémie vázaná na chromozom X (XLA) • projevy - žádné B lymfocyty v periferii; chybí protilátky všech tříd • příčina - mutace genu na chromozomu X kódujícího protein kinázu zapojenou do signalizace přes BCR => zásadní význam při diferenciace pre-B lymfocytů v kostní dřeni Selektivní imunoglobulinové defekty • projevy - částečná nebo úplná absence některého izotypu Ig; u nás nejrozšířenější deficit IgA => zvýšená náchylnost k respiračním infekcím • příčina - zatím nezjištěna; pravděpodobně mutace genů v MHC I. A. Primární deficience specifické imunity > imunodeficience protilátkové Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství (u kojenců) • fyziologie - po narození novorozenec chráněn transplacentárně přeneseným IgG od matky • projevy - opožděný nástupu tvorby IgG; obvykle však spontánní úprava • príčina - neznáma Závislost hladiny imunoglobulinů na věku novorozence % hodnot dospělých 100 Transplacentárně přenesený IgG 20 30 Narození Gestační věk (týdny) Věk (roky) Hořejší V. a kol., Základy imunologie, Triton, 2013 I. A. Primární deficience specifické imunity > imunodeficience protilátkové Běžná variabilní imunodeficience („Common variable ID", CVID) • projevy - porucha tvorby zejména IgG a IgA => v periferní krvi většinou zcela chybí (koncentrace IgM je variabilní) • k manifestaci obvykle dochází až v dospělosti • počet B lymfocytů většinou normální, ale prokázány funkční poruchy T lymfocytů => primární porucha někdy spočívá v neschopnosti T lymfocytů poskytnou signál k diferenciaci B lymfocytů na plazmatické buňky • příčina - genetický základ zřejmě v MHC I. A. Primární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity Dělí se na: Těžké kombinované imunodeficience („Severe Combined ID", SCID) Funkční poruchy T lymfocytů Těžké kombinované imunodeficience a další kvantitativní poruchy T lymfocytů • nejzávažnější primární deficience; počet definovaných SCID narůstá • příčina - molekulární podstata různorodá • projevy - porucha T lymfocytů a následně i B lymfocytů => absence nebo významná redukce T lymfocytů v periferní krvi • hned po narození těžké infekce způsobení viry, intracelulárními nebo oportunními mikroorganismy => bez léčby úmrtí do jednoho roku • řadí se sem: Porucha adenosin deaminázy (ADA) SCID T B SCIDTB+ Retikulární dysgeneze DiGeorgeův syndrom + syndrom „holých myší" (tzv. nu/nu myši) I. A. Primární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity Porucha adenosin deaminázy (ADA) • příčina - deficience nebo dysfunkce enzymu • projevy - akumulace produktů metabolismu purinů toxických pro časné thymocyty => těžká lymfopenie T SCIDTB • projevy - absence T i B lymfocytů; z periferních lymfocytů zachovány jen NK buňky • příčina - heterogenní (př. deficit RAG-2 rekombinázy zodpovědné za přeskupování genů kódujících TCR a BCR; porucha exprese IL-7 receptoru) SCIDTB+ • 60% všech SCI D • projevy - absence T lymfocytů a NK buněk; B lymfocyty zachovány • příčina - v 70% vazba na chromozom X (X-L-SCID) - mutace genu kódujícího y řetězec receptoru společný pro několik interleukinů (IL-2, 4, 7, 9,15) => funkční porucha mnoha cytokinů - v 30% autozomálně recesivní dědičnost - často porucha kinázy Jak 3 I. A. Primární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity Retikulární dysgeneze • příčina - postižena kmenová buňka; vzácné onemocnění • projevy - blokace vývoje myeloidních buněk i lymfocytů DiGeorgeův syndrom • příčina - delece v genech na 22. a 10. chromozomu i defekty transkripčních faktorů (TF) kontrolujících migraci buněk v časném embryu i absence nebo výrazná redukce thymu (dále srdeční vady, absence příštítných tělísek) i • projevy - ruzne snizene množství T lymfocytů Syndrom holých myší („Nude mice'') • příčina - defekt genu kódujícího TF exprimovaný v kůži a thymu • projevy - nepřítomnost thymu a ochlupení i modelová imunodeficience u myší http://www.velaz.cz/en/product/athymic-nude-mice-2/ I. A. Primární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity Funkční poruchy T lymfocytů • příčina - molekulární podstata různorodá • projevy - normální nebo snížený počet T lymfocytů v periferní krvi vykazujících různé funkční anomálie • společným znakem nemocí je zvýšená náchylnost k infekcím, maligní onemocnění (především lymfoproliferativní) • řadí se sem: Poruchy v prezentaci antigénu Aktivační poruchy T lymfocytů I. A. Primární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity Poruchy v prezentaci antigénu (Syndrom holých lymfocytů) Defekty exprese MHC I (HLA I. Třídy) • projevy - nedostatek CD4+ T lymfocytů (nedochází k jejich pozitivní selekci); následováno poruchou tvorby protilátek B lymfocyty Defekty exprese MHC II (HLA II. Třídy) • defekt v transportu peptidů do endoplazmatického retikula => narušena tvorba stabilních komplexů MHC II • projevy - málo CD8+ T lymfocytů (nedochází k jejich pozitivní selekci) I. A. Primární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity Aktivační poruchy T lymfocytů • příčina - poruchy molekul zodpovědných za aktivaci zralých T lymfocytů nebo jejich prekurzorů (např. CD40L, rekombináza RAG, Fas receptor) • řadí se sem: Syndrom hyper IgM (defektní exprese CD40L na T lymfocytech) Wiskott-Aldrichův syndrom (kromě T lymfocytů porucha tvorby destiček) Chédiakův-Higashiho syndrom (defekt cytotox. lymfocytů a NK buněk; obří lysozomální granula) Lymfoproliferativní syndrom vázaný na chromozom X I. B. Primární deficience nespecifické imunity > poruchy fagocytózy Klinicky se projevují infekcemi způsobenými stafylokoky, enterobakteriemi, plísněmi a mykobakteriemi. Dělí se na: Poruchy v tvorbě neutrofilů Kostmannův syndrom (vrozená agranulocytóza - porucha vývojové řady) Cyklická neutropenic (cyklický pokles granulocytů obvykle v intervalu tří týdnů) Poruchy ve funkcích fagocytů Chronická granulomatózní choroba (defekt NADPH oxidázy) LAD syndromy („Leukocyte Adhesion Deficiency''; poruchy adhezivity) LAD I (defektní exprese (32 podjednotky integrinů) LAD II (defektní exprese ligandu pro selektiny) I. B. Primární deficience nespecifické imunity > poruchy komplementu Popsány poruchy všech jednotlivých složek komplementu, některých inhibitorů i receptoru pro komplementové složky. Jde o velmi vzácné poruchy. Z funkce defektní složky vyplývají důsledky poruch: Defektní složka Projevy defektu C3, alternativní složky, C6-C9 Náchylnost k bakteriálním infekcím Faktor D, I Citlivost k opouzdřeným bakteriím Mannózu vážící lektin (MBL) Projevuje se především děti - recidivující bakteriální a plísňové infekce C3 receptor LAD I syndrom I. B. Primární deficience nespecifické imunity > poruchy rezistence ke specifickým infekcím Jedná se o deficity postihující receptory a signální dráhy spouštějící vrozenou imunitní reakci. Důsledkem je zvýšená náchylnost k infekcím. Řadí se sem: Herpetická encefalitida (deficity TLR3) Pneumokokové infekce (mutace kinázy IRAK4 a signalizačního proteinu MyD88) Zvýšená vnímavost k mykobakteriálním infekcím (poškození drah IFNR, IL-12, IL-12R, STATI aj. => poruchy diferenciace lymfocytů a následné funkční poruchy Mo/Mf) Primární deficience Stem cell Congenital agranulocytosis Myeloid progenitor cell Reticular dysgenesis Lymphoid progenitor cell Neutroph Leukocyte-adhesion deficiency Monocyte Severe combined immunodeficiency (SCID) Pre-Bcell Severe combined immuno- deficiency t / Pre-T cell Thymus I DiGeorge syndrome Bare-lymphocyte syndrome Common variable hypogammaglobulinemia X-linked hyper- IgM syndrome Selective immunoglobulin deficiency Mature cell Mature T cell Wiskott-Aldrich syndrome Plasma cell Memory B cell Přehled primárních imunodeficiencí (část 1) Name of deficiency syndrome Specific abnormality Immune defect Susceptibility Severe combined immune deficiency See text and Fig. 13.2 General DiGeorge's syndrome Thymic aplasia Variable numbers of T cells General MHC class 1 deficiency Mutations in TAP1, TAP2, and tapasin No CDS T cells Chronic lung and skin inflammation MHC class II deficiency Lack of expression of MHC class II No CD4T cells General Wiskott-Aldrich syndrome X-linked; defective WASp gene Defective anti-polysaccharide antibody, impaired T-cell activation responses, and Treg dysfunction Encapsulated extracellular bacteria Herpesvirus infections (e.g., HSV, EBV) X-linked agammaglobulinemia Loss of BTK tyrosine kinase No B cells Extracellular bacteria, enteroviruses Hyper-IgM syndrome CD40 ligand deficiency CD40 deficiency NEMO (IKK) deficiency No isotype switching and/or no somatic hypermutation plus T-cell defects Extracellular bacteria Pneumocystis jirovecii Cryptosporidium parvum Hyper-IgM syndrome— B-cell intrinsic AID deficiency UNG deficiency No isotype switching +/- normal somatic hypermutation Extracellular bacteria Přehled primárních imunodeficiencí (část 2) Name of deficiency syndrome Specific abnormality Immune defect Susceptibility Hyper-lgE syndrome (Job's syndrome) Defective STAT3 Block in TH17 cell differentiation Elevated IgE Extracellular bacteria and fungi Common variable immunodeficiency Mutations in TACI, ICOS, CD19, etc. Defective IgA and IgG production Extracellular bacteria Selective IgA Unknown; MHC-linked No IgA synthesis Respiratory infections Phagocyte deficiencies Many different Loss of phagocyte function Extracellular bacteria and fungi Complement deficiencies Many different Loss of specific complement components Extracellular bacteria especially Neisseria spp. X-linked lympho-proliferative syndrome Mutations in SAP or XIAP Inability to control B-cell growth EBV-driven B-cell tumors Fatal infectious mononucleosis Ataxia telangiectasia Mutations in ATM T cells reduced Respiratory infections Bloom's syndrome Defective DNA helicase T cells reduced Reduced antibody levels Respiratory infections Fig. 13.1 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) II. Sekundární imunodeficience • vyvolány v průběhu života nepříznivými vnějšími či vnitřními faktory • příčiny: rozvojové zeme -naše podmínky - podvýživa metabolické choroby, poruchy výživy, dlouhodobé redukční diety imunosupresivní a cytostatická léčba, ozařování závažná poranění (polytrauma, popáleniny) chronické infekce, chronické expozice chemikáliím alkoholismus, chronické stresové situace věk (nedonosené děti, novorozenci, staré osoby) A. Sekundární deficience specifické imunity • Imunodeficience protilátkové • Poruchy buněčně zprostředkované imunity • Kombinované imunodeficience B. Sekundární deficience nespecifické imunity • Poruchy fagocytózy • Poruchy komplementu často kombinace kategorií II. A. Sekundární deficience specifické imunity > imunodeficience p rot i látkové Sekundární snížení koncentrace protilátek v krvi. Důvod: ztráta protilátek rozsáhlé střevní záněty => snížení všech tříd Ig; často dochází i k lymfopenii nefrotický syndrom (únik bílkovin do moči); dlouhodobé průjmy => snížení IgG potlačení/porucha jejich syntézy dlouhodobá imunosupresivní či cytostatická léčba => potlačení syntézy Ig malignity postihující B lymfocyty => porucha syntézy; celková koncentrace může být normální nebo zvýšená, ale funkční Ab nahrazeny monoklonálním Ig produkovaným nádorově změněnými plazmatickými buňkami II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity K přechodnému snížení buněčně zprostředkované imunity dochází po prodělání virových infekcí, především spalničkách, rubeole a jiných lymfocytotropních virózách. Nejzávažnější: Syndrom získané imunodeficience („Acquired Immunodeficiency syndrom", AIDS) • AIDS způsoben infekcí retrovirem HIV-1 nebo HIV-2 • virem infikováno již 50 miliónů lidí • přenos - krví, pre-ejakulátem, spermatem, vaginálními tekutinami, mateřským mlékem, transplacentárně • virus napadá CD4+ T lymfocyty, makrofágy a buňky CNS • struktura genomu viru kompletně známa (9 genů); důkladně prostudována i biologie viru Fig. 13.29 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity > AIDS Životní cyklus HIV Virová částice se gp41 způsobuje fúzi Reverzní transkriptáza Virová cDNA vstupuje pomocí gpl20 váže virového obalu s buněč- kopíruje virovou RNA do jádra a je začleněna na CD4 a koreceptor nou membránou a průnik do dvouvláknové do hostitelské DNA. na T lymfocytech. genomu viru do buňky. cDNA. Fig. 13.30 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity > AIDS Životní cyklus HIV T lymfocyty aktivované RNA transkripty jsou Tat amplifikuje tran- Pozdní proteiny Gag, Pol přes NF-kB indukují několikrát sestříhány skřipci virové RNA; Rev a Env jsou začleněny nízkou transkripci což umožňuje translaci zvyšuje transport virové do virové částice, proviru. raných genů tat a řev. RNA do cytoplazmy. která se pučením uvolňuje z buňky. Fig. 13.30 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) => Velké ITinOŽStVÍ Částic zřejmě buňku zabije II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity > AIDS Iniciace infekce Dendritické buňky mohou iniciovat infekci transportem HIV z mukózních povrchů do lymfatické tkáně: HIV adheruje na DC internalizují viriony Viriony HIV jsou opět intraepiteliální DC do raných endozómů vystaveny na povrchu pomocí vazby virového a migrují do lymfatické DC a jsou přeneseny proteinu gpl20 na tkáně. na povrch CD4+ protein DC-SIGN. T lymfocytů. Fig. 13.32 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity > AIDS Průběh infekce Infection Seroconversion Depletion of CD4 T cells 1000 "03 o Q O 1 / l _ 1 / / 2-6 weeks mean of -10 years Flu-like disease (50-80% of cases) Asymptomatic phase Symptomatic phase AIDS 500 ----- 200 0 10' 6 ' 10' CO 10b 5. o o < CC 104 10J 10' 1. Akutní fáze Fig. 13.33 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) chřipkové příznaky (50-80% případů) nebo asymptomatické v krvi: W virových částic => silná imunitní reakce (protilátková i cytotoxická) přechodné 4^ CD4+ lymfocytů během pár týdnů: \ T lymfocytů 4/4/ virových částic W anti-HIV Ab a virově specifických klonů T lymfocytů II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity > AIDS Průběh infekce Infection Seroconversion Depletion of CD4 T cells 1000 "03 o Q O 500 ----- 200 0 1 / l _ 1 / / 2-6 weeks mean of -10 years Flu-like disease (50-80% of cases) Asymptomatic phase Symptomatic phase AIDS 10' 106 105 104 103 102 a. a o < cc 2. Asymptomatická fáze (latentní) *g- 13f 'mmunobioiogy, 9/e. * r 1 ' (© Garland science 2016) • několik let; žádné příznaky nemoci, ale intenzivní reakce virus vs. imunitní systém • denně infikováno a zničeno velké množství CD4+ T lymfocytů (zatím nahrazovány z thymu) • replikace viru v aktiv. T lymf. => progrese nemoci; vznik HIV mutantů neznámých pro IS • časem vyčerpání thymu v produkci CD4+T lymfocytů; destrukce a funkční inaktivace makrofágů a dalších antigén prezentujících buněk infikovaných virem II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity > AIDS Průběh infekce Infection Seroconversion Depletion of CD4 T cells 1000 "03 o Q O 1 / l _ 1 / / 2-6 weeks mean of -10 years Flu-like disease (50-80% of cases) Asymptomatic phase Symptomatic phase AIDS 500 ----- 200 0 10' 106 105 104 103 102 a. a o < cc 3. Symptomatická fáze *g-13f ^munobioiogy, 9/e. * r (© Garland science 2016) • začínají se projevovat poruchy imunity => výskyt různých infekcí • v krvi: ^ virových částic 4/ CD4+ T lymfocytů, 4^ anti-HIV Ab, 4^ antivirových T lymfocytů • postupné selhání většiny složek imunitního systému => 4^ rezistence k infekcím, výskyt nádorových chorob, autoimunit a alergií, postižení CNS (demence) • dále hubnutí, průjmy, noční pocení... II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity > AIDS Infection Seroconversion 1000 "03 o Q o 2-6 weeks Průběh infekce mean of -10 years Flu-like disease Asymptomatic phase Symptomatic phase AIDS (50-80% of cases) Q AIDS Fig. 13.33 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) • 4/CD4+T lymfocytů téměř na nulu • postižení jedinci umírají nejčastěji na oportunní infekce = infekce podmíněnými i primárně nepatogenními mikroorganismy (plísně, viry, atypické mykobakterie) II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity > AIDS II. A. Sekundární deficience specifické imunity > poruchy buněčně zprostředkované imunity > AIDS Léčba AIDS možnosti terapie: antiretrovirové léky (inhibitory virové proteázy a reverzní transkriptázy) antibiotika, antimykotika, Virostatika • ve výzkumu: inhibitory interakce HIV s koreceptory imunoterapie zaměřená na obnovu imunitní reaktivity II. A. Sekundární deficience specifické imunity > kombinované imunodeficience • projevy - deficity protilátkové, buněčné, případně i fagocytární imunity • příčina - celkové metabolické choroby pokročilá stádia diabetu - porucha funkce imunitních buněk v důsledku nedostatku glukózy pro buněčný metabolismus selhání ledvin nutriční faktory těžká podvýživa - dlouhodobá proteinová malnutrice a deficit stopových prvků a vitaminů = v našich podmínkách jde o anorektiky, alkoholiky, osoby s chorobami zažívacího traktu či dlouhodobě držící nevyvážené diety II. B. Sekundární deficience nespecifické imunity > poruchy fagocytózy Nedostatečné počty fagocytů v periferní cirkulaci (sekundární neutropenie) • centrálně - imunosupresivní či cytostatická léčba, ozařování, účinek toxických chemikálií => porucha produkce myeloidních buněk v kostní dřeni • periferně - destruktivní působení auto-protilátky vychytávání ve zvětšené slezině Získané funkční poruchy fagocytů • časté u metabolických chorob a myeloidní leukémie II. B. Sekundární deficience nespecifické imunity > poruchy komplementu Snížení přítomnosti složek komplementu • příčiny - vyčerpání komplementu imunokomplexové choroby septické stavy poruchy syntézy závažné postižení jater Autoimunitní onemocnění Autoimunitní onemocnění Imunitní reakce na antigény vlastních tkání => dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání. Autoimunitním onemocněním postiženo 5-7% populace; obtížná vyléčitelnost => závažný medicínský problém. Onemocnění charakterizována chronickým zánětem. Postihuje jeden nebo více orgánů => orgánové/systémové onemocnění. Autotolerance Příčinou vzniku autoimmunity je prolomení autotolerance Autotolerance = udržování imunitních reakcí vůči vlastním tkáním ve fyziologických mezích. Autotolerance zabezpečena na úrovni: A. Centrální • pro T lymfocyty Se Ustavuje V thymu (pozitivní a negativní selekce) • pro B lymfocyty Se Ustavuje V kostní dřeni (eliminování B lymfocytů rozpoznávajících vlastní antigény nacházející se v kostní dřeni) B. Periferní udržována několika způsoby • klonální delece - autoreaktivní lymfocyty po rozpoznání autoantigenu jsou odstraňovány apoptózou • klonální anergie - autoreaktivní lymfocyt sice rozpozná autoantigen, ale chybí kostimulační signál; důsledkem je jeho dlouhodobý funkční útlum • klonální ignorance - neschopnost lymfocytů rozpoznat autoantigenu; v případě že je autoantigen produkován v podprahovém množství, které nezajistí stimulaci dostatečného množství receptoru • suprese - potlačení autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami a jejich cytokiny Pro vznik autoimunitních onemocnění je nejčastější selhání periferních mechanismů. Příčiny vzniku autoimunity Vzhledem k redundanci mechanismů udržujících autotoleranci je však obvykle nutné spolupůsobení několika faktorů. Mezi hlavní faktory patří: Faktory vnitřní • Genetické změny • Hormonální nerovnováha - autoimunitní onemocnění několikanásobně častější u žen Faktory vnější • infekce - infekce odkryje pro imunitní systém jinak dosud nedostupný autoantigen (kryptický antigén); může také docházet ke zvýšené expresi MHC molekul II. třídy a molekul kostimulačních; strukturní podobnost mezi antigenem patogenu a autoantigenem - molekulární mimikry • hormonální nerovnováha - porucha funkcí im. systému • léky, chemikálie, UV záření - mohou modifikovat vlastní antigén tak, že vznikne autoatigen, nebo mohou ovlivňovat regulační mechanismy imunity Infekce 3 E "E re .c o QJ Narušení buněčné nebo tkáňové bariéry QJ Uvolnění izolovaného autoantigenu; aktivace netolerantních buněk Sympatetická oftalmie -o _re s — >1_ D. Molekulární mimikry Produkce kros-reaktivních protilátek nebo T lymfocytů Revmatická horečka Reaktivní artritída Lymeská artritída 0 0 0 Fig. 15.42 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) Autoimunitní reakce Humorálního typu • tvorba autoAb (většinou izotypu IgG) - působí buď cytotoxicky nebo vyvolávají poškození nadměrným ukládáním imunokomplexů. • autoAb může někdy způsobit i funkční změnu buňky nebo proteinu, na který se váže. Buněčného typu • charakterizováno poškozujícím zánětem vyvolaným cytotoxickými T lymfocyty nebo Thl lymfocyty- nadměrnou tvorbou cytokinů a následnou aktivací makrofágů. Diagnostika autoimunitních onemocnění Autoprotilátky • Detekce v séru ve vysokém titru Histologické vyšetření Klinické příznaky • systémová onemocnění - zvýšená teplota, únava, nechutenství, bolest kloubů a svalů • orgánová onemocnění - Symptomatologie souvisíš poruchou postiženého orgánu • většinou probíhají cyklicky v atakách (relapsech) a remisích • Projevy chronického zánětu - zvýšená sedimentace, leukocytóza nebo naopak leukopenie, anémie, snížení C3 a C4 složky komplementu... Terapie autoimunitních onemocnění Imunosupresivní terapie Imunomodulace Systémová autoimunitní onemocnění Autoimunitní hemolýza (erytrocyty) Revmatoidní artritída (revmatoidní faktor) Revmatická endokarditida (Revmatická horečka) Systémový lupus erythematodes (SLE) Sjogrenova choroba Systémová Sklerodermie Dermatopolymyozitida Vaskulitidy (ANCA, Anti-neutrophil cytoplasmatic antibod Autoimunitní hemolýza Erytrocyty vážou autoprotilátky proti erytrocytům erytrocyty _ Autoprotilátky aktivují komplement; protilátkami a komplementem pokryté erytrocyty jsou cílem pro destrukci fagocyty ve sleznině CR1 FcR Fagocytóza a destrukce erytrocytu 3 ^ Aktivace komplementu a intravaskulární hemolýza Lyže a destrukce erytrocytu Fig. 15.20 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) Revmatoidní artritída Neznámý spouštěč vyvolá zánět v synoviáiní membráně; dochází k přitahování leukocytů do tkáně Autoreaktivní CD4 T lymfocyty aktivují makrofágy. To vede k produkci pro-zánětlivých cytokinů a udržování zánětu Cytokiny indukují produkci MMP a ligandu RANK fibrobiasty MMP narušují tkáně. RANK ligand aktivuje osteoklasty odbourávající kostní tkáň, což má za následek destrukci kloubů Fig. 15.29 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) Revmatická endokarditida (Revmatická horečka) Buněčná stěna streptokoka stimuluje protilátkovou odpověď Některé protilátky reagují s tkání srdečních chlopní a způsobují revmatickou horečku bakterie <(^^ plasmatická buňka protilátky \ x/v<1^ \ \ 1 v krvi P^O^^C \ \ / srdce ------- Fig. 15.44 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) Orgánově specifická autoimunitní onemocnění • Myasthenia gravis (nervosvalový přenos, receptory pro acetylcholin) • Diabetes mellitus 1. typu (ß buňky pankreatu) • Roztroušená skleróza (myelinový obalu neuronů) • Crohnova choroba (střevní stěna) • Graves-Basedowova choroba (TSH receptor) • Hashimotova thyreoiditida (tyreoglobulin) • Adisonova choroba (buňky nadledvin) • Primární biliární cirhóza (interlobulární žlučovody) • Goodpastureův syndrom (bazálni membrána alveolu a glomerulů) Myasthenia gravis Normální nervosvalové spojení acetylcholinové receptory * • • žádný influx Na+ influx Na4 Myasthenia gravis internalizace a degradace Iq1 acetylcholinových receptoru Sval nereaguje na acetylcholin; žádný influx Na+a žádná svalová kontrakce V v Relaxace svalu Kontrakce svalu Fig. 15.22 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) Diabetes mellitus 1. typu Langerhansovy ostrůvky obsahují několik buněčných typů sekretujících rozličné hormony. Každá buňka exprimuje odlišné, tkáňově specifické proteiny U diabetu typu I rozpoznávají efektorové T lymfocyty peptidy specifických proteinů p buněk, které zabíjejí LH glukagon inzulín somatostatin o w o a buňky O ß buňky O o 6 buňky O o ° o 0 3 "jí O 7* _I a a 6 buňky stále produkují glukagon a somatostatin, inzulín se ale netvoří O Fig. 15.27 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) Roztroušená skleróza Neznámý spouštěč vyvolá zánět v mozku a krevní mozková bariéra se stane lokálně propustnou pro leukocyty a krevní proteiny T lymfocyty specifické pro CNS antigén a aktivované v periferních lymfoidních tkáních se znovu setkají s antigenem prezentovaným na mikrogliích nebo dendritických buňkách v mozku Zánětlivá reakce v mozku nastane kvůli aktivaci žírných buněk, aktivaci komplementu, protilátkám a cytokinům Dochází k demyelinizaci neuronů Fig. 15.28 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) Crohnova choroba o o o o bakterie^ n r\ - n atimikrobiální ^f^5 oooyoopePtidv o o o o AAAAAÍI Panethova buňka auto-fagozóm (ATG16L1, IRGM) aktivovaná ^akrofág fagocytární buňka ; buňky střevního epitelu homeostatická dendritická buňka střevní lamina propria JI IL-12 IL-6, TGF-p IL-lp\ IL-23 J 1 pro-zánětlivé proti-zánětlivé U □ reg Fig. 15.41 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016) Graves-Basedowova choroba Hypofýza produkuje hormon stimulující štítnou žlázu (TSH). TSH indukuje uvolňování tyroidních hormonů O ho rmony Tyroidní hormony zastaví v hypotalamu a hypofýze produkci TSH. To vede k potlačení další syntézy tyroidních hormonů [zpětnovazebná suprese) Autoimunitní B lymfocyty tvoří protilátky proti TSH receptoru, které stimulují produkci tyroidních hormonů B lymfocyt /^^j Tyroidní hormony zastaví produkci TSH, ale nijak neovlivní produkci autoprotilátek, které tak dále způsobují nadměrnou produkci tyroidních hormonů Fig. 15.21 Immunobiology, 9/e. (© Garland science 2016)