IMUNOMODULACE VAKCINACE Kauzální léčba Transplantace kmenových buněk Těžké vrozené poruchy imunity Lymfoidní, myeloidní buňky Genová terapie Deficience adenosin-deaminasy Deficit společného γ-řetězce receptoru cytokinů Substituční léčba Substituční léčba = náhrada chybějícího produktu imunitního systému • Intravenózní imunoglobuliny • C1 inhibitor • Růstové faktory • (Autologní transplantace kmenových buněk) Nespecifická imunomodulační léčba Nespecifická imunosupresivní léčba • Autoimunitní onemocnění • Alergie • Orgánové transplantace • Kortikosteroidy • Imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA • Imunosupresiva selektivně zasahující T-lymfocyty Nespecifická imunomodulační léčba Kortikosteroidy Nespecifická imunomodulační léčba Cytoplasma Jádro Receptor Steroid Gen Hsp90 Regulační sekvence Receptory v komplexu s Hsp90 Vazba na receptor Přechod přes jadernou membránu Modulace transkripce Nespecifická imunomodulační léčba Léčba kortikosteroidy Cílová molekula Fyziologický účinek IL-1, TNF-, GM-CSF IL-3, IL-4, IL-5, CXCL8 NOS Fosfolipasa A2 Cyklooxygenasa 2 Lipocortin-1 Adhezivní molekuly Endonukleasy Zánět způsobený cytokiny NO Prostaglandiny Leukotrieny Snížená emigrace leukocytů z cév Indukce apoptózy v lymfocytech a eosinofilech Nespecifická imunomodulační léčba Imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA inhibice replikace DNA alkylační látky (cyklofosfamid) antagonisté purinových bazí (azathioprin) antimetabolity kyseliny listové (methotrexát) Nespecifická imunomodulační léčba Buňky Účinky Imunologické účinky cyklosporinu A a FK506 T-lymfocyty B-lymfocyty Granulocyty Snížená exprese IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-α Snížena proliferace Snížená exocytóza serinových esteráz Inhibice apoptózy Inhibice proliferace (důsledek snížené produkce cytokinů T- lymfocyty) Indukce apoptózy Snížená exocytóza serinových esteráz Nespecifická imunomodulační léčba Signálování přes TCR indukuje aktivaci AP-1 a zvyšuje intracelulární koncentraci Ca2+ Cyklosporin A a FK506 učinkují v cytoplazmě kalcineurinNFAT (nuclear factor of activated T-cells) NFAT FKBP CyP FK506 CsA AP-1 Ca2+ Nespecifická imunomodulační léčba Intracelulární Ca2+ aktivuje kalcineurin, fosfatasu aktivující členy rodiny NFATc CsA se váže na cyklofylin (CyP) a FK506 na protein vázající FK (FKBP) Nespecifická imunomodulační léčba Aktivace specifických genů (např. IL-2) Transkripce není aktivována NFATc se v jádře váže na AP-1 a formuje aktivní transkripční faktor Komplexy CsA:CyP a FK506:FKBP se váží na kalcineurin a blokují aktivaci NFATc Ca2+ neaktivní NFAT Nespecifická imunomodulační léčba Protizánětlivá a antialergická léčba • Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAIDS) • Antihistaminika • Inhibitory prozánětlivých cytokinů Nespecifická imunomodulační léčba Nespecifická imunostimulační léčba • Syntetické imunomodulátory – např. isoprinosin • Bakteriální extrakty • Produkty imunitního systému • Thymové hormony • Cytokiny Antigenně specifická imunomodulační léčba Aktivní imunizace Čína (kolem roku 900) – variolace (vpravení infekčního materiálu do kůže nebo nosní dutiny zdravých příjemců) Zakladatel E. Jenner koncem 18. století prevence neštovic (využití kravských neštovic) V Československu bylo v roce 1919 očkování dětí proti variole uzákoněno jako povinné. Neštovice jsou první chorobou, která byla zásluhou očkování celosvětově zcela zlikvidována, a proto se od konce sedmdesátých let proti ní již neočkuje. Antigenně specifická imunomodulační léčba Aktivní imunizace • prevence (předcházením vzniku onemocnění) • profylaxe (ochrana před určitou nemocí) • terapeutická vakcinace Antigenně specifická imunomodulační léčba Živé atenuované (neboli oslabené) vakcíny • živé mikroorganizmy v nepatogenní formě (získané např. několikerým pomnožením patogenního organismu za zvláštních podmínek ve specifické buněčné kultuře) • kmen mikroorganizmu, který je pro člověka nepatogenní Antigenně specifická imunomodulační léčba Patogenní virus je izolován a ikubován v buněčné kultuře Nakultivovaným virem se infikují opičí buňky Virus podléhá mutacím, to mu umožní v opičích buňkách dobře růst Vzhledem k lidským buňkám je virus atenuovaný Antigenně specifická imunomodulační léčba Izolace virulentního genu Mutace Delece Živý, imunogenní, ale avirulentní virus Izolace patogenního viru Antigenně specifická imunomodulační léčba Inaktivované (usmrcené) vakcíny • celobuněčné vakcíny obsahují patogeny, které jsou usmrceny a jsou zbaveny schopnosti replikace v hostitelském organismu • patogeny jsou inaktivovány tepelně nebo chemicky tak, aby zejména povrchové antigeny nebyly poškozeny Antigenně specifická imunomodulační léčba Subjednotkové vakcíny • obsahují pouze určitou složku patogenní částice, která vyvolává imunitní odpověď a má imunizační vlastnosti • eliminací reziduálních složek celého mikroorganizmu se sníží četnost nežádoucích účinků • subjednotkové vakcíny získané izolací imunogenů z celobuněčných organismů • vakcíny připravené ze syntetických peptidů • vakcíny na základě rekombinantně konstruovaných imunogenů • DNA vakcíny Antigenně specifická imunomodulační léčba Adjuvancia • napomáhají pohlcení antigenu APC • zvyšují retenci antigenu • napomáhají nespecifické stimulaci úvodních fází imunitní odpovědi • nekompletní Freundovo adjuvans emulze minerálních olejů • kompletní Freundovo adjuvans emulze minerálních olejů + usmrcené mykobakterie • hydroxid hlinitý (alum) Antigenně specifická imunomodulační léčba Vlastnosti účinných očkovacích látek: Bezpečnost – vakcina nesmí sama způsobit nemoc nebo smrt Ochrana – vakcina musí chránit proti chorobě, vyvolané expozicí danému živému patogenu Trvalost – ochrana proti chorobě musí přetrvávat několik let Indukce T-lymfocytů – některé patogeny jsou lépe eliminovány mechanismy buněčné imunity Praktické vlastnosti – cenová dostupnost, biologická stabilita, jednoduchá imunizace, žádné vedlejší účinky Antigenně specifická imunomodulační léčba Historie očkování v ČR: • Československo a ČR vždy patřily mezi průkopnické státy v zavádění celoplošného očkování proti různým infekčním chorobám (spalničky, příušnice, zarděnky, záškrt, dávivý kašel apod.) • 60. léta - vymizení přenosné dětské obrny Antigenně specifická imunomodulační léčba Povinné očkování: • regulováno a hrazeno státem • cílem je: • zabránit těžkým projevům infekčních onemocnění s trvalým postižením • vyloučit úmrtí z infekcí • zabránit šíření infekcí a vzniku epidemií Dobrovolné očkování: • např. proti chřipce, meningokokovým nákazám, virové hepatitidě typu A, klíšťové encefalitidě, bakteriální hemofilové nákaze typu b, břišnímu tyfu, choleře apod. Antigenně specifická imunomodulační léčba pravidelné očkování - celoplošné očkování dětí podle očkovacího kalendáře zvláštní očkování - u osob vystavených riziku příslušné infekce (proti virové žloutence typu B nebo proti tuberkulóze u osob pracujících ve zdravotnictví, proti vzteklině laborantů pracujících s viry vztekliny apod.) mimořádné očkování - vznikne-li nebezpečí epidemie nebo vyžadují-li to jiné důležité zdravotní okolnosti očkování osob do/z ciziny - podle celosvětového nařízení Světové zdravotnické organizace v závislosti na výskytu epidemií očkování při úrazech, poraněních a nehojících se ranách - proti tetanu při úrazech, poraněních, bércových vředech a jiných nehojících se ranách; proti vzteklině po pokousání nebo poranění zvířetem podezřelým z infekce vztekliny Antigenně specifická imunomodulační léčba Antigenně specifická imunomodulační léčba Vakcíny proti COVID-19 ⚫ cca 300 kandidátních vakcín ⚫ cca 60 vakcín v klinické fázi testování – tolerance vakcíny lidským organismem (místní i celková) – rozšířená bezpečnost – množství antigenu ve vakcíně – nejvhodnější vakcinační schéma, velikost a počet dávek – účinnost vakcíny – délka ochrany s případnou nutností přeočkování – interakce s jinými běžně podávanými vakcínami Antigenně specifická imunomodulační léčba Vakcíny proti COVID-19 ⚫ Inaktivované nebo živé oslabené virové vakcíny – je třeba vybalancovat riziko, že mohou stimulovat imunitní systém až příliš ⚫ Virové vektorové vakcíny – dají se snadno a relativně levně vyrobit – mohou způsobit běžné nachlazení/chřipku – protilátky, které mohou být namířené proti vakcíně, která je pak neúčinná – v ojedinělých případech mohou následovat i extrémní reakce ⚫ Vakcíny na bázi bílkovin – bezpečné, ale mohou být málo imunogenní ⚫ DNA a RNA vakcíny – relativně snadná, rychlá a levná výroba ve velkých množstvích a dobrá bezpečnost – očkovací látka musí proniknout přímo do nitra buněk Antigenně specifická imunomodulační léčba Pasivní imunizace Přestup mateřských protilátek do krve plodu Terapeutické využití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jed, některé bakteriální toxiny) Profylaktické využití lidských imunoglobulinů z imunizovaných jedinců Antigenně specifická imunomodulační léčba Specifická imunosuprese • Autoantigeny • Alergeny • Alloantigeny