1
Rostliny ve zdraví a nemoci
Farmaceutická fakulta MU
Ústav přírodních léčiv
prof. PharmDr. Karel Šmejkal, Ph.D.
Ústav přírodních léčiv2
Ústav přírodních léčiv
1
2
2
Ústav přírodních léčiv
Ústav přírodních léčiv3
4
Rostliny ve zdraví a nemoci
Sylabus
1. Historie, rostlinné metabolity
2. Metody pro získávání látek
3. Lékové formy
4. Základy fytoterapie
5. Koření a léčivé rostliny
6. Jedovaté rostliny
7. Zneužívané přírodní látky
8. Novinky z oblasti přírodních látek
Ústav přírodních léčiv
3
4
3
Ústav přírodních léčiv5
Literatura
̶ Grančai, D., Nagy, M., Mučaji, P. Farmakognózia - Biogenéza prírodných látok. 2015. ISBN 978-80-
8063-368-4
̶ Nagy, M., Mučaji, P. Grančai, D. Farmakognózia – Biologicky aktívne rostlinné metabolity a ich zdroje.
2017. ISBN 9788089631643
̶ Šmejkal, K.; Muselík J.; Mokrý, P. Laboratorní metody experimentální fytochemie. 2013. ISBN 978-80-
7305-649-0
̶ Košťálová D., Fialová S., Račková L. Fytoterapia v súčasnej medicíne. Martin: Osveta, Martin 2012,
379 s., ISBN 978-80-8063-384-4.
̶ Dewick P. M. Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, 3rd Edition, 2009, Online
ISBN:9780470742761 |DOI:10.1002/9780470742761
FARMAKOGNOZIE
Pojmenování „Farmakognozie“ je odvozeno od dvou řeckých
slov, „pharmakon“ čili lék a „gnosis“ čili znalost (1811 – Schmidt; 1815 - Seydler).
Dnes vysoce interdisciplinární věda, která je jednou z pěti
základních oblastí farmaceutického vzdělávání.
Zahrnuje studium fyzikálních, chemických, biochemických a
biologických vlastností léčiv přírodního původu, jejich obsahových látek, hledání
nových léčiv z přírodních zdrojů.
Výzkumná problematika farmakognozie zahrnuje studium
v oblasti fytochemie, biosyntézy, biotransformace a chemotaxonomie.
Ústav přírodních léčiv6
5
6
4
FARMAKOGNOZIE
Věda o léčivech přírodního původu
Vysvětluje
zákonitosti týkající se léčiv a pomocných látek biogenního původu, produkovaných rostlinami,
živočichy a mikroorganismy,
používaných v humánní a veterinární medicíně k terapii nebo profylaxi nebo k ovlivňování
fyziologických funkcí
Učí
̶ poznávat mechanizmus vzniku biologicky aktivních látek
̶ posuzovat jejich úlohu v léčivých přípravcích
̶ předvídat jejich možné změny
̶ chápat vzájemné vztahy účinných, vedlejších a balastních látek v přírodním materiálu z
hlediska jejich využitelnosti pro přípravu léčiv
Ústav přírodních léčiv7
ZÁKLADNÍ POJMY
79. Zákon o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů
̶ Léčivými látkami se rozumějí látky přírodního nebo syntetického původu, zpravidla s
farmakologickým či imunologickým účinkem nebo ovlivňující metabolizmus, které
slouží k prevenci, léčení a mírnění chorob, určení diagnózy a k ovlivňování
fyziologických funkcí.
̶ Léčivými přípravky se rozumějí přípravky získané technologickým zpracováním
léčivých látek a pomocných látek, jakož i rostlin využívaných pro farmaceutické a
terapeutické účely, a to samostatně nebo ve směsi, do určité lékové formy, balené
ve vhodných obalech a náležitě označené, které jsou určeny k podání lidem (dále jen
„humánní léčivé přípravky“) anebo k podání zvířatům (dále jen veterinární léčivé
přípravky“. Jsou jimi rovněž diagnostické přípravky, imunologické přípravky,
transfúzní přípravky a krevní deriváty, radiofarmaka, léčivé čaje a léčivé čajové
směsi, léčebná dietetika.
̶ Léčivy se rozumějí léčivé látky nebo jejich směsi anebo léčivé přípravky, které jsou
určeny k podání lidem nebo zvířatům, nejde-li o doplňkové látky a premixy.
Ústav přírodních léčiv8
7
8
5
Vzájemné vztahy
mezi farmakognozií a ostatními vědami
FGN patří mezi přírodní vědy; navazuje na základní
odborné disciplíny:
̶ Všeobecná biologie
̶ Botanika
̶ Farmakologická propedeutika
̶ Všeobecná chemie
̶ Analytická chemie
̶ Organická chemie
̶ Biochemie
̶ Fytochemie
Ústav přírodních léčiv9
ZDROJE PŘÍRODNÍCH LÉČIV
rostlina živočich mikroorganismus
tkáňová
kultura
DROGA
partes usuales
IZOLÁT, PRODUKT METABOLISMU polosynt.
obměny,
deriváty
LÉČIVÁ LÁTKA
LÉČIVO
Ústav přírodních léčiv10
9
10
6
TKÁŇOVÉ KULTURY
̶ Shikonin (naftochinon),
Lithospermum erythrorhizon
̶ Nikotin (alkaloid), Nicotiana sp.
̶ Ubichinon (benzochinon), Nicotiana sp.
̶ Taxol, Taxus brevifolia
̶ Berberin, Coptis japonica
Na 1 kg taxolu / kůra z 2500 dospělých stromů. Terapie CA
vaječníků v USA – spotřeba 20-25 kg / rok, představuje 50
až 70 tisíc stromů Taxus brevifolia
Ústav přírodních léčiv11
ŽIVOČICHOVÉ
̶ Cera flava, Mel, Propolis, Mateřská včelí kašička (Apis mellifica)
̶ Cetaceum (Physeter catodon - vorvaň), masťový základ
̶ Adeps lanae (Ovis aries - ovce), masťový základ
̶ Cantharis (derivans, afrodisiakum), košenila (Dactylopius) (korigens barvy)
̶ Živočišné orgány, žlázy (enzymy, hormony, bílkoviny)
Ústav přírodních léčiv12
11
12
7
MIKROORGANISMY
̶ Penicillium sp. – antibiotika, antimykotika (penicilin, griseofulvin)
̶ Streptomyces sp. - antibiotika (streptomycin = aminoglykosid, erythromycin = makrolid, nystatin =
polyén, neomycin = oligosacharid)
̶ Lactobacillus sp. - probiotika – Actimel (L. cassei imunitas)
̶ Bacillus subtillis IP 5832 (Bactisubtil)
̶ Leuconostoc mesenteroides (Dextran)
̶ Aspergillus flavus, A. fumigatus – toxikologicky významné
Ústav přírodních léčiv13
Přírodní léčiva – přípravky používané k léčbě nebo prevenci chorob. Nositeli
účinku jsou metabolity vyšších rostlin, hub a živočichů. Lze je rozdělit na:
léčiva komplexního charakteru látky definované strukturou
Léčiva komplexního charakteru-chemicky nejednotné:
̶ Příznivější účinek než látky čisté (koefektory, synergismus) – např. antrachinonová projímadla, karminativa, Rauwolfiae extr. - reserpin
̶ Příprava čisté látky neekonomická, technologicky náročná – např. expektorancia, amara, saponinová diuretika
̶ Pomalu nastupující a prodloužený účinek – např. Belladonnae extr. – atropin
̶ Nejsou známé obsahové látky
Látky definované strukturou (izoláty)-chemicky jednotné:
̶ Rychlý účinek přímé použití
̶ Exaktní dávkování deriváty s cíleným účinkem
̶ Standardnost model pro syntézu
studium mechanismu účinku
Na 1 kg taxolu / kůra z 2500 dospělých stromů. Terapie CA vaječníků v USA – spotřeba 20-25 kg / rok, představuje 50 až 70 tisíc stromů
Taxus brevifolia
Ústav přírodních léčiv14
13
14
8
Lidská civilizace experimentovala a
používala rostliny a z nich připravené
drogy celá staletí na bázi empirie
Až v posledních 150 letech se realizuje
systematický výzkum a vývoj léčiv
Ústav přírodních léčiv15
HISTORIE
Prvobytná společnost (Sumerové, Babyloňané, Asyřani; Ebersův papyrus 1500 př.n.l., recepty s LR)
Rostliny děleny na bázi empirického poznání:
- potrava
- jedovaté, škodlivé
- léčivé
Otrokářská a feudální formace (Řekové, Římané: Démokritos (-5), Hippokrates (-5) Theofrastos (-4),
Plínius (+1), Dioskoridés (+1) - De materia medica, Galénos (+2)
Avicena (+10)
- primitivní zpracování
- výběr rostlinných orgánů
- účinek zahalen tajemstvím
- dar nadpřirozené bytosti
Ústav přírodních léčiv16
15
16
9
Starověk:
4500 B.C. – Gula – ochranné božstvo lékařského umění Mezopotámie
Šennung 2500 B.C. – mýtický zakladatel čínské bylinné medicíny
Ebersův papyrus 1550 B.C.
800 receptů (opium, blín, oměj, bolehlav)
Řecká mythologie:
Helena uspala Menelaa a Thelemacha opiem
Hecate – oměj
Medea – ocún
Herkula zabila košile napuštěná jedem
Řečtí vědci:
Pojednání o jedech:
Theophrastus 370 - 286 B.C. - Historia Plantarum.
Nikander Kolofónský 204 - 138 B.C. – pojednání o živočišných jedech Theriaca, terapie otrav
Alexipharmaca – zvracení
První antidota:
Mithridates VI. 114-63 B.C. – Mithridatium
Akonitin (Aconitum – Ranunculaceae)
Koniin (Conium maculatum) - Sokrates
Ústav přírodních léčiv17
Charakteristika jedů
Nejednoznačná definice
Jed je jakákoli látka, která je schopna vyvolat škodlivou odpověď biologického systému, vážně poškodit
jeho funkci nebo vyvolat smrt.
Toxiny:
látky organismu kvalitativně nebo kvantitativně cizí, které organismus poškozují chemicky nebo fyzikálně-chemicky
nutno znát podmínky a množství, které takto působí
Z řečtiny:
Toxon – luk pro střílení jedovatých šípů
Toxoema – jedovatý šíp
Paracelsus : Dosis sola facit ut venenum non sit.
Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1490 - 1541)
Ústav přírodních léčiv18
17
18
10
Historie
„Anorganické“ sloučeniny:
Pb, Hg, As, HCN
Organické sloučeniny:
extrakty z rostlin:
Rulík, blín, durman, ocún,
bolehlav, thuja, oměj, mořská
cibule, mák, muchomůrky
Ústav přírodních léčiv19
Možná účast mykotoxinů na
některých zázracích
popisovaných Biblí.
"egyptské rány",
"smrt prvorozených" možnou
mykotoxikózou..
Jobova choroba připomíná otravu
trichotheceny
Ústav přírodních léčiv20
Sulla – 81 B.C. – první zákon o
jedech Lex Cornelia
Kleopatra 69-30 B.C. – otrava
kousnutím kobry
19
20
11
Atropin (Atropa belladona) – císař Augustus
(Livia a fíky na stromě)
Amatoxiny (Amanita phaloides) – Kladius,
Agrippina a Lokusta, Xenophon (alkaloidy
Citrullus colocynthis, pouštní meloun –
kukurbitaciny (hepatotoxické, abortivní, vliv
na glykemii)
Andromachův Theriac – za císaře Nerona
37 – 68 A. D.
Testování pokrmů otroky
Ústav přírodních léčiv21
Citrullus colocynthis
CucurbitaceaeÚstav přírodních léčiv22
21
22
12
Andromachův Theriac – za císaře Nerona 37 – 68 A. D.
64 složek
Testování pokrmů otroky
Ústav přírodních léčiv23
Dioscorides 40-80 A.D.
Materia medica
Rozdělení jedů na minerální, rostlinné, živočišné
Galenos 129-200 A.D.
O antidotech
̶ Středověk:
̶ Hlavně arabský svět
bezoáry proti otravě, Ibn Uašíja 801 A.D. – kniha o jedech
Karel IX král francouzský (1550-1574), Ambroise Paré (1510-1590) – experimenty na vězních,
proti pověrám
Jakub I král anglický (1566-1625)
̶ Roh jednorožce – narval (Monodon monoceros), Monodontidae
Jindřich II (1519-1559) francouzský král si vzal Catherine de Médicis (1519-1589) 1533, papež
Klement VII. věnoval rodině roh jednorožce
̶ Terra Sigillata – země z kopce na ostrově Lemnos
̶ Důvody pro používání antidot:
Adsorbční vlastnosti živočišného uhlí – pražená žába
Neutralizace hořečnatým mlékem
Černý čaj obsahuje tanin
̶ Známé travičské aféry:
1035 Skotové vedení Duncanem proti vojskům norského krále Svena Canuta použili rulík.
Papež Alexandr VI., Cesar a Lukretia Borgia – La Cantarella (ropucha byla zabita arsenem a jinými
jedy, mrtvolka shnila a šťávy byly odpařeny a práškovány).
Leonardova technika pasážování – zvíře zabito jedem, orgány impregnované jedem podané dalšímu
zvířeti atd., pro zvýšení koncentrace. Stejně u rostlin – vstřikování kyanidu do kůry stromů – otrava
ovoce.
Ústav přírodních léčiv24
23
24
13
Vlkodlaci:
Otrava námelem – davová halucinace, paranoia, psychóza, ovlivnění celých měst a
vesnic
Vzteklina, porfýrie, otrava trichotheceny a dalšími mykotoxiny, bakteriální infekce
Čarodějnictví:
Ergotismus - Salem, Velká francouzská revoluce
Ústav přírodních léčiv25
Středověk
- stagnace vlivem náboženství (rozvoj theologie, poznávání přírodních jevů
potlačeno)
- klášterní zahrady s léčivými rostlinami (ranný feudalizmus, útulky pro
nemocné, nemajetné)
- rozvoj v muslimské části světa (Avicena, Mesue, Avenzoar, Ibn Beithar-
1500 LR)
- Univerzity - 1148 Bologna, (Salamanca), 1348 Karlova v Praze
- knihtisk + herbáře = šíření znalostí (Guttenberg r. 1436,
Herbář Brunfelsův, Herbář Mathioliho, Jana Černého, Cypriána z Červeného kláštera
Renesance
- snaha o sledování souvislostí mezi účinkem a obsahovými látkami
- Paracelsus (15./16. stol. „nepůsobí celá rostlina, ale v ní obsažené aktivní principy
– Quinta essentia“)
- Alchymie (snaha o transmutaci prvků, přípravu zlata, hledání
kamene mudrců a elixíru mládí, metodický přínos v poznání přírody)
- objev mikroskopu, první vědecké časopisy (17. století)
- W. Withering – 1785 popsal léčebné schopnosti
náprstníku při srdečních chorobách
Ústav přírodních léčiv26
25
26
14
Carl Linné (23.5.1707-10.1.1778), švédský přírodovědec, založil botanickou a zoologickou systematiku.
V díle Systema naturae (Soustava přírody, 1735) popsal všechny tehdy známé organismy krátkou
latinskou charakteristikou a označil je dvojslovnými názvy, tj. rodovým a druhovým jménem (tzv.
binomická nomenklatura), z nichž většina platí dodnes. Vytvořil pojem druh jako základ přirozené
soustavy organismů.
Ústav přírodních léčiv27
̶ William Piso 1611 -1678
̶ studium kořenu Ipeca
̶ Catherine Deshayes 1680
̶ travička, akonitin
̶ Felice Fontana 1730 -1805
̶ vědecká studie o jedovatých plazech
̶ Phillip Physick 1767-1837
̶ výplach žaludku
̶ Bonaventure Orfila 1787-1853
̶ Zakladatel moderní toxikologie
̶ “TRAITE DE POISONS”
̶ Francoise Magendie 1783-1855
̶ Objev emetinu a jeho vlastností
̶ James Marsh 1794-1846
̶ Marshův test přítomnosti arsenu
̶ 1839 Marie Lefarge - první Marshův test
̶ Claude Bernard 1813-1878
̶ Mechanismus otravy kurare
̶ P. Touery 1831
̶ Potvrzeno podávání adsorbentů při otravě strychninem
̶ 1860 Albert Nieman
̶ isolace kokainu
̶ 1854-1918 Rudolf Kobert
̶ Studium digitalisu a námelových alkaloidů
Karl W. Scheele – celá řada prvků, kyseliny;
Fridrich W. Sertürner r. 1806 – morfin;
Peletier a Caventou – chinin, strychnin, brucin,
emetin, kofein, kolchicin;
Geiger a Hesse – atopin, aconitin
Šantavý - demekolcin
Ústav přírodních léčiv28
27
28
15
̶ Lékaři používající jedy:
̶ 1855 WILLIAM PALMER, MD
strychnin
̶ 1863 EDMOND DE LA POMMARAIS, MD
Digitalis
̶ 1881 GEORGE HENRY LAMSON, MD
Aconitum
̶ 1891 THOMAS NEILL CREAM, MD
trávil prostitutky strychninem
̶ 1974-2004 HAROLD SHIPMAN, MD
250 pacientů otrávil heroinem a morfinem
Ústav přírodních léčiv29
Jedovaté a psychoaktivní rostliny
Ebersův Papyrus (2900 př.n.nl.)
Starý Egypt
700 léčebných postupů založených na rostlinách
Dioscorides, (100 n. l.),
Záznamy o sběru, skladování, zpracování a
použití léčivých rostlin
Theophrastus (300 př. n. l)
dílo o léčivých rostlinách
Avicenna (8. století)
Persie
Canon Medicinae
Materia Medica - Čína (1100 př. n. l)
(Wu Shi Er Bing Fang, 52 receptů),
Shennong (~100 B.C., 365 drog),
Tang Herbal (659 A.D., 850 drog)
Hliněné tabulky Mezopotámie
2600 př. n. l.
Cupressus sempervirens (cypřišový olej)
a Commiphora species (myrrha)
O
CH3
H
H
O
O
O
H
CH3
CH3
Jednoduché racionální extrakce, první izolace
Izolace a identifikace aktivních látek
Použití pro léčebné postupy
Empirická aplikace
Rostlinné produkty
Ústav přírodních léčiv30
29
30
16
Bioaktivitou
řízená izolace
Práce s extrakty
Metabolomika
Přírodní zdroje Biodiverzita
Rostliny Živočichové Mořské organismy Mikroorganismy
Bioaktivní
látky
Ústav přírodních léčiv31
Ústav přírodních léčiv32
31
32
17
BIOGENESE PŘÍRODNÍCH LÁTEK
FOTOSYNTHESA CUKRY
KYSELINY
AMINOKYSELINY
SPECIALIZOVANÉ
LÁTKY
(rodově i druhově)
primární
metabolity
sekundární
metabolity
LÁTKY
BIOGENNÍHO
PŮVODU
Ústav přírodních léčiv33
MEZI PRIMÁRNÍMI A SEKUNDÁRNÍMI METABOLITY NENÍ VŽDY JEDNOZNAČNÁ HRANICE
O
CH3
OMe
O
CH3
O
CH3
NMe2
O
CH3
O
CH2OH
glukosa
oleandrosa chinovosa
desosamin
primární metabolit
sekundární metabolity
D-digitoxosa
Ústav přírodních léčiv34
33
34
18
MEZI PRIMÁRNÍMI A SEKUNDÁRNÍMI METABOLITY NENÍ VŽDY JEDNOZNAČNÁ HRANICE
N
H
H
CO2H
CH2-CH(NH2)-CO2H
N
H
H
CO2H N
H
H
CO2H
O
O
CH2CH(NH2)CO2HHO2C
CH2
CH2CH(NH2)CO2H
L-prolin
L-fenylalanin
kyselina L-pipekolová baikiain
hypoglycin A kyselina stizolobová
primární metabolity sekundární metabolity
Ústav přírodních léčiv35
Všechny formy života obsahují tytéž molekuly organických a anorg. látek
Rozdíly jsou v jejich vzájemných poměrech
BIOPOLYMERY
skládají se z mnoha stejných nebo podobných podjednotekZákladní biopolymery:
• Proteiny (bílkoviny) tvořené 21 různými aminokyselinami. Funkce: katalytická (enzymy), regulační
(některé hormony), nutriční, strukturní. Kombinované glykoproteiny (převaha monosacharidových
jednotek)
• Polysacharidy – lineární nebo rozvětvené řetězce (škrob, celulosa, glykogen). U rostlin stavební a
zásobní materiál. Metabolickými přeměnami se získává chemická energie.
• Lipidy tvoří biologické membrány (fosfolipidy), látky zásobní. Kombinované jsou lipopolysacharidy a
lipoproteiny.
• Nukleové kyseliny složené z nukleotidů (dusíková zásada, monosacharid (Rib, deRib) a kyselina
fosforečná.
RNA: A, G, C, U DNA: A, G, C, T
Ústav přírodních léčiv36
35
36
19
A X I O M Y
ZÁKLADNÍ VÝZNAM MÁ PRIMÁRNÍ METABOLISMUS,
na který má rozmanitost organických systémů zcela nepatrný vliv
SEKUNDÁRNÍ METABOLITY
1. Mají ohraničený taxonomický výskyt
2. Pro jejich tvorbu jsou nutné specifické podmínky
3. Není objasněna jejich biochemická funkce
Jedním ze základních rysů sekundárního metabolismu je to, že využívají
velice omezený výběr prekursorů a že tyto prekursory jsou látky mající
zvláštní význam v primárním metabolismu.
Ústav přírodních léčiv37
PREKURSORY
OH
OH
OH
CO2H
2
kyselina šikimová
skvalen
Ilicium religiosum
badyánovník posvátný
Ústav přírodních léčiv38
37
38
20
VÝZNAM PRIMÁRNÍHO METABOLISMU PRO TVORBU PŘÍRODNÍCH
LÁTEK
VZHLEDEM K VZÁJEMNÉ SOUVISLOSTI A NÁVAZNOSTI METABOLICKÝCH
POCHODŮ V ŽIVÝCH ROSTLINÁCH, NELZE NADŘAZOVAT Z HLEDISKA
TVORBY PŘÍRODNÍCH LÁTEK JEDEN PROCES PRIMÁRNÍHO METABOLISMU
NAD DRUHÝ.
NÁSLEDNĚ BUDE POUKÁZÁNO NA NĚKTERÉ BIOSYNTETICKÉ MECHANISMY
A NA TA MÍSTA PRIMÁRNÍHO METABOLISMU, KTERÁ MAJÍ PRO
TVORBU SEKUNDÁRNÍCH METABOLITŮ BEZPROSTŘEDNÍ VÝZNAM.
Ústav přírodních léčiv39
Ústav přírodních léčiv40
39
40
21
NOVOBIOCIN
z hlediska „biogenetických rodičů“
O O
OH
O
O
NH2
CH3
CH3
O
CH3
O
OH
N
H
O
OH
novobiosa – cukr vytvořený z glukosy
karbonamido- skupina – odvozená z metabolismu dusíku
C-methyl, O-methyl – skupina C1 zdrojů (formyl, hydroxymethyl, jde
cestou methioninu, glycinu a serinu)
3-amino-4-hydroxykumarin – z kyseliny šikimové přes tyrosin
p-hydroxybenzyl – z kyseliny šikimové
isopentenyl – z kyseliny mevalonové
Ústav přírodních léčiv41
PĚT KATEGORIÍ LÁTEK PODLE JEJICH VZNIKU
1. Specifické cukry, polysacharidy, cukerná část glykosidů
2. Šikimáty
3. Metabolity od aminokyselin
4. Polyketidy
5. Isoprenoidy
Ústav přírodních léčiv42
41
42
22
Ústav přírodních léčiv43
https://www.genome.jp/pathway/map01060
43
44