Eine typische Renaissancefassade, die vor allem im 19. Jahrhundert auch in Deutschland und Österreich häufig nachgeahmt wurde, hat der Palast, den Kardinal Alessandro Farnese, der spätere Papst Paul III., von Antonio da Sangallo dem Jüngeren seit Jahre 1510 errichten ließ. Es ist ein freistehender Baukörper, dessen einfache Ziegelmauern durch Travertinvorlagen an den Ecken und als Rahmung der Fenster und des Portals plastisch akzentuiert werden. Das hierfür verwendete Baumaterial entstammte dem damals als "Steinbruch" dienenden Colosseum. Die streng symmetrisch angelegte Hauptfassade ist in ihren drei Geschossen durch 13 Fensterachsen vertikal gegliedert.
Die Geschosse sind an ausladenden Gurtgesimsen ablesbar, die die Horizontalgliederung betonen. Rechteckige Fenster und Türen werden mit einem Dreiecks- oder Halbrundgiebel (Verdachung) abgeschlossen. Im unteren Geschoß befindet sich an der Stelle des mittleren Fensters das von Rustikaquadern eingefasste Portal.Das Bossenwerk auf den Ecken verleiht dem Gebäude einen weniger wehrhaften Charakter. 

Sangallo schuf auch die beiden unteren Geschosse des über fünf Arkaden erbauten, monumental wirkenden Innenhofs, dessen Wände durch Pilaster der drei klassischen Säulenordnungen (von unten: dorisch, ionisch, korinthisch) gegliedert werden. 

Hinter dem Portal gibt es eine großen Treppe, welche das Erdgeschoß mit dem Hauptgeschoß, dem Piano Nobile, verbindet. Letzterem kommen wichtige repräsentative Aufgaben zu, denn hier befinden sich die Sala Grande für Empfänge, Bälle und Bankette, und die Galeria, eine 20 m lange Wandel - oder Kunsthalle.
Nach Sangallos Tod im Jahre 1546 übernahm Michelangelo bis 1549 die Bauleitung. Er führte das weit ausladende, den gesamten Außenbau umlaufende wuchtige Kranzgesims, die Ehrenloge über dem Portal sowie das Obergeschoß des Innenhofs aus. Erst 1589 unter Nachfolgern Michelangelos wurde der Gesamtbau  zum Abschluß gebracht. Heute dient der bau als französische Botschaft.