hraje roli v mnoha typech onemocnění včetně nádorových a to řadou různých nechamz] Je prokázáno, že vysoký příjem kalorií a tvorba tukových zásob je rizikovým faktorem. 'říjem, absorpce a metabolismus velkého množství potravy vyžaduje oxidatívni ■íje více reaktivních kyslíkr tabolis:_ [mrai^^^Q^raj n liTOTi iBMiBH! gtmvnstm^Mmi^MjjjKinmj^^m^^^^n lUKfl Ukáz ^^^^^PQ zejména pidemiol. studie předpoklad; příjmem tuků a nádory prsu, kolonu a prostaty. ana« iH UMMMWfmjjjUfijijiwMM JBraraStí iory dlouhé historie stu jjen kvantita, ale i kvalit tlirmp a rvhí r»1pi zpÍitiptiíi K#VP^BmP RfBJIWJMIKiMWiliíM aje důležitou roli a že se zde uplatňují i tuky íoce nenasvcené mastné kvselinv ÍPUFAs") tříc1 II-! Kromě nutričního ucínku hraji lipidy strukturální a regulační úlohu s významným dopadem na fyziologické funkc organismu a představují tedy mnohem více, nežli jenom zdroj energie. Imbalance v liuidovém metabolismu hraie roli u mnoha závažnvch emocnem. Vysoká hladina cholesterolu je spojena s kardiovaskulárními chorobami, které v i v • v r w^ů^js^a^^gM^jĚ^jjjj^ů^^jjjjjxg^^^ Lipidy produkované buňkami imunitního systému jsou zahrnuty v zánětlivých mích jako je revmatoidní artritída, sepse, astma, zánětlivé onemocnění onei II [t IM IH střeva. Lipidy hrají úlohu také v Alzheimerově nemoci a nádorových onemocněních. LIPIDY (lipos, tuk) 1 částečn SJaw •r- Tuky, oleie, některé vi mnffiBi normo >zpouštědlech, odě. m mbran. Zatímco proteiny j sou gej os gams rijme traraiiiim •B! vánv. složení lipi íKfl •m ;tné k íflilBHSBHki^Míri - karboxylové kyseliny s dlouhými etězci. .řírodě většinou v esterifikované formě ÍMK Více než polovina rostlinných a živočišných MK jsou nenasycené živočišné a rostlinné Mastné kyseliny řetězce m —B IM jfrl II IM ll»í»gl asycen' umu rova ► mononenasycené - 16 a 18 _ kys. palmitoolejová, olejová ► polynenasycené (PUFA) - 1 dvojných va kys linoleová,; masm 1 dvojná vazba TimÁKw, RflffllEl VYSOCE NENASYCENÉ MASTNE KYSELINY (Polyunsaturated fatty acids - PUF As) - mastné kyseliny s 18 a více C a 2 i více Tři hi. nejbližší ke koncovému způsobem alternativním NOMENKLATURA Např. kyselina arachidonová, 20:4, n-6 20 - počet uhlíků (omega-3), n-6 a n-9, podle polohy dvojné vazby rvanému uhlíku. Tyto jsou metabolizovány stejnýn saturačními a elonsačními enzymy. I^^^Q^^^^^^^M^^^^^^Mj twtmraim^^y da i*] .óha první dvojné vazby od metylovaného konce molekuly Téměř všechny dvojné vazby jsou ve víceméně stabilní' iffOng7Ť1ifi4Hiswi Živočichové nedovedou syntetizovat n-3 a n-6 PUF As de novo ani nedovedou přeměnit jednu sérii v druhou. Tyto PUF As jsou životně důležité jako složka všech membrán a glßjäijjtfig^^^^Kl^^^TORFj^^^TO^^TO^JRSäESä y í důležitoi Protože nemohou být de novo syntetizovány a jsou tak důležité jsou nazývány ;uiacm uio «RMIgfSlUMiH ESENC vitamíny. LjHLMljJMJKy IALNI MAS TNÉKY SELINY a musí být obsaženy v potravě podobně jako oi ros1 m^J^S^^^ n-6 PUF A) a rybí tuk (n-3 PUFA) drojer otrieny) uplatňujících se u Kyselina arachidonová (J eikosanoidů (prostaglandiny různých nádorů. xperimentálních systémech prokázán často podpůrný účinek pro vznik a rozvoj nádorů EPA a DHA (n-3) z rybích olejů inhibují metabolismus AA V experimentálních systémech prokázán často inhibi "'":" -1- -~o vznik a rozvoj nádorů UCl Účinky kys. linolenové a linoleové z potravy Změny mastných kyselin v játrech 0.5 1.0 1.5 DIETARY LINOLENATE (% OF CALORIES) 5 10 15 DIETARY LINOLEATE (% OF CALORIES) Účinky dietetické hladiny alfa-linolenové kyseliny na obsah jejích metabolitů v jaterních lipidech 12 _________________________________________________________________________________________________________________________________________^^^^^^^^^^__^^^^^^__^^^^^^_,_fc — ^^^"^ m 11 C/5 ■n ^^^20:5co3 •B 10 < J >, 9 *|*W ^■v* CO 8 LL C J^'^ ä 7 H 6 ^X___________________22:6oj3 i— ^*~y~~^ m ^ 4 *H— ° 3 luf A t^vc——"——""" 22-5gj3 * H J y j^**^ 2 1 jg^r i _______i_________i_________i________j_________ĺ________t ' i_________ 0 ( ) 1 23456789 10 a-Linolenicacid, % of calories Struktura výchozích esenciálních mastných kyselin linoleové a a-linolenové ri-rior C-I3 n orüJ ,C-9 (A9) 'Oil 02 or a fl Linukic Acid (18 carbons i Z doubk bonds, fl-6) fl-3 or C-16 i-I \/=C=C^/\/\^/1 \» n>LinoLenic Acid {IK:3, n-l\ )»:2/i-6 LA A. br-iituril ■ II lonií^linn t /\ í-t art« ....-■ iV yfonisíi 18:3 20:2 111. f4. 1 fl M\ A-l 20:4 22:3 (P. ILI4. ITl 11 Vlň. |91 A-í/Vz-ť _^ 2ft:5 22:4 4 ., íl», i v s r i. ľn Původ n-3 and n-6 nenasycených mastných kyselin, biosynteza eikosanoidů z kys. arachidonove a eikosapentaenové PLANT METABOLISM Acetyl-CoA I Plastids Oleic acid \ Endoplasmic reticulum Llnoleic acid (co-6) w Chloroplast a-Linolenic acid (co -3) v Marine algae k \ I Plankton Fish \ MAMMALIAN METABOLISM COOH Vegetable » HC foods J COOH ~~~., marine , COOH , _, » Eicosapentaenoic acid J Marine algae T Plankton I Fish foods COOH Docosahexaenoic acid Arachidonic acid Leukotrienes 4 Leukotrienes 5 H3C^WW=W Eicosapentaenoic acid COOH. Prostaglandin G 2 O. O V J)v-^ coon |\AH Prostaglandin G 3 Relativní procento různých mastných kyselin v potravě a změny způsobené průmyslovým zpracováním potravin 5 40r- 30 O) 20 i 10 Hunter-Gatherer Agricultural Industrial Total Fot Saturated__________ L L 1 (-4x10* y«an) (-10,000 yeor«) TIME (years) 1800 1900 2000 Obsah mastných kyselin v tucích obilovin a luštěnin Tab. 24. Obsah mastných kyselin v tucích obilovin a luštěnin (Davídek a kol., 1983) Mastná kyselina Počet C : dvoj. vazbám Obsah % z veškerých mastných kyselin Pšenice Žito Oves Rýže Sója Palmitová 16:0 14-17 2 - 6 10 13- 16 7-10 Stearová 18:0 1 - 3 3 - 8 2 1 - 2 2 - 5 Olejová 18:1 20-45 18-35 59 ! 42-52 22 - 30 Linolová E 18:2 40-50 48-61 31 29-40 50 - 60 Linolenová E 18:3 2 - 3 1 - 2 0 stopy 5-9 E = esenciální (n< 9Z bytné) Tab. 23. Obsah mastných kyselin v důležitých rostlinných olejích (Davidek a kol., 1983) Mastná kyselina Počet C : dvoj. vazbám Obsah % z veškerých mastných kyselin U-— ■ ■------------------------—-———■-----------------------------------------------------■- Sójový olej Slunečnicový Olivový Podzem-nicový v Repkový R. bezeruk. Myristová Palmitová Stearová Arachová Palmitoolej. Olejová Ikosenová Eruková Linolová E Linolenová E 14:2 16:0 i 18:0 20:0 j 16:1 i 18:1 20:1 22:1(13) 18:2 18:3 ' 0-0,2 7-10 2 - 5 0,2-1.0 0,0-0,5 22 - 30 0 0 50-60 5-9 0,1 -0,3 3,5-7,5 2,4-3,0 0,5-0,7 0,2-1,0 30-39 0 0 46-65 0-0,8 0-0,2 11 -14 2-3 0,1 -0,4 0,2 - 0,6 70-78 0,1 -0,4 0 5-12 0,2 - 0,8 I 0,3 - 0,5 6-12 2,8 - 6,3 1,6-2,8 0,9 - 2,4 42-72 0 0 13-33 0,5-5,0 0,1 -0,3 2,5-4,2 0,2 -1,0 0,2 - 0,5 0,1 -1,3 9,1 -12,5 6,1 -9,5 45-64 8,2-15,9 5,1 -11,6 0^2 4,0 - 5,2 0,9 -1,8 0,9-1,2 0,2 - 0,4 54-60 0,3 - 3,8 0,3-0,6] 19-25 I 8-11 -----------------------------------It E = esenciální (nezbytné) v našich podmínkách do 5 % Množství celkových a jednotlivých mastných kyselin (MK) a poměr n-3 a n-6 MK u vybraných druhů masa a ryb TABLE 1 Amounts of total fat (fatty adds), ťr-linolenic acid (a-LNA), eicosapentaenoic add (EPA), docosahexaenoic acid (Dil A], Jinoleic add (LA), and araehidonie acid (A A) and ratios of n—J? to n-6 fatty acids in selected species oľ fish and iti meat' Total fat ir-3 fatty acids n-6 !•' att\ acids a-l.NA i-:i\\ DMA LA AA n-3:n-6 fatty acids g/lOOg g/I00g g/lMg fish treska Cod, Atlantic 0.7 li- 0.06(13.2} 0.17(34.4) Tr 0.02 (4.6) 11.11 Haddock 0.6 IY 0.05(12.2} 0.10(24.4) 0.01 (2.4) 0.01(2.4) 7.67 sleď 11 erring, Baltic 9.3 0.29 (3.5) 0.56 (6.7) 0.83 (9.9) 0.54(6.5) 0.03 (0.4) 2.94 Herring, Pacific 18.5 0.32(1.9) 1.03(6.2} 1.63(9.8) 0.43 (2.6) 0.07 (0.4) 5.88 makrelaMackcrd Atlantic 16.0 0.20 (2.0) 0.89(6.2} 1.56(10.8) 0.30(2.1} 0.07 (0.5) 7.14 okoun Padu all varieties 1.3 0.01(1.6) 0.08 (8.7) 0.19(21.4) 0.02(2.1} 0.05 (6.0) 4.00 štika Pike 0.7 0.01(1.1) 0.04(7.6) 0.16(33.0) 0.01(2.2} 0.02 (3.7) 7.14 losos Salmon, Atlantic 12.0 0.18(1.7) 0.49 (4.5) 1.33(12.3) 0.41(3.8) 0.11(1.0) 3.85 Salmon, Pacific 5.2 0.05(1.1) 0.63(13.5} 0.88(18.9) 0.07(1.6) 0.03 (0.7) 16.67 Sardines, in tomato sauce 14.8 0.22(1.6) 1.24(8.8) 1.77(12.6) 0.22(1.6} 0.06 (0.4) 11.11 pstruh Trout, rainbow 9.6 0.15(1.7) 0.60 (7.0) 1.76(20.4) 0.41 (4.8) 0.07 (0.8) 5.26 Tuna, in water 1.2 0.01(1.6) 0.09(11.3) 0.16(19.4) 0.01(1.6} 0.03(3.2) 6.67 Moat kuřecí Chicken, no skin 3.1 0.02 (0.9) 0.01 (0.3) 0.01(0.6) 0.30(12.2} 0.01(0.5) 0.13 hovězí Beef, steak 8.8 0.03 (0.3) Tr Tr 0.18(2.1} 0.03 (0.4) ii 14 vepřové Pork, fillet 1.6 0.01 (0.5) Tr 0.01 (0.4) 0.12(8.1} 0.01(0.5) 0.25 ' AJJ values are x: percentage oi total tatty Administration Database (152), acids in parentheses. Tr. trace ( I Omega 3 fatty acids Eicosapentanoic acid: fish, shellfish Docosahexanoic acid: fish, shellfish a linolenicacid: flaxseed, soybean, walnut, rapeseed oils Omega 6 fatty acids Corn oil Safflower oil Sunflower oil Omega 9 fatty acids Olive oil Avocados Peanuts Almonds Fig 2 Fatty acids are saturated, monounsaturated, or polyunsaturated. Two types of polyunsaturated fatty acid exist—the omega 6 and the omega 3 fatty acids. The omega 6 fatty acids are available mainly from vegetable oils. Three types of omega 3 fatty acid exist: u linolenic acid is available from certain plants but eicosapentanoic acid and docosahexanoic acid must be obtained from marine sources Omega 6 fatty acids Omega 3 fatty acids wx.ywvwx COOH C18:2n-6 Linoleic acid CH, i ►MAWA„„ CH, COOH C18:3n-3 a linolenic acid \ Marine derived CH3 Á COOH C2Q:5n-3 Eicosapentanoic acid (EPA) ^^y^wA^^VcooH CH3 C22:6n-3 Docosahexanoic acid Fig 3 Structures of the two classes of polyunsaturated fatty acids. The omega 3 fatty acids have their first double bond at the third carbon molecule from the methyl (CH3) end of the fatty acid, whereas the omega 6 fatty acids have their first double bond at the sixth carbon molecule. The chemical names for each fatty acid are also given: the number of carbon atoms is given first, followed by the number of double bonds and the position of the first double bond. Omega 6 linoleic acid can be desaturated in certain plants to form omega 3 u linolenic acid. Whereas linoleic acid is mainly converted into arachidonic acid, u linolenic is elongated and desaturated into eicosapentanoic acid and then docosahexanoic acid wwwwwv\ COOH A C2Q:4n-6 Arachidonic acid WVAAAA^„ C22:5n-6 Docosapentanoic acid pa tieň t-orien ted research Higher plasma docosahexaenoic acid is associated with reduced progression of coronary atherosclerosis in women with CAD Abstract Fish intake, eicosapentaenoic acid (EPA), doco-Arja t. Erkkiiä,1'* Nirupa r. Matihan,+ David m. Hcrringt. saliexaenoic acid (DHA). and in some cases ot-linolenic acid school of Public ncaith and clinical Nutrition,* University of k (ALA) have been associated with reduced risk of cardiovas- Nutrition Laboratory/ Joan Mayer United States Department, of i 111 t*i ■ r Center on Aging at Tufts University, Boston, MA; and Departme] CUlar eVeiltS and death. I he aSSOCiatlOll between 11-3 latty Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC acjds |n plasma ftpi^S and the progression of COrOnary artery atherosclerosis was assessed among women with established coronary arten7 disease (CAD)* A prospective cohort study involved postmenopausal women (n = 228) participating in the Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial* Quantitative coronary angiography was performed at baseline and after 3*2 ± 0*6 (mean ± SD) years* Women with plasma phospholipid (PL) DHA levels above the median, compared I with below, exhibited less atherosclerosis progression, as expressed by decline in minimum coronary arten7 diameter (-0*04 ± 0.02 and -0*10 ± 0*02 mm. respectively; P = 0*007) or increase in percentage stenosis (1*34 ± 0*76% and 3*75 ± 0*74%. respectively; P — 0.006). and had fewer new llesions [2*0% (0*5-3*5%) of measured segments (95% confidence inten^al) and 4*2% (2.8-5*6%). respectively; P = 0*0091 after adjustments for cardiovascular risk factors* Similar results were observed for DHA in the triglycerides (TGs)* EPA and ALA in plasma lipids were not significantly associated with atherosclerosis progression*Efl Consistent I with higher reported fish intake, higher levels of plasma TG and PL DHA are associated with less progression of coro-nary atherosclerosis in postmenopausal women with CAD*— Box 1: Possible mechanisms of action of omega 3 fatty acids • Antiarrhythmic • Antithrombotic • Antiatherosclerotic • Anti-inflammatory • Improves endothelial function • I .owers blood pressure • I ,< wcrs I riglyceride concentrations Box 2: Recommendations for intake of omega 3 fatty acid • Patients without documented coronary heart disease: Kat a variety of (preferably oily) fish at least twice weekly. Include oils and foods rich in a linolenic acid • Patients with documented coronary heart disease: Consume 1 g of eicosapentanoic and docosahexanoic acid daily, preferably from oily fish. Supplements could be considered in consultation with a doctor • Patients with hypertriglyceridaemia: Take 2-4 g of eicosapentanoic acid and docosahexanoic acid daily, provided as capsules under a doctor's care These are the recommendations of the American Heart Association.28 Arch Neurol. 2006 Oct;63(10): 1402-8. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study: a randomized double-blind trial. Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jonhagen M, Cederholm T, Basun H, Faxen-Irving G, Garlind A, Vedin I. Vessby B, Wahlund LO, Palmblad J. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006 Oct-Nov;75(4-5):299-308. Epub 2006 Sep 8. Omega-3 fatty acid status in attention-deficit/hyperactivity disorder. Antalis CJ, Stevens LJ, Campbell M, Pazdro R, Ericson K, Burgess JR. Diabetológia. 2007 Feb;50(2):250-8. Epub 2006 Nov 2 Meta-analysis of the effects of n-3 polyunsaturated fatt factors in type 2 diabetes. Hartweg J, Farmer AJ, Holman RR, Neil HA. iaematological and thrombogenic ner AJ, Holr Br J Nutr. 2006 Jul;96(l): 182-90 lc ac lono proliferation. Klingler M, Blaschit Koletzko B, Desoye < x>y C, C JV1, Scott Neurobiol Aging. 2006 Nov;27(l l):1694-704. Epub 2005 Oct 26. Dietary intake of unsaturated fatty acids and age-related cognitive dech t Italian Longitudinal Study on Aging. Solfrizzi V, Colacicco AM, D'Introno A, Capurso C, Torres F, Rizzo C, Capurs 5-year follow-up of the Melanoma growth is reduced in fat-1 transgenic mice: Impact of omega-6/omega-3 essential fatty acids Shuhua Xla*. Yjn LuŤ, Jlngdoncj Wang*, Chengwel He*, Song HongŤ, Charles N. SerhanŤ, jnd Jlng X. Kang** *Departrnentc>T Medicine, Massachusetts Genera I Hctprtal, and Harvard Medical School, Boston, MA 02114 and 1Center Tor Experimental Thens peutlcs and ReperTuslon Injury, Br Ig ham andi/omen^ Hoiprtal, Harvard Medical School Boston, MA 02115 An important nutritional question as to whether the ratio of omega-ó {n-6) to omeg a-3 {n-3) fatty adds plays a role in turnori-genesis remains to be clarified in well qualified experimental models, The recently engineered fat-1 micej which can convert n-& to n-3 fatty at id 5 and have a balanced ratio of n-6 to n-3 fatty at id s in their tissues and organs independent of diet, allow carefully controlled studies to be performed in the absence of potential confounding factors of diet and therefore are a useful model for elucidating the rol & of n-&/n-3 fatty acid ratio in tumohgenesis.We implanted mouse melanoma B1& cells into transgenic and WT litterrnates and examined the incidence of tumor formation and tumor growth rate. The results showed a dramatic reduction of melanoma formation and growth in fat-1 transgenic mice. The level of n-3 fatty acids and their metabolite prostaglandin Es (PGE^} were much higher (but the n-6/n-3 ratio is much lower) in the tumor and surrounding tissues of fat-1 mice than that of WT animals. The phosphatase and tensin homolorjue deleted on the chromosome 1ü{PTEN}gene was significantly up-regulated in the fat-1 mice. In wtro experiments showed that addition of the n-3 fatty acid eicosapentaenoic acid or PGEg inhibited the growth of Bl&cell line and increased the expression of PTE N, which could be partially attenuated by inhibition of P^Eg production suggesting that PGE5 may act as an antitumor mediator. These data demonstrate an anticancer (antimelanoma} effect of n-3 fatty acids through, at least in partr activation of PTEN pathway mediated by PGEg, Table 2 Fat in the diet (g fat/100 g food) ds-PUFA gl 100 g Total fat MUFA _____________ g/IOOg g/100 g n-3 n-6 Cod liver oil 99.9 44,60 24,40 3.50 Olive oil 99.9 73.00 0,70 7.50 Vegetable oil (blended) 99.9 53.20 6.50 23.26 M angähne 84.4 19.92 1,29 8.33 Butter 82.2 18.48 1,41 2.27 Polyunsaturated spread 68.5 15.12 0.16 33.40 Peanuts 46.0 22.03 0.35 12,75 Cheese (cheddar) 32.7 7,14 0.99 0.77 Chocolate (milk) 30.7 9.45 0.09 1,02 Biscuits (digestives) 20.3 7.37 0.09 1,86 Avocados 19.3 14,50 0,07 1,16 Cream (single) 19.1 4,54 0,1 1 0.49 Cakes (sponge) 16.7 5,51 0.31 0.81 Eggs 11.2 4.31 0.08 1.61 Chips 11.0 2.69 0.01 0.16 Lamb (raw, lean) 8.0 2.58 0,16 0.28 Oil-rich fish, e.g. salmon 7.8 3.23 1,85 0.27 Beef (raw, lean) 4.3 1.76 0,07 0.17 Pork (raw, lean) 4.0 1.50 0.09 0,61 Whole milk 4.0 0.93 0.02 0,10 Chicken (white meat) 3.7 1.58 0.13 0.60 Yogurt (whole milk) 3.0 0,71 0.05 0.07 White bread 1.9 0.25 0.04 0.62 Semi-skimmed milk 1.7 0.39 0,01 0.05 White fish, e.g. cod 0.7 0.08 0.26 0.02 Source: FSA (2002). MUFA, mono unsaturated fatty acid; PUFA, polyunsaturated fatty acid, Table I I Percentage contribution of the main sources of fat intake in the UK adult diet Total fat SFA trans-PUFA MUFA n-3 PUFA í)-6 PUFA M F M F M F M F M F M F Cereals & cereal products 19 20 17 19 25 26 17 18 17 16 20 20 Milk & milk products 14 15 2? 2r. 15 li. 9 1 1 4 4 2 3 Fat spreads 12 1 1 12 II 19 17 12 1 1 7 6 15 12 Meat & meat products 2r. 20 25 19 2 ŕ: 18 30 24 19 14 20 16 Fish & fish dishes 3 4 2 2 3 3 3 4 13 16 4 5 Potatoes & savoury snacks 10 10 7 7 7 C II 12 17 16 13 13 Source: Henderson et aí. (2002). M, male; R female; MUFA monounsaturated fatty acid; PUFA, polyunsaturated fatty acid; SFA saturated fatty acid. Table I 2 Percentage contribution of the main sources of fat intake in the diet of UK children Total fat SFA trans -PUFA MUFA n-3 PUFA n-6 PUFA B G B G B G B G B G B G Children aged 4-10 years Cereals & cereal products 23 11 23 11 33 32 19 20 17 16 23 22 Milk & milk products 18 18 27 27 18 20 13 16 5 6 3 3 Fat spreads 9 10 8 8 12 1? ň 8 7 7 18 18 Meat & meat products 17 17 15 15 14 14 22 20 15 15 16 16 Fish & fish dishes 2 2 1 1 2 2 2 2 5 7 3 3 Potatoes & savoury snacks 18 18 1? 1 3 9 8 21 21 33 35 2ó 27 Children aged 1 1-18 years Cereals & cereal products 22 21 21 21 27 38 19 22 18 16 22 21 Milk & milk products 13 1? 21 20 14 15 10 II 4 4 2 2 Fat spreads 9 9 7 ý 12 13 8 7 í. c 15 15 Meat & meat products 22 19 21 18 19 16 2c 20 17 15 18 16 Fish & fish dishes 2 2 1 1 1 1 2 1 5 5 2 2 Potatoes 8t savoury snacks It: 21 1? 16 1 1 12 21 2 í: 35 40 27 31 Source: Gregory & Lowe (2000). B, boys; G, girls; MUFA, monounsaturated fatty acid; PUFA polyunsaturated fatty acid; SFA, saturated fatty acid. c o 0.015 n 0.01 -j 0.005 -J 0 & -0.005 g -0.01 c Ü -0.015 - -0.02 A -0.025 J MUFAs SFAs D HDL Cholesterol d LDL Cholesterol Figure 9 Change in the concentration of HDL- and LDL cholesterol when I % energy as carbohydrate is replaced by that of n-6 PUFAs, MUFAs or SFAs (Clarke et al. 1997). HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; M U FA, monou n saturated fatty acid; PUFAr polyunsaturated fatty acid; SFA, saturated fatty acid. Key points: Unsaturated fatty acids and cardiovascular disease * CVD, characterised by hardening and narrowing of blood vessels and/or the development of blood clots, is one of the leading causes of mortality and morbidity worldwide* * The precise mechanisms by which unsaturated fatty acids reduce CVD risk are as yet unclean Numerous mechanisms whereby dietary fatty acids could influence the progression of CVD and its risk factors have been identified. These include effects on blood lipid levels, blood pressure, inflammatory response, arrhythmia and endothelial function, along with many other effects, both known and as yet undefined. * An elevated plasma LDL cholesterol concentration is a well-established risk factor for CVD+ Replacing SFAs by either MUFAs or n-6 PUFAs reduces LDL cholesterol, thus reducing the risk of CVD+ Unsaturated fatty acids, such as LA or MUFAs, also raise HDL cholesterol, which assists in the removal of TAGs from the bloodstream. So it is prudent to replace SFAs with a mix of n-6 PUFAs and MUFAs in order to ensure that an appropriate balance of fatty acids is consumed. * There is strong supportive, but not yet conclusive evidence that long chain r/-3 PUFAs found in fish oils protect against fatal heart disease, and population-wide dietary recommendations have been made to support this. * Evidence is mounting on the role that the n-3 PUFA ALNA may play in preventing the progression of CVD, although it is currently unclear what, if any, association exists between ALNA intake and CVD risk* Key points: Unsaturated fatty acids and diabetes * Fatty acids have an effect on a number of different metabolic pathways, including those involved with glycaemic control* * Dietary recommendations for individuals with diabetes are to consume a low saturated fat diet because of the increased risk of developing CVD on diets high in SFAs+ * High-MUFA diets have been associated with improvements in glycaemic control, However, currently there is insufficient evidence to make dietary recommendations* Table 14 European Recommendations of the Diabetes Nutrition Study Group related to dietary fat Saturated and trans-unsaturated fatty acids should provide under 10% total daily energy A lower intake (<8% energy) may be beneficial if LDL cholesterol is elevated. Oils rich in MUFAs are useful fat sounces and depending on individual preferences, M U FA may provide 10-20% of total energy provided that total fat intake does not contribute rnone than 35% of total energy PUFAs should not exceed 10% of total daily energy. Total fat intake should not exceed 35% of total energy Forthose who ane overweight, fat intake below 30% may facilitate wsight loss. Consumption of two to three servings offish (preferably oil-rich fish) each week and plant sources of n-3 PUFAs (&g. rapeseed oil soybean oil, nuts and sonne gneen leafy vegetables) will help ensure an adequate intake of n-3 PUFAs. Cholesterol intake should not exceed 300 m^day and be further reduced if LDL cholesterol is raised. Source: Mann etaL (2004). LDU low density lipoprotein; MUFA m o noun saturated fatty acid; PUFA, polyunsaturated fatty acid. Zánětlivá onemocnění Key points: Unsaturated fatty adds and inflammatory conditions * There are a number of inflammatory conditions, such as asthma, Crohn's disease and arthritis, that could potentially be alleviated by dietary modification* * The fatty acid composition of cell membranes can be altered by both n-3 and rc-6 PUFAs, and this results in reduced inflammatory activity. However, whether this effect brings about a significant reduction in clinical symptoms is still unclear. * There is a clear need for more carefully designed and controlled clinical trials in the therapeutic application of unsaturated fatty acids for the potential management of inflammatory conditions, * To date, beneficial effects are only observed with very high intakes of unsaturated fatty acids, which would realistically only be achievable by supplementation. Nádorová onemocnění Key points: Unsaturated fatty acids and cancer • Unsaturated fatty acids, namely, w-3 PUFAs and MUFAs, may be associated with a reduced risk of developing certain cancers, including cancers of the colon, breast and prostate* • However, the level of evidence is not deemed sufficient by authoritative bodies, such as the WCRF, WHO and the Department of Health, to make any specific dietary recommendations on individual fatty acids and cancer risk. • Instead, it is prudent to eat a healthy balanced diet that contains plenty of fruit, vegetables and high-fibre, starchy foods, and to try to keep to a healthy weight. Key points; Unsaturated fatty acids in fetal and infant development • It is important that pregnant women have an adequate supply of the long chain J/-3 PUFAs before and throughout pregnancy to support normal growth, neurological development and cognitive function of the growing fetus. As n-6 PUFAs are more abundant in the diet, achieving an adequate intake is less problematic* • The PUFA status of the infant is highly correlated with that of the mother. • Increasing fish consumption beyond two servings of oil-rich fish per week or relying on fish oil supplementation is not appropriate during pregnancy due to the potential problems associated with heavy metal contamination of fish, or the high vitamin A levels in some fish oil supplements. • The increased requirements for DHA and A A during pregnancy and lactation will not be met solely by endogenous synthesis from ALNA and LA; dietary supply is also important. • Breastmilk is a source of DHA and AA? and P UFA-supp lernen ted infant formulas are now available. • It is possible that the EFA status of the baby may affect visual acuity and cognitive performance during infancy* Poznávací funkce a chování Key points: Unsaturated fatty acids and cognitive function and behaviour * Brain cells are especially rich in the long chain PUFAs DHA (n-3) and A A (rc-6). This has led to the suggestion that dietary status of these long chain fatty acids might influence cognitive function and behaviour. * Research in this field is still in its early stage s, but there is a small amount of evidence to show improvements in cognitive function following fatty acid supplementation* * It has been suggested that plasma concentrations of individual or combinations of fatty acids may reflect the incidence of certain mental disorders. The relevance of this still needs to be confirmed* * Larger-scale, well-de signed studies are required to confirm whether there really is a significant improvement in behaviour when the diet is modified* Key points: Unsaturated fatty acids and public health * There is no legal requirement to include information about either total fat or the types of fatty acids on a food la beh However, if information is provided, legislation determines the format to be used, * There is currently no specific legislation to control the use of health claims relating to the fatty acid content of foods* However, an EU Directive is expected imminently which will formally set down the criteria that a product will have to meet in order to make any nutrition or health claim* * The UK recommendations on fat intakes are in line with those around the world* However, as a population, we need to increase our consumption of long chain ?ľ-3 PUFAs and decrease SFA intakes* * Food technologists are looking at ways in which the fatty acid profile of a food can be modified in order to bring dietary improvements without requiring a major change in dietary habits* * Public health messages surrounding the optimum intakes of fatty acids must be clear and consistent to ensure that favourable change in the fatty acid profile of the UK diet occurs* Table 16 Dietary guidelines relating to daily fat consumption (% of energy) USA and Canada Europe (EURODIET) FAO/WHO UK Fat n-3 PUFA n-6 PUFA 20-35 <30 0.^- 1.2 200 mg DHA/EPA 2 g ALNA 5-10 4-8 35 <35 LA: ALNA = 5:1 -10:1 >0.2 (450 mg DHA/EPA) 4-10 >l Source: DH (199 1): FAO (1994): FN B (2005); Kafetos & Codrington (1999); SACN/COT (2004). ALNA, a-linolenic .acid: DHA doc osa h exa e nok acid; EFA eicosapentaenoic acid; LA. linolei c acid; PUFA polyunsaturated tatty acid. 6 mo-old infant (adequate) CZD □ 18:3n-3 ■ DHA 6 mo-old infant (optimal) 1----■ Adult females __u Adult males i ------------n Pregnant women i —■ Lactating women i i i Elderly ZZI 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2,0 2,2 2.4 2,6 g/day Figure 3. Recommended dietary intakes for n-3 fatty acids (g*day_1) throughout life. Omega G LJnoJeic acid I Arachidonic acid Omega 3 a íinoíenic acid I Eicosapentanoic acid Cyclo-cxygenase Lipoxygenase I Omega 6 derived eicosanoids 2 series prostanoids 4 series leukotrienes TXA2.PGE2,PGf2 LTB4.LTC4-LTE4 Pro-inflammatory I Omega 3 derived eicosanoids 3 series prostanoids TXA3,PGE3,PGIS 5 series leukotrienes LTB51LTC5-LTE5 Anti-inflammatory Fig 4 Synthesis of eicosanoids from omega 6 and omega 3 fatty acids. Arachidonic acid and eicosapentanoic acid compete for the cyclo-oxygenase and lipoxygenase enzymes for conversion into eicosanoids. Those derived from arachidonic acid are pro-inflammatory and p ro-aggregate ry, whereas those derived from omega 3 fatty acids are anti-inflammatory and inhibit platelet aggregation Table 2 Content of omega 3 fatty acids of selected fish and seafood (adapted from the guidelines of the American Heart Association23) EPA+DHA content (g) Amount of fish (in g) per 1QQ g serving of required to provide 1 fish (edible portion) EPA+DHA Tuna (fresh) tufták 0.28-1.51 66-357 Atlantic salmon losos 1.28-2.15 42.5-70.9 Mackerel makrela 0.4-1.85 54-250 Atlantic herring sleď 2.01 50 Rainbow trout pstruh duhový 1.15 87 Sardines sardinka 1.15-2 50-87 Halibut platýz 0.47-1.18 85-213 Tuna (canned) 0.31 323 Cod treska 0.28 357 Haddock 0.24 417 Catfish sumec 0.18 556 Flounder or sole mořský j azyko,49 204 Oyster ústřice 0.44 227 Shrimp krevety 0.32 313 Scallop mušle 0.2 500 Cod liver oil capsule tr. játra 0.19 5 0 maco r (Pro n ova) 0.85 1 EPA=eicosapentanoic acid. DHA=docosahexanoic acid. Omega 3 content varies markedly depending on species, season, diet, and packaging and cooking methods, and the figures above are therefore rough estimates. Additional educational resources Websites www.nahiisda.gov/fhic/foodcomp/-USDA Nutrient Data Laboratory, a database with online search function to find the omega 3 content of various foods \\^w.foodstandards.gov.uk/Tnultimedia/pdfs/fsis40_20 03.pdf— Food Standards Agency UK} provides data on mercury content of various fish and advice on safe consumption for pregnant women and women of childbearing potential. Reviews Hu FB, Willett WC. Optimal diets for the prevention of coronary heart disease JAMA 2002;288:2569-78 Calder PCS Grimble R K Polyunsaturated fatty acids, inflammation and immunity Eur J Clin Nutr 2002;56(suppl 3):S14-9+ Davis BC, Kris-Klherton PM+Achieving optimal essential fatty acid status in vegetarians: current knowledge and practical implications. Am J Clin Nutr 2003;78(suppl 3):S64Q-6. American Journal of Clinical Nutrition 2000;7l(suppl 1)—dedicated to fish oils and omega 3 fatty acids. Twenty articles coveiing a range of subjects from current intake and biological actions through to effects on a wide range of medical conditions. For patients Omega 3 Information Service, A wealth of well balanced information about omega 3 fatty acids; including their effects on medical conditions apart from coronary heart disease (www.omega-3info.corn/) British Nutrition Foundation, Charitable organisation promoting healthy eating through impartial interpretation of nutritional knowledge and advice (www.nutritiono rg+u k/) Vše, co chcete vědět o lipidech httD ://www.fatsoflife.co XXXXTuky z potravy ovlivňují počátek a rozvoj řady onemocnění včetně nádorových. Existují v zásadě dvě úrovně ovlivnění: změny složení mastných kyselin (MK) v buněčných membránách přímá kontrola procesů v jádře na úrovni transkripce genů n-3 a n-6 PUF A jsou metabolický i funkčně odlišné. Jejich rovnováha je důležitá pro O ÚJBU maMmummwm&sm rirarimreiir tám/mKBIIfiaSSHIBlGiSEm hormonů, mechanismy signálové transdukce atd. závislá na tucích přijímaných potravou. n-3 a n-6 PUFA mohou účinně a přímo řídit transkripci specifických genů (např. ger kódující lipogenní proteiny, delta desaturázy atd.). Tak může příznivý a nepříznivý účinek tuků na různé choroby zahrnovat kombinaci interaktivních regulačních mechanismů: akutní, rychlá a přímá regulace exprese genů dlouhodobá adaptivní modulace složení membrán, která může přímo ovlivnit příjem a přenos signálů hormonů, cytokinů, produkci eikosanoidů apod. Během průmyslové revoluce se drasticky poměr n-6:n-3 PUFA. V tzv. západní dietě je dnes místo 1:1 až 10-25:1. GEi ÍD1VUCS -r PUĎTE DIVU CS = C'YT DIVU C vědecké směry od mapování vnitřního spektra lipidů v biologických systémech k popisu funkce a metabolismu jednotlivých lipidů. Intrinsic factors body composition tissue turnover metabolic rate (at rest) age human genotype health status reproductive status diurnal cycle Metabolic status Extrinsic factors nutrients non-nutrients drugs physical activity microbiome mental status Figure 3 Intrinsic and extrinsic factors that affect the metabolic status of the human. The status of these can be measured using metabolomics. Goodacre R., J Nutr. SuppL, 2007 Gene-Nutrient Imbalance Energy expenditure Energy intake Physical activity Wholegrains Fruits Vegetables Soy protein High fat/calories High n-6 fats Growth factors Genetic Susceptibility [ Polymorphisms) Figure 4. Certain genetic polymorphisms can shift the balance of energy intake and energy expenditure and thereby influence bioenergetics and obesity. Higher energy intakes, a low polyunsaturated-to-saturated fat ratio, insulin resistance, and a sedentary lifestyle leading to obesity are risk factors for chronic diseases, such as heart disease, diabetes, and cancer, depicted when the scale is sloping downward. The right side of the scale portrays lifestyle including physical activity and a diet rich in whole grains, fruits, vegetables, and soy protein, which are associated with less risk for obesity and chronic disease. Gene-nutrient imbalances may explain the morbidity and mortality associated with obesity. Trujillo E., J Amer Diet Assoc, 106, 2006 PREVENCE Epidemiologické studie - snížená incidence nádorů (kolonu) v populacích konzumujících velké množství o)-3 VNMK z mořské stravy Experimentální studie • (jo-3 VNMK inhibují karcinogeny-indukovanou karcinogenezi • redukují růst transplantovaných nádorů u laboratorních zvířat • snižují proliferaci a indukují apoptózu u nádorových buněk kolonu ir ' u"~ v liro. Klinické studie - EPA a DHA inhibují proliferaci epiteliálních buněk kolonu u pacientů s adenomy a vysokým rizikem nádorového onemocnění TERAPIE Při chirurgických zákrocích predoperační perorální nebo pooperační enterální či parenterální I dieta s co-3 VNMK zlepšuje postoperační zánětlivou a imunitní odpověď a snižuje infekci. Dieta s cjü-3 VNMK zlepšuje nádorovou kachexii a kvalitu života Kombinace se štandartní terapií (chemoterapie, záření) • dieta s co-3 VNMK netoxický způsob zvýšení účinků terapie • samotné použití o)-3 VNMK užitečný přístup, jestliže je vyloučena toxická štandartní terapie. Prokázány změny ve složení a metabolismu lipidů!!!! ► v plazmě nádorových pacientů ► v nádorové tkáni a buňkách ve srovnání s nenádorov^ hnolova a tiidonov; 111 tegrovaný pohled na komplexní lipidové interakce, ný tzv. LIPIDOM - lipidový profil jednotlivce. laglisliliSlSUl S protekcí určitých typů nádorů (např. prsu) spojen složený indikátor kombinující zvýšené mononenasycene MK a nízký poměr omega6/omega 3. Tento lipidom by se mohl stát templátem pro detekci rizika nádorů prs..... vztahu k dietě (Bougnoux P. et al, Diet, Cancer and Lipidome Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15, 2006) SIGNAL (např. cytokiny) Složky lipidového metabolismu v buněčných signalizacích Mediatory a modulátory Biofyzikálni vlastnosti membra: Lipidový metabolismus Aktivace fosfolľ Uvolňování a metabolizac eikosanoick SEJ Ojí j cJíiIj v/j j JTľJ 3'Ííl Í) L> J J £5 JTľJ U £5 Transdukce signálů (kinázy, fosfatázy) Aktivace membrán, i vnitrobun. receptoru - tr. faktoru Exprese proteinů Exprese genů - mRNA ^B 1 n-3 PUFA LNA. DHA n-6PUFA 1 LA, AA Změny cytokinetiky Mimobuněčné podněty (cytokiny, hormony, polutanty, záření) MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY působení w-3 V ► změny vlastností buněčných membrán (fluidita, lipidové rafty) ► suprese biosyntezy eikosanoidu odvozených od AA - zmena munitní odpovědi a modulace zánětu, proliferace, apoptózy, tvorby metastáz a angiogeneze ovlivnění signálové transdukce, aktivity transkripčních faktorů x. ..zkB, PPARy) a genové exprese - změny metabolismu, buněčného růstu a diferenciace ► změny metabolismu estrogei dukce estrogeny stimulovaného ► zvýšená nebo snížená produkce volných radikálů (kyslíku, dusíku) ► mechanismy zahrnující citlivost k insulinu Mechanismy potenciálních chemopreventivních účinku n-3 PUFAs ► mechanismy zahrnující změny biofyzikálni ch vlastností membrán (fluidita, rozložení lipidů, membránový potenciál atd • ► suprese biosyntézy eikosanoidů odvozených od kys. arachidonové, což má za následek změněnou imunitní odpove'd, modulaci zánětu, buněčné proliferace, diferenciace, apoptózy, tvorby metastáz a angiogeneze ► ovlivnění aktivity transkripčních faktorů, exprese genů a signálové transdukce vedoucí ke změnám v metabolismu, růstu a diferenciaci ► změněný metabolismus estrogenů vedoucí k redukci estrogeny stimulovaného růstu buněk ► zvýšení nebo snížení tvorby volných radikálů a reaktivních metabolitů kyslíku ► mechanismy zahrnující citlivost k inzulínu membrane bilayer TOsWäsM Phospholipase A2 *P & vQ 2.50 Fíg. 1. The effects of LA (O) and OA (•) on growth of the MĎA-MB-231 breast cancer cell line. The cells were counted after 6 days. Culture was in scrum-free medium ran tabling L25 mg/ml nf dcÜpidized HS A. and ihc I As were Lidded dissolved in ethanoL An equal volume of ethunol was added to the cunirul wells. Points, mean values for triplicate weih; bars, ST.. Statistically significant differences in cell numberi unrtipared *iih those in thť absence of TA addition are: Časový průběh účinků kyseliny eikosapentaenové (n-3) na buňky PUFAS INDUCE APO PTOSIS 6 EPA / CONTROL RATIO ^Peroxidation (ratio) -25 D Půruxidation (ratio) O % Dead (EPA) A % Apoptotic (EPA) ■ Biomass (ratio) • % Dead (control) A % Apoptotic {control) r 12 -11 % cells / 100- -10 -9 80- / % Dead (EPA)___ -8 -7 60- ^A y^ % Apoptotic (EPA) -6 -5 40^ % Dead (control) -4 -3 20 1 0" .„..---*•-*........„ ....---......... .............. .........♦ :::::::::................ ...............--------------«-„-■............ ........ „„.........0 :::.......................* % Apoptotic (control) Biomass (ratio) -2 -1 -0 ' i------------ -----------1-------------------------------------1--------------------------------- —1— 0 10 20 30 40 50 TIME (hours) Suprese růstu buněk nádoru prsu EPA a DHA o 'J5 r 3ôh 25 h 20 16 10 O OOO CL50 1.0O 150 2.00 2.50 /ig/ml Fig- 2, Suppression of grim tb i>f (lit MDA-MB-231 breast cancer ceil line by F.PA (•) and DHA (O). Pointy mean values Tor triplicate welÍK /»arc. SĽ. fell number reduced Maricami} compared wiih control: ~P< 0,i>5. "P< 0.01. Nízké dávky DHA, ale ne EPA, suprimují bazálni a EGF-stimulovanou mitogenezi mesangiálních buněk BSA lOuM 50uM 100uM B. 8000 4 6000 f 4000 J 2000 i BSA (Basal) l BSA 10liM 50nM IQO^M +EGF Fig L Low dose of DHA. bul not EPA, suppresses basal and EGF-stimulated mitogenes^ oľ MC, MC were treaied with 10. 50. or 100 jiimol/L BSA {hatched bars), DHA {black bars), or EPA {white bars) Tor 24 hours in the absence iA) or presence tB) of EGF i20 ng/mL) before assessment of pHl-ihymUhne uptake. Dala expressed as mean ± SEM (n = 3 experiments, each performed in duplicate). 'Significantly different from BSA-trcatcd control (A) or EGF-si i m u I ate d BSA control (B) (P < .051 Apoptoza buněk tlustého střeva HT-29 ovlivněných rybím olejem, olivovým olejem, linoleovou a olejovou kyselinou COOH Cytochrome fM50 Epoxyarachktook; Ackf ArachkJctfilc Add OOH PGG2 /=V=V'\^'COüH OOH 12-hPĚTC COzH COOH :HETH COOH Loukolricno A* / LTA Hydrolase / \ GKjtalhkMW-S-Uan5ior3» \ HO H COOH ŕC*H,i H OH Leukolrione B4 řCsHs, H S I Cy^Ofy I y-GlU Leukotriene Q4 Ü*-H Ml-A COOH Fig, 1 Cyciooxygenase and lipoxygenase pathways of AA metabolism. Metabolites of cyciooxygenase pathway are called prostaglandins Gj (PGG?), E2 (PGE2), Hj (PGHř), D, (PGDj), F^ (PGFi(t), thromboxane A? (TXAj)t malondiaidehyde (MDA)P and prostacyclin 12-HETEs 12-HPETEs 5-LIPOXYGENAZA #•>■ EUKOTRIENY FLAP fl5-LIPOXYGENÁZAj MK - 886 Modulation of prostate cancer cell growth by arachidonic acid JüOn t ---------------------------------■ h ■"■■"ifi - 220-'"■T ll- ^H _i L \J - 200-i ^H ^| M 1 ^ iSO-Í !-n_ ^K ji^^^M —. ■■ 1 "J 77. T l-ífi - ^^^^~ ■^ L-JIJ 1 1 d"l J — i^~ I 11 íl - H—-B Ĺ U 5 ňil l S*1 3" c ' t a L*" ich i ide n 5 10 20 3 ic jesd llM'i ů 4rt 50 LU O < LU O Q. n-6 n-3 n-9 KONCENTRACE MASTNÝCH KYSELIN D.G.Cornwell and N.Morisaki, Free Radicals in Biology. Vol.6, 1984 LU O LU O Q. n-6 n-3 n-9 KONCENTRACE MASTNÝCH KYSELIN D.G.Cornwell and N.Morisaki, Free Radicals in Biology. Vol.6, 1984 Cytotoxicita indulovaná EFA a její vztah k superoxidovým radikálům a produktům degradace hydroperoxidu ■• AA 100 -] ^^ / / _J vi (J a i < tu tt>- P EPA CT EPA J-í / / Í DHA (5LA 0 1 1 1 1 1 1 2 3 i ^ TBAPM TUHORŕ TBARM fcQN-TUMOH ( |.) SUPEROXIDE TUMOR / SUPEROXIDE NON-TUhOR (-<>-) Ftg, 2. EFA-induced cytotoxicity and its relatfonship to superoxide radicals and hydroperoxide degradation products. Human breast tumor (ZR-75-1) cetfs and non-tumongemc human shn fibroblasts {CCD-41 SK} were exposed to EFAs as described in Table \. Celt viabitity and hydroperoxide degradation products were determined 6 days after supplementation. Superoxide radicals were determined by nitrobtue tetrazolium reduction 3 days after supplementation. Hydroperoxide degradation products were estimated by the amounts ot thiobarbituric acid reactive material expressed as malonakjehyde-equivalent (fmoie/ cefi). ÚČINKY INHIBICE CYKLOOXYGENAZ A LIPOXYGENAZ NA NÁDOROVÉ BUN. POPULACE - Řada nádorů má změněný metabolismus nenasycených MK a produkuje zvýšené množství metabolitů AA, které indukují růst a invazivitu (epiteliální nádory - prsu, kolonu, plic, prostaty) • Frekvence exprese jednotlivých typů enzymů (COX1, COX2, 5-, 12-15- LOX, FLAP, P450) se liší podle typu a histologického stupně nádoru • Mitogenní a viabilitní faktory (EGF, HGF atd.) a prozánětlivé cytokiny (TNF-a, IL-1) indukují uvolňování AA a tvorbu eikosanoidů, které slouží jako přenašeče nebo modulátory signálů regulujících proliferaci a apoptózu • Nesteroidní antiflogistika (NSAID - aspirin, sulindac, indometacin, ibuprofen , Piroxicam) inhibují aktivitu COX a mají preventivní a terapeutické účinky na rozvoj nádorů, zejména kolonu - využití inhibitorů COX2 (inducibilní) • NSAID - snižují proliferaci a indukují apoptózu mechanismy závislými i nezásvislými na aktivitě COX • Účinky mohou být přímé nebo nepřímé - zprotředkované např. změnami aktivity imunitního systénm • Inhibitory LOX (NDGA, esculetin, MK-886) inhibují proliferaci a indukují apoptózu řady nádorových lír • Produkty 5-LOX fungují jako „second messengers" řady růstových a viabilitních faktorů • Produkty 12-LOX se uplatňují v procesu invaze a tvorby met; adhezr jjTrajijjraggji^^jgffliijIl^gOT iění exprese proteáz, Inhibitory 5-lipoxygenasy, ale ne 12-lipoxygenasy blokují růst stimulovaný kys. arachidonovou u nádorových buněk prostaty AA m aa M& •■> 10 jo m AA §0 AA AA 3£ ! .tu. nf M:^ ■jřitíi y A; AA 10 Účinky různých metabolických inhibitorů na růstově stimulační účinky kys. arachidonové 250 240 230 22(1 _ 210 " 190 -= IŮ0 = 150 .-i 140 - ľjfl 120 110 ion AA AA A A A^ AA AA ú l 2 5 10 20 '.'one. in" Ibuprofen luMI ja I ■■■■■! !S E I i E i i S ■■■■■■■ ^S 115 5 i í Účinky inhibitorů syntézy eikosanoidů na růst buněk nádoru prsu v přítomnosti kys. linoleové 5 o i. O "55 Ü 150 n ^^n iii»f ■ i » tti 1 10 Drug concentration (ng/ml) n 100 Fig. 2. The effects of eicosanoid synthesis inhibitors in the presence of linoleic acid on cell growth, •: indomethacin; O: piroxicam; ■:esculetin;a: nordihydroguaiaretic acid; *: p <0.05; **: p <0.01. c o 2 8. L. O Ü c G> C -5 E >> sz H 10 100 Drug concentration (ng/ml) Fig. 3. The effects of eicosanoid synthesis inhibitors in the presence of linoleic acid on ^H-thymidine incorporation. •: indomethacin; o: piroxicam; ■: esculetin; □: nordihydroguaiaretic acid; *p< 0.05;**: p < 0.01. Srovnání inhibičních účinků indometacinu, NDGA a esculetinu na buňky nádoru prsu 25 r 20 h % 15 jß 10 3 O 10 20 30 40 Inhibitor frjg/ml) Fig. 5. Comparison of the inhibit ury effects of indumeihacin (Q), NDGA (•}, and eseuletin (A) on MDA MB-23I ceil growth. The cctls were counted after 6 day.s of growth in scrum-free medium containing 625 rig/m I of I.A. Points, mean values für triplicate wells; bars, Sŕ', Účinky indometacinu nebo piroxicamu na růst buněk nádoru prsu CD O I <3 35 30 25 h 20 h 15 10 10 20 30 41.1 Inhibitor (y g/ml) J-"ír, 4. T h ľ effects o ľ indumethacin (O) or p i roxi cam (A) on MDA-MB-231 hre asi cancer cd I nrywih. The cells were cultured for 6 days in scrum-free medium containing 625 ng/ml of LA. Pointy mean \alues Tor triplicate wells; barst SE, Cell number tignificuntly less than control value: "P< O.OL EFFECT OF DOCOSAHEXAENOIC ACID ALONE, OR IN COMBINATION WITH IRRADIATION, ON THE GROWTH OF Mia Pa Ca-2 CELLS o o c CO n o CO < V) in < O m 1200 n 1000 4 800 H 600-i 400 200 H NON-IRR IRR bef/sim IRR aft T w ,001 ■ ■ 1 1 ■ 11 T I T T I I M[ I y I I I I II 01 10 CONCENTRATION (uM) Účinky esculetinu na kumulativní výskyt prsních nádorů u krys krmených nízko- a vysokotukovou dietou o E id O 100 -. ao 4 60 A 40 -J 20 ■»—i—•—r 2 4 Weeks After Administration of DMBA Fig. 1. Eífects of esculetin on the cumulative incidence of palpable mammary tumors in rats fed high-'or low-fat diet. Ot high-fat; A, high-fat plus esculetin; •, low-fat; a, low-fat plus esculetin. Int. J. Cancer: 72, 587-591 (1997) © 1997 Wiley-Liss, Inc. Publica:ion of the International Union Against Cancer Publication de l'Union Internationale Contre le Cancer ADIPOSE FATTY ACIDS AND CANCERS OF THE BREAST PROSTATE AND COLON: AN ECOLOGICAL STUDY Nicole Barker1-2, Pieter van't Veer1*, Peter L. Zock2 and the EURAMIC Study Group3 ^Department of Epidemiolog}- and Public Health, Agricultural University, Wageningen, The Netherlands -Department of Hitman Nutrition, Agricultural University, Wageningen, The Netherlands TABLE I - AVERAGE FAJTY ACID COMPOSITION OF ADIPOSE TISSUE ASPIRATES IN THE EURAMIC STUDY CENTRES1 Number of Fatty acid (g.-'"100 g total fatty aciih in tlie aspirate) Centre males/ females. n-6 Total ii-3 Fiüiu-3 Saturated ^äiSrated ^^ Helsinki Berlin Edinburgh Coleraine Sarpsborg Ziuich Malaga Granada Moscow Zeist Jems alem 58/— 95/55 41/— —f 99 93/— 63/75 96/68 52/— 93/— 52/61 57/— 10.4 11.7 12.4 12.9 13.1 13.4 14.1 14.2 14.8 15.3 24.6 1 59 1.16 1.16 0.99 1 SS 0.76 0.71 0.74 0.99 0.99 1.55 0.31 0.24 0.14 0.21 0.39 0.16 0.24 0.19 0.22 0.17 0.20 30.2 28.9 34.2 29.4 28.6 29.6 21.6 23.4 29.2 28.0 25.6 55.3 55.9 48.9 53_1 53 1 53.4 62.4 60.3 52.3 52.3 45.3 1.20 1.12 1.92 1.79 1.83 1.40 0.41 0.13 1.32 1.98 1.85 1 Adjusted for differences in laboratory methods and sex. FATTY ACIDS AND CANCER RISK IN" EUROPE 589 80 n CG 0 breast, r=0.22 (95%CI=-0.44 to 0.73) CO H c601 ■ ■ o £ ^—ftä-----"~~ <3> Q. ■ §40- ■ O s O ■ ■ o ■■■-■"...J? s 1_ El *■' •.. S20- CC < # * g?0+78 to 0,34) 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 n-6 fatty acids (g/100g fatty acids) Figure 1 -Relationships behveen age-standardise d cancer-incidence rate and adipose n-6 fatty acid status in 11 EURAMIC Study centres. Linear regression coefficients are +0.82 per 1 g/100 g fatty acids for breast cancer \M._-----). — 1.2 for prostate cancer ([x], ■■■) and +0.3 for colon cancer (•, --). From left to right: Helsinki, Berlin. Coíeraine, Edinburgh, Sarpsborg, Zurich. Granada, Malaga, Moscow, Z eist and Jems alem. 100 n <0 1^ [Ö c o Q. O O O w- o o (D cr CD < 80 H 60 H 40 A 20 H 0 breast r=-0.76 95%CI=-0.93 to -0.29) prostate r=-0.26 <95%CI=-0.75 to 0.41) colon r=-0,77 (95%CI=-0.94 to -0.31) rV •8-*--.. 40 45 50 55 60 65 cis-monounsaturated fatty acids (g/100g fatty acids) Figure 2 - Relationships between age-standardised cancer-incidence rate and adipose cir-mono-unsaturated fatty acid status in 11 EURAMIC Study centres. Linear re ere s si on coefficients are —2.1 per 1 e/100 g fatty acids for breast cancer (■.-----), —0.8 for prostate cancer (|x], ■■■) and —0.7 for colon cancer (•. —). From left to light: Jerusalem, Coleraine, Moscow. Zeist, Sarpsborg. Zurich, Edinburgh, Helsinki. Berlin, Malaga and Granada. 80 n to i— o CD §40 O o CD 320 C/} < 0 breast, r=0.89 {95%CI=0.62 to 0.97) K M prostate, r=0.50 (95%CI=-0.15 to 0.85) Z XI K rfl_i--- E •V colon, r=0.93 (95%CI-0.74 to 0.98) 0 0.2 —i------------1-----------1-----------r 0.4 0.6 0.8 1 —i--------------------1--------------------1— 1.2 1.4 1.6 1.8 2 trans fatty acids (g/100g fatty acids) Figure 3 -Relationships between age--standardised cancer-incidence rare and adipose nans fatty acid status in 11 ETJRAMIC Study centres. Linear regression coefficients are + 19.3 per 1 g/100 g fatty acids for breast cancer (■,-----), +11.0 for prostate cancer ([x]. ■■■) and +6.6 for colon cancer (0. —). From left to right: Malaga, Granada, Berlin, Helsinki. Moscow, Zurich. Edinburgh, Sarpsborg, Jerusalem, Colerame and Zeist. OBEZITA A NÁDOROVÁ ONEMOCNĚN Nadváha a obezita ♦ zvyšuje riziko vývoje některých nádorů ♦ U pacientů s nádory ♦ zvyšuje pravděpodobnost návratu onemocnění a horšího přežití ♦ zvyšuje riziko výskytu komplikací po operaci (hojení, edémy, kardiovaskulární onemocnění, diabetes) Statisticky významná souvislost zejména u pacientů s nádory prsu, kolonu a prostaty. Mechanismy: Zvýšená indukce estrogenu a testosteronu, insulinu, insuline-like růstového faktoru, leptinu a dalších cytokinů v tukové tkáni Snížení imunitních funkcí a rozdíly ve stravovacích návycích a fyzické aktivitě u obézních a neobézních pacientů. Doporučení snížení váhy a fyzická aktivita > O CD "5 o "čň s* 20 —i 19.5 - 19 A 18.5 J 18 A 17.5 J 17 -J 16.5 -J 16- 15.5 -J 15-1 Before diagnosis After diagnosis P<.05 Surgery Surgery + radiation Treatment Surgery + chemotherapy Figure 3: Total Physical Activity Betöre and Atter Diagnosis by Primary Treatment—The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 1,185). E o E 30 -r 25 J 20 J g * 15- 10 -\ s-\ Estrone Estradiol P trend = .005 P trend = .002 T T <22 22-25 25-27.5 27.5-30 Body mass index >30 Figure 5: Estrone and Estradiol Concentrations According to Body Mass Index—The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) pop u lat ion-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). Figure 6: Free Estradiol Concentrations According to Body Mass Index— The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) pop u lat ion-based cohort of stage Figure 7: Testosterone Concentrations According to Body Mass Index— The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) pop u lat ion-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). % a 7^ 6 J > 5 A 4H P trend = .0001 yť d) c o E o 3 A 2 A 1 -J u n i i i i i <22 22-25 25-27.5 27.5-30 Body mass index >30 Figure 8: Free Testosterone Concentrations According to Body Mass Index—The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage CMIIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). E o E 30 -r 25 J 20 J g * 15- 10 -\ s-\ Estrone Estradiol P trend = .005 P trend = .002 T T <22 22-25 25-27.5 27.5-30 Body mass index >30 Figure 5: Estrone and Estradiol Concentrations According to Body Mass Index—The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) pop u lat ion-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). Figure 7: Testosterone Concentrations According to Body Mass Index— The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) pop u lat ion-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). T I I I 1 <22 22-25 25-27.5 27.5-30 > 30 Body mass index Figure 8: Free Testosterone Concentrations According to Body Mass Index—The Health, Eating, Activity, Lifestyle (HEAL) population-based cohort of stage 0-IIIA breast cancer patients (N = 505 postmenopausal cases). a ■ "33 > Q> C O E 0 -n 7- S- 5-4-3' 2- 1 ■ o- ř* "í ŕ ■ *?^tŕ-§~''''-'-lESť*^' ^^ť"^ ' *V"' "^ *J ■ m "- ^ ■ "m L1- ..jt^Jtáb- "■-iXt, _ /**■■ É T^Híi? ■Ĺ "*^J é*jjm Ssŕ'rtó^ iE ■ ŕ W'-iíI '■ ^- *'í ' *" „ tá* ľ \: ■ ■v* li ob orol o ŕ Vt*kihctÍkV k^mSstov ÍIVCA, BRNO >£ ear -. ^: V \ y?M. r^ ■ " i" J -»-rJ-...... -ťfl< ř tjJ ßiofyzi c fiS *.'-*» "srt*ŕ • * r. • :\\\Di\r Průtoková (flow) cytometrie: jedna z hlavních používaných metodologi of cftborcitory ytokinetics Inslilule of Biophysics, ßrno Academy of Sciences Czech Republic Komplexní povaha biologických systémů vyžaduje komplexní přístupy k jejich studiu organismální, studium na jednotlivých úrovních organizace systému cibercileř ytokinetiky Aiofyzikälní ústav AVČft, ARNO si *V / ' K \ / / v \ / / \ \ y^ ODHAD r MATEMAT|Cká \ OPTIMALIZACE^V zdravotních analýza dat * p rotí n ado rove ^ ^^^ RIZIK g \ TERAPIE ^^^ ^w (BIOLOGICKÝCH ^^\ ^^S* RE AK CÍ) j*^ LU /^^ 3 ^X\ < _l ^^^ 2 ^^^ Ü o u / ^^ ^^ \ S \lS^ 1 ^sj experimentální základna REGULACE BUNĚČNÉ KINETIKY (PROLIFERACE, DIFERENCIACE A APOPTOZY) na úrovni 1 - molekulární 2 - buněčné 3 - systémové (organismus, populace, ekosystém) Hlavní oblasti výzkumu, ■ oboroloř ytokinetiky niefyziholnf Oslav AVČR, ARNO jeho pojetí, organizace, struktura a výstupy VÝZKUMNÉ CIL I PRAKTICKÉHO VYUŽITÍ ľ ONKOGENEZE fáze: 1 INICIAČNÍ PODPŮRNÁ (INITIATION) (PROMOTION) POPULACE NORMÁLNÍCH (NETRANSFORMOVANÝCH) BUNĚK ,cell signalling" (cytokiny vs. eikosanoidy) POPULACE ITRANSFORMOVANÝCH BUNĚK klinická data, PROGRESIVNÍ FÁZE (PROGRESSION) ■ ciborciloř ytokinetiky nloryzikólnr ústav I1VČA, ARNO Užití Výrob T Aplikovaný (cílený) Základní Snaha o naplnění cyklu a důsledky pro finanční zajištění oboral ylokineliky BiefyilhAlaf úilov nVČA, ARNO prežívaní zvírat 120 % 100 80 4- 60 + 40 20 Kontrola -------Dicloph 0.15 mg p<0,01 Dicloph 0.5 mg p<0,05 Ibuprof 0.5 mg —*—Ibuprof 0.15 mg p<0,01 Flurbiprof 0.5 mg Flurbiprof 0.15 mg p<0,05 8 9 10 11 12 13 14 11 týdny s nádorem (G:5:113) PO TERAPII S INHIBITORY CYKLOOXYGENAZ ciborcitory ytokinetics Institute of Biophysics* ßrno Academy of Sciences Czech Republic 1 1 > A) Ibuprofen A -Control (n=37) g 0.9 W n o A - íbuprofen 0.5mg (n=20) 0.8 U 0.7 - .......A..... ibuprofen0.15mg (n=12) 0.6 - 0.5 0.4- 0.3 0.2 0.1 0 i /s * Jt—-----H----------+----------i---- B) Flurbiprofen 1 0.9 4 0.8 0.7 0.6 4 0.5 0.4 0.3 I 0.2 J 0.1 0 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 ♦ Control 5 80 •J P5 60 40 20 0 HS578T loo 50 i a y ■—ESCUL ^J OGy ^ lGy ■i 5Gy U937 loo 50 1 r5! b 1 -------ESCUL NDGA ESCUL Figure 4. 3H-thymidine incorporation (9c of nontreated control) in HS578T and U937 cells subjected to different treatment. The nonirradiated cells or cells irradiated wTith 1 or 5 Gy were cultivated in the presence of 25 ^mol/1 NDGA, 25 /imol/1 ESCUL (inserts 3 a, b) or 50 jxmol/1 ESCUL or without the agents (-------) for 72 h. Data are means ± S.E.M. for three independent experiments performed in six parallels. * p < 0,05; ** p < 0.01 significance of the interactive component Cancer Detection and Prevention Vol 24 No 4 2000 Number of cells (x l(r) Proportion of cells in G0/G1 phase (%) ,1 3. 24 4« 72 96 24 48 72 96 24 48 72 96 24 48 72 96 ♦ PRO:0nM -- PRO: 10 jiM PRO: 15 jiM FIGURE 5. Number of cells and proportion of cells in cell cycle phases as influenced by combined all-frans-retinoic acid (ATRA) and proadifen (PRO) during the experimental 24- to 96-h period. The points represent the means of 3-8 independent experiments supplied with standard errors (error bars). DIETETICKÁ DOPORUČENI Zdraví a prevence chorob nedostatek a nadbvtek notravv. snrávná vvživa tm^wmw^^wgM^^MjwnMmu^mwmgM 33fi fflinraiiiiiiiBBiťsTiira»iwiRf8«RB«fiTg«iiiBaiinii»Riiii m ~lJJ^W* ^M vf4 «Hfl »roaroar^kii enterální a enterální výživa r r r v v VYZNÁM SLOŽENI TUKU V PARENTERALNIVYZIVE PACIENTU LCT - "long chain" triglyceridy - z rostlinných olejů s vysokým obsahem PUFA (důležitý poměr n-3 : n-6) - regulační funkce, mohou zyšovat nebo snižovat např. produkci TNFa (kachektin) - prozámětlivý cytokin spojený s kachexií MCT - "short chain" triglyceridy - nasycené MK (6-12 uhlíků) - zdroj energie, působí proti supresi imunitních a fagocytárních funkcí u silně stresovaných pacientů. ' Složení lipidovych vyživ ovlivňuje spektrum lipidů v plasmě i v buněči membránách, přičemž metabolismus a obrat fosfolipidů v membránách transformovaných-nádorových buněk se zásadně liší od buněk netransformovaných-nenádorovvch. volných reaktivních radikálů a biologicky aktivních metabolitů - eikosanoidů), což se rcLsjrjrinvrrjj ncmicy na ci'LUeziHHHHÍi£i<:e nrocesy laiío ieíoii Dunecn apoptóza a dále funkce buněk imunitního systému Předpokládá se, že tyto látky jsou schopny ovlivňovat aktivitu transkripčních faktorů, které se pak váží na klíčové elementy spojené se specifickými geny. 4)Zm mohou modulovat jejich citlivost k různým terapeutickým zásahům. 5) Inhibitory metabolismu AA, ti. produkce eikosanoidů, k nimž patří i řada běžně v ůsobem modulovat zmíněné í SIMM aimitiwAmmMttiii procesy. A '' ' ■riiMirmaaM^iitsiiiiiiMiiKdii. Složení a vvužití liDÍdovvch emulzí Směsi přírodních olejů (sojový -LCT, kokosový - MCT), emulgované fosfolipidy (vaječný lecitin, sojové fosfolipidy) podobné chilomikronum Parenterální výživa - emulze součást tz Funkce - zdroj energie a esenciálních MK 1-in-one" vaků a základě nových poznatků o regulační úloze lipidů využití o farmaka Trendy budoucího vývoje v oblasti lipidových vyživ ♦ řešení stability emulzí, zejména otázky oxidačních procesů a lipidové BaHHBRw je vazným F^fflyHrn srn jüj ^ffigi novorozencům s ještě nevyvinutou antioxidační ochranou), změny vlastností odávání antioxidant - vitamínu, zejména tocopherolu (alpha) - otázky koncentrací (20-50 mg/l, ve vysokých konc. naopak prooxidační působení) ♦ s NIKTO H í TI nožství fvtosterolů (Vedleiší účink olivový olej (kys. olejová, skvalen