PREVENCE
► Primární prevence
Cíl - odstraňovat nebo omezovat možné příčiny vzniku onemocnění
Na základě nových poznatků o patogenezi onemocnění, výsledky
epidemiologických studií (migrační studie, způso
socioekomické poměry)
Rizikové faktory zevního prostředí (kouření, alkohol,záření, způsob výživy,
obezita)
Protektivní fakto
ci navyxy,
■ W-"
Vyhledávání a sledování rizikových jedmcu nebo skupm obyvatelstva
Jllll»lHl
Lledávání časného a léčitelného stadia
MiKmwira&ii:
rm onemoc:
■,HIÍI»«1I.
m včas odhalit re
► Chemoprevence
mm»twj&
EvtnftTOtWftlffiíffwBffl
bo přiroz
noidy, ar
BEHS
HB
k inhibi
, nestero
5*1
ílíHIttílíälUJ
anti:

Preventivní opatření u nádorů kolorekta
Vytypovaní rizi
nových skupin, Screening
Brzká detekce
ChemoDrevence
Životní styl Výživa
rlieJa
H           *      'I     '
Pyzick1"-
NSAIDs-aspirin
ífflnl
COB
>> ^j- ^;
itamin E, -alcium, folát
iiřs^mg^om^^H
,• akti\, r vláknina, antioxidanta
vytypovaní skupin s malým a velkým rizikem
fyzická aktivita a tělesná hmotnost (BMI) ovlivňuje hladinu hormonů
Metabolický profil
polymorfismus aktivačních a metabolizujících enzymů
Ideální požadavky pro testování cílových agens u lidí
		
Testování	Podmínky	Koncové body
Preklinické	Vědecké odůvodnění	Formulace kvalitního výrobního postupu
	Počáteční formulace	Důkaz cílových účinků
	Důkaz proti nádorového působení	Reakce xenoimplantátu
	Využití pro lidské nádory	Přímé měření cíle Nepřímé měření cíle Farmakokinetické testy Preklinická toxikologie Bezpečná počáteční dávka                               |
Fáze 1	Formulace kvalitního výrobního postupu	Farmakokinetiky
	Farmakokinetické testy	Přímé potlačení cíle
	Měření cílových účinků	Nepřímé potlačení cíle
	Bezpečná počáteční dávka	Toxicita Maximálně tolerovaná dávka pro klasickou toxicitu Minimální účinná dávka                                     |
Fáze II	Doporučené dávkování	Důkaz odpovědi nádoru
	Test cílového účinku	Důkaz molekulárních účinků
	Profil toxicity	Přímé/nepřímé cílové měření
	Důkaz cílového účinku	Další měření efektivity Změny v nádorových markerech Čas pro progresi choroby                                  |
Fáze ll/lll	Důkaz cílových účinků	Zlepšený čas pro progresi choroby
	Potrvzení bezpečnosti	Snížení metastáz
	Účinná dávka	Odpověď nádoru
	Rozšířený profil toxicity	Zlepšení přežití Zvýšená kvalita života Ekonomická uskutečnitelnost                          |
1                                                                                                                                                                            1		
Schéma vývoje cílové terapie
TESTOVACÍ kaskáda
Primárni biochemický screening
Sekundární testy na buněčné úrovni
Testy buněčné selektivity
i
Primární in vivo testy
Sekundární in vivo testy
Preklinický a klinický vývoj
LECEBNE METODY u nádorových onemocnění
CHIRURGIE
OZAŘOVÁNÍ
CHEMOTERAPIE
ľa
muLtieut
Wr4
Í1MI
Ihemoteraueutické látk
^inové deriváty
netabolity (metotrexat, fluorouracil) ► inhibitory topoizo
► alkylační činidla v
►rostlinné alkaloidy (vinblastin, paclitaxel)
EH
Podpůrná (symptomatická ) léčba
Nemá za cíl smrt nádorových buněk, ale usiluje o co nejlepší kvalitu života
nemocných (zmírnění obtíží vyvolaných nádorem a léčbou)
Paliativní léčba - komplexní podpůrná léčba u pacientů s pokročilým nevyléčitelným onemocněním
Kurativní léčba - cílem je vyléčení nemocného
Nekurativní léčba - cílem je zabíjet nádorové buňky, ale nemá ambice
vyhubit všechny (pokročilé onemocnění, rezistence na léčbu atd.)
Adjuvantní léčebné postupy -chemo- nebo radio-terapie - u těch nádorů, kde je předpokládána přítomnost mikrometastáz nutná chemosenzitivita nádoru Neoadjuvantní postupy - predoperační léčba s cílem zmenšit primární nádor před chirurgickým výkonem
Nové terapeutické přístupy
Cílem je přímo a cíleně zasáhnout do klíčových mechanismů karcinogeneze
v v        r     r
ľgíigJÍ
Často v kombm
fpHMlcr/r
léčebnými postupy
Biologická terapie - hledání nových přístupů na základě poznání mechanisi
an
► Stimulace obranných mechanismů hostitele včetně specifick nespecifických imunologických přístupů (imunoterapie) Buněčná terapie - nespecifická, specifická (protinádorové vakcíny
Sh
► anti-ansio-
cílená proti neov
aaffilEliBSEil
Progrese nádorového onemocnění
HEALTHY CELL
GENETIC MUTATIONS
THAT CAN LEAD
TO CANCER
&>,
<&
^
%*,
<*
PROGRAMMED DEATH OF ALTERED CELLS (APOPTOSIS)

#
,;3
•11
;-^o-^--->v;:;:V
PROCESSES THAT LEAD
TO EXCESSIVE PROLIFERATÍON
OF GENETICALLY DAMAGED CELLS
DAMAGED CELL (PRECANCEROUS)
CANCER CELLS
t*'
*
Z
Q
KÄS
DIFFERENTIATION OF CELLS
Families of Chemotherapeutic Drugs
ANTIMETABOLITES
Some anticancer compounds act as false substances in the biochemical reactions of a living cell. A prime example of such a drug is methotrexate, which is a chemical analogue for the nutrient folic acid. Methotrexate functions, in part, by binding to an enzyme (orange) normally involved in the conversion of folic acid into two of the building blocks of DNA, adenine and guanine. This drug thus prevents cells from dividing by incapacitating their ability to construct new DNA.
METHOTREXATE
DNA
TOPOISOMERASE INHIBITORS
Replication of a cell's genetic material requires a means to pull the DNA double helix apart into two strands. This separation is typically accomplished with the aid of a special "topoisomerase" enzyme (orange) that temporarily cleaves one strand, passes the other strand through the break and then reattaches the cut ends together. Drugs that inhibit the ability of topoisomerase enzymes to reattach the broken ends cause pervasive DNA strand breaks in cells that are dividing, a process that causes these cells to die.
ALKYLATING AGENTS
Certain compounds (orange) form chemical bonds with particular DNA building blocks and so produce defects in the normal double helical structure of the DNA molecule. This disruption may take the form of breaks and inappropriate links between (or within) strands. If not mended by the various DNA repair mechanisms available to the cell, the damage caused by these chemicals will trigger cellular suicide.
Examples: methotrexate, fluorouracil, gemcitabine
Examples: doxorubicin, CPT-11
Examples: cyclophosphamide, chlorambucil
PLANT ALKALOIDS
Certain substances derived from plants can prevent cell division by binding to the protein tubulin. Tubulin, as its name implies, forms microtubular fibers (pink) that help to orchestrate cell division. These fibers pull duplicated DNA chromosomes to either side of the parental cell, ensuring that each daughter cell receives a full set of genetic blueprints. Drugs that interfere with the assembly or disassembly of these tubulin fibers can prevent cells from dividing successfully.
Examples: vinblastine, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel
DONOR
PATIENT
STEM CELLS (FROM MARROW OR BLOOD)
TRANSPLANTATION
CHEMOTHERAPY OR RADIATION
Diferenciace myeloidních leukemických buněk do nemaligních
zralých makrofágů a granulocytů
(a)
(d)

.
-£*■-•
7&fÍ>(c)
(f)
(g)
Figure 5. Differentiation of myeloid leukaemic cells to non-malignant mature macrophages or granulocytes by normal myeloid differentiation-inducing protein IL-6. (a) Leukaemic cell; (b) macrophage; (c) colony of cells with macrophages; (d-g) stages in differentiation to granulocytes [74].
EFFECT   OF   DOCOSAHEXAENOIC   ACID   ALONE,   OR IN COMBINATION WITH    IRRADIATION, ON THE GROWTH OF Mia Pa Ca-2 CELLS
o o
c
CO
n
o
CO
<
V)
in
<
O
m
1200 n
1000 4
800 H
600-i
400
200 H
NON-IRR IRR bef/sim IRR aft
T            w
,001
■    ■  1  1 ■ 11           T        I    T   T I  I M[           I        y     I    I   I  I II
01
10
CONCENTRATION   (uM)