QSAR
Quantitative Structure Activity Relationship
QSAR
- modely vztahu struktury a aktivity látky
- předvídají vlastnosti chemických látek jako jejich toxický efekt či schopnost interakce s receptorem na základě jejich molekulárních struktur
- založeny na prostudování daného parametru (jako např. 96-h LC50, log Kow, BCF nebo koncentrace způsobující subletální vliv) na skupině podobných látek (in vitro či in vivo), určení výsledných parametrů a postavení modelu vztahu strukturních charakteristik látky a sledovaného parametru
- mohou být použity k predikci toxicity napr. u existujících látek, kde nejsou známy, i u látek, které dosud nebyly syntetizovány.
QSARs představuje přístup, který poskytuje možnost podstatného snížení počtu potřebných toxikologických experimentů
Vztah toxicity a chemické struktury Statistické metody hodnocení toxicity
QSAR - quantitative structure-activity relationships QSTR - quantitative structure-toxicity relationships Statistické hodnocení vlastností látek v chemických řadách
Umožňují rychlý odhad toxicity (a dalších vlastností) látek na základě struktury a znalosti fyzikálních a chemických vlastností látky ze struktury vyplývajících.
SMP Toxicity vs. n-Alkanol Chain Length
2    ..----------------------------------------------------------------------.
_   1_______________________________CinOHT»+
E                                                                             ^
£   0_____________________^________
o                                                           *
ú-1------------------^----------------
w                                             ^*5"C50H
*" -2      ____________'A_______________________
J   3______^ŠĚL________________________________
**_C1OH "4    -\---------1--------1---------1--------1---------1——i---------1--------1---------1--------1--------
01      2      345678       9     10     11 Number of Carbons
yjHŕlJbHdMMCTiElEr
Ejte   £utu   Ĺrfifcw   IkJi   ůff«   Uik±h   b<*=
Kml           tr               ff              E               i' rvkf         MoT. weiphr ĹOCN «p^
Jífl.1                                1     0 5251Z   ■ J811?ŕY   n.^Vtlll   O 5367'6     CSASř«     O.fMľt _
■v                        0 53612                 1   t.Ti*12S     fljr*W9   0 146616   D.715Ů313Í     0 3Ů323
i*                      <*ii7rr •.F-tnn«                i qjkhkki os&s&se caairaz»  -o 53372
'.'                      0.955311     Dj6SH9   i).«J>,S1                 1   aSĽSťf   Ü.9Ü279511       UÄ1Í1
JLíínf                0 630716   0 116635   0 555536   0 60254?                1   0.4?,a7i*73    J.ř^řM
JWoJUvmVflif    U.93Ě37J   É.715D1   DJS3173S   Q.«??»   Q4J4J4S                      1     *.J5C1i>
£.OCWM*ř        0JKOÍ    -0 363(23    -O 62^2       J] TO31     0.75333   4J.THJK3ř»                  1   ,
-i i__________________________________________>r I
QSAR
Quantitative Structure Activity Relationship
Metoda odhadu biologického účinku na základě struktury látky -postavení QSAR modelu
účinek(aktivita) vs. set adekvátních deskriptorů
Srovnání podobných skupin látek
Studium založeno na různých strukturních parametrech
Počítačová simulace/predikce toxických, genotoxických a dalších účinků
Aplikace korelací mezi vlastnostmi látky spojenými s molekulární stavbou a vlastnostmi spojenými s biologickým systémem
Tyto vztahy je možno popsat matematickými vzorci nebo statisticky.
BAi = f(Xi)
Využití predikovaných dat pro hodnocení
akvatické toxicity
Predikovaná data
Structure Activity Relationships (SARs)
Cílem SAR je predikovat aktivitu/toxicitu látky - výsledky ověřitelné provedení experimentálních studií
• Př. Toxicita obecně roste se vzrůstem Kow pokud není příliš nízká rozpustnost
Použití SAR je umožněno kompletací a revizí dat
<
ô
x
o
Rostoucí Kow
QSAR: vztah-korelace aktivity/toxicity se strukturou
•   Parametry toxicity z testu IC50, EC50
•    Struktura namodelována v softwaru, získány deskriptory molekuly (velikost, tvar, polarita...)
•   Vícerozměrnými statistickými metodami hledány vztahy a nalezen nejlepší model
•   Možná predikce toxicity (vlastnosti) pro netestované látky podobné struktury
Potence aza-PAHs k aktivaci AhR
log(l/EC25) =1.14 délka - 2.12 planarita + 2.82
(R = .95)
15
13
O o     9
7                   9                  11
observed log(1/EC25)
13               15
log(l/EC25) = 0.011 EllipsVol + 1, (R = 0.95)
12
10
CM O LU
O)
o
DBahAc
DBaiAc
BaAqjBchAc
Ba' DBÍÍAc
DBcgCa
........•.........
Phe Pb*flt
200
400                     600                     800
Ellips. Volume
1000
1200
Základní matematické vztahy
Biological Activity = Const + (Ci Px) + (C2 P2) + (C3 P3) + ...
Aktivita látky (LD50, stupeň kancerogenity, dráždivosti, rozložitelnosti...)
2_ regression variance original variance
r - Korelační koeficient - r2 nabývá hodnot 0 až 1.
♦ 1.96   =1
Tí
Log ECbo
	30 -i	MR	
25.36 ♦	25 ■ 20 -		
13.94 ♦	15 ■ 10 -		♦ 15.55
	5 ■	♦ 6.03	* 7 36          # (
	—e-		♦ 1.03 i              i
-1            -0.5
0             0.5             1
Log EC50
1.5
QSAR příklad: regrese
TT - konstanta hydrofobicity
MR - Molekulární refraktivita (souvisí s velikostí molekuly)
1) pOUZe TT
Log EC50 = 0.764 - (0.817 tt) r2 = 0.89
2) tt + MR
Log EC50 = 0.762 - (0.819 n) + (0.011 MR)
r2 = 0.89
QSAR - omezení využitelnosti
Předpoklad působení shodným mechanismem
Nepracuje příliš dobře pro polární látky
Větší spolehlivost při interpolaci než extrapolaci
Nespecifická toxicita - především funkci 3 hlavních vlastností látek
Hydrofobicita. Reaktivita. Sterické faktory.