zdravotní rizika SYLABUS Příčiny vzniku a rozvoje nejčastějších civilizačních chorob - genetická predispozice, životní styl Typy studií (epidemiologické, populační, experimentální, klinické) Výskyt nádorových onemocnění (v ČR, ve světě) Proces karcinogeneze Základní faktory podporující vznik nádorů Genetické a negenetické příčiny, endogenní faktory - úloha hormonů Karcinogeneze a životní styl (kouření, dieta, fyzická aktivita) Škodlivé faktory vnějšího prostředí Výživa (vliv vysokoglycidové, vysokotukové diety), kouření Záření (ionizující, neionizující) Chemické látky a xenobiotika ((těžké kovy, aromatické uhlovodíky, PCB, pesticidy, léčiva apod.) Cíle pro snížení rizika a mortality, protinádorové faktory Chemoprevence Prevence, diagnostika a léčba nádorových onemocnění Experimentální, epidemiologické a klinické studie, populační screening, diagnostické markery Terapie - chirurgie, záření, chemoterapie, imunoterapie Prediktivní onkológie Detekce specifických parametrů Srovnání metod a interpretace naměřených parametrů Data managment - význam vícerozměrných matematických analýz, prediktivní markery. Homeostáza, zdraví a nemoc Základní pojmy, stručný úvod do teorie systémů Negativní a pozitivní zpětná vazba, její význam pro zachování homeostazy, rovnováhy na buněčné, tkáňové a systémové Organismus jako hierarchický systém, spolupůsobení nervové, endokrinní a humorální soustavy Příčiny kardiovaskulárních chorob Příčiny alergií a zánětu Příčiny a důsledky stresu Předcházení nemocem a poškození funkcí organismu vs. terapeutické možnosti LITERATURA: Vybrané speciální separáty PRÍČINY VZNIKU ONEMOCNENÍ ► GENETICKÉ - dědičné choroby, genetická predispozice k určitému typu onemocnění, atd. částečně ovlivnitelné ► FAKTORY ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ - chemické látky, záření (ionizující, UV), viry, bakterie, životní styl kouření alkohol, výživa Dodstatně ovlivnitelné PREVENCE vs. TERAPIE HORMONY REPROD.SYSTEM IMUNITNÍ SYSTÉM Interakce mezi genetickou informací a různými orgánovými systémy zahrnuté v účincích environmentálních faktorů DĚDIČNOST NÁDOROVÝCH a jiných ONEMOCNĚNÍ Genetika, mutace specifických genů - zvýšená náchylnost (susceptibility) k určitým typům onemocnění a nádorům Prevence - „family trees", cytogenetické analýzy, enzymové markery »J Ľy^ |QÍ 4L 6?JJ .*1Š IS Wh.*:-. ■ ^jb^ ^äbŇ^I ML■ - I \ ■- -f ^Bjs. ri -t^j. í # s ' T- ■ 'P ■■ ^Sfe ■'■ "'V-' ^i^ jp^ ■* \ -^ C2p «i Bfcjg ^j^^ÉĹ.^^^rJ^^ ■?^ > * hr +< 1 -^^ ^H^ ^F-J^V J plA ■■"■■ j J^F Jfl in ra Wi^ ťiľfŕftl ď * ■ ß&Hfe Av ft\Vw^ 1 iwS»^n ^■HÉ^B^^^^HHem „Vr*» . r ' U - m • \- w |l tfwí ^öjp^r . ^^ : \ ' *M3I \£ ÍäIL-m^ : 1 I '-'i í§v. :1 p 1 í Kw^^B^^^r 1 y\ L*rr^_ ^.J"^ * ni 1 ^f ^^TTraP^r Jf EHEjff """ ^^^^ľ ■ { %r^J^r5 ■~ 1 i^ť^^^^B 1 I 11 wEHKŕ * 1 \W B ^ jMH i^F->E^^3 :( :^^^^^^^ Vf jM . WĚ *:íf* • 1 i fi^B ^1 J jH -^-, —v ■■* ■ F f^Ě B K uíM 'J**; jjlI KE&ľ^l řjtí -1 HHHB^H \v4jI #*/ 9 - i «a ?L*^H9HIW^ & 1 1 «S TYPY STUDII ÚLOHY RŮZNÝCH FAKTORU V ETIOLOGII ONEMOCNĚNI ETIOLOGIE - studium původu a příčin nemocí ► experimentální studie in vitro - cílené studie na úrovni buněčné a molekulární (buněčné kultury, moderní metody molekulární biologie) ► experimentální studie in vivo - cílené studie na laboratorních zvířatech ► klinické studie - cílené studie na pacientech i na zdravých jedincích, retrospektivní studie ► epidemiologické studie - údaje z vybraných populací, vztahy mezi životním stylem a výskytem onemocnění ► migrační studie - důležité pro výzkum podílu dědičných faktorů a faktorů prostředí Epidemiologické studie ► Deskriptívni (popisné) - měří frekvenci onemocnění a rozšíření expozice v populacích. Porovnává např. výskyt onemocnění v různých teritoriálních oblastech, etnických či sociálních skupinách, časových obdobích apod. ► Analytické studie případů a kontrol (case-control study) a kohortové studie (cohort study). Měří vztah mezi určitou expozicí a onemocněním tady mezi příčinou a následkem. Umožňuje koncipovat preventivní opatření k eliminaci vlivů přispívajících ke vzniku onemocnění. ► Experimentální studie, nejlépe randomizované. Autoři určují a mění expozici, eliminuje se efekt selekce a matoucích faktorů. Incidence onemocnění (např. nádorů) -frekvence výskytu nově vzniklých onemocnění v dané populaci v určitém časovém období. Obvykle se vyjadřuje poměrem nových případů na 100 000 obyvatel/rok. Mohou se dále vztahovat na pohlaví, věk apod. Prevalence - poměr počtu nemocných k počtu obyvatel v dané lokalitě v daném časovém úseku nebo okamžiku. Mortalita (úmrtnost) - vyjadřuje počet zemřelých na určité onemocnění, obvykle na 100 000 obyvatel/území/1 rok Letalita (smrtnost) - vyjadřuje v procentech poměr počtu zemřelých k počtu osob, které onemocněly stejným onemocněním. Pro srovnávání údajů je nutná tzv. standardizace epidemiologických ukazatelů. V ČR vydává přehled epidem. ukazatelů Ústav zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS). Národní onkologický registr (NOR) Česká onkologická společnost http://www.linkos.cz PRÍČINY ÚMRTI V USA 1997* Mi uži x 103 Ze ny x 103 Všechny příčiny 1154 1160 Srdeční choroby 357 370 Rakovina 281 258 Cerebrovaskulární ch. 62.6 97.2 * (Greenlee, 2000) PŘÍČINY CHRONICKÝCH ONEMOCNĚNÍ Životní styl jednotlivce je spojen s rizikem vzniku koronárních srdečních chorob, mrtvice, rakoviny nebo diabetes typu II príčiny vzniku kardiovaskulárních a nádorových onemocnení genetické +faktory životního stylu TABAK, VYZIVA, zánět/infekce (podílejí se až na 2/3 úmrtí a jsou nejvíc ovlivnitelné) Tučná jídla (zvýšené riziko), ovoce a zelenina (prevence) Strategie minimalizace rizika vzniku onemocnění FYZICKÁ AKTIVITA, RELAXACE, „MÍR NA DUŠI", OMEZENÍ STRESU, ŽÁDNÉ KOUŘENÍ, SPRÁVNÁ VÝŽIVA, HYGIENA HLAVNI TYPY NÁDORU Twelve Major Cancers Frequency of Cancers Around the World Top Five Cancers (# of cases, not deaths) 2 lung 2. lunj I tolorectil i octal 4 3**ddr 4. uterre S. wn-HodjIím s n«*Hactgkm t Iran 2. Lri^f 2. Ctfikftl > sumach j.colorKuJ 4-Cůlůfectil SOUTH AFHCA MM 1 p«TJKibe 1 brent 2 lung I. utenne 1. »opiigus j aAxcctil 4- ookjrpclal 4- lunj 5 «ml civcir s. noph^B V ., brciji 1 o&cnclti i.cokwwtil ]. ir% 1 meinini 4, f^Hmonii 4. lung S bidder s nwiHrjdglon JirnphofTvi 70^ Women Men □ Developed countries □ Developing countries Type of cancer Figure 1: Age-adjusted incidence rates of the most common cancers' Výskyt a mortalita nádorů v USA cancers of epithelia: carcinomas oral cavity and pharynx digestive organs aspirator y system breast reproductive tract urinary organs skin melanoma leukemias and lymphomas central nervous system connective tissue, muscles and vasculature other KEY: new cases per year (total - 1,220,000) deaths per year (total = 552,200} 40 80 120 160 200 240 number per year (thousands) 280 Figure 23-2. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. Women's Probability of Acquiring Cancer by Age 75 12 CURRENT WHITE TOTAL: 32 PERCENT CURRENT BLACK TOTAL: 26 PERCENT REALISTIC GOAL TOTAL: 20 PERCENT 4ŕ jŕ 500 450 400 Prípady na 100 000 mužů Případy na 100 000 žen Případy - svět, standard - muži Případy - svět. standard - ženy 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 Vývoj počtu hlášených onemocnění novotvary bez dg. C44 (podle ÚZIS) ostatní 24,74% ledviny a moč. ústrojí 6,54 % moc. v I * v mecnyr 5,87% prostata 11,14% žaludek 5,38% melanom 2,47 % tlusté střevo 8,36 % konečník 8,05 % pankreas 3,45 % larynx 2,22 % plíce 21,79% B ostatní 33,41 % vaječník 5,56 % děloha 6.85 % žaludek 4,16% hrdlo děložní 5,02 % tlusté střevo 8,44 % prs 19,74% konečník 5,48 % žluč ní k 3,32% plíce 5,37 % melanom 2,65 % Struktura hlášených onemocnění novotvary bez dg. C44. A - muži; B - ženy (podle ÚZIS) Počet hlášených onemocnění zhoubnými novotvary a novotvary in situ na 100 000 obyvatel v jednotlivých okresech ČR (za okresy Jeseník a Šumperk je uvedena hodnota z roku 1996). A- muži; B - ženy (podle ÚZIS) VZNIK NÁDORU je vícestupňovitý proces, který je výsledkem složité interakce genetických a epigeneticky působících faktoru laiiummanHiBwi »referovaný klonální růst preneoplastickvch nebo neoplastickvch buněk, ke kterému dochází ve fázi rozvoiové - promoční. roqrese - pozdější fáze vývoje nádoru charakterizovaná změnami počtu chromozómů a jejich přestavbami, což je spojeno se vzrůstající rychlostí proliferace, invazivitou a vznikem metastáz - malignita. Onemocnění vzniká v zásadě porušením homeostazv na úrovni buněk a buněčných populací. Homeostaza v tkáních je udržována integrovaným systémem komunikačních mechanismů (mimo-, vnitro- a mezibuněčných) a reguluje chování buněk především s ohledem na schopnost proliferace, diferenciace, adaptivní odpovědi a apoptózy. Iniciované preneoplastické buňky jsou udržovány v latentním stavu v důsledku působení těchto "přirozených" regulačních mechanismů. V promoční fázi rozvoje nádorů se uplatňují látky působící negenotoxickými (nebo epigenetickými) mechanismy, které způsobují změny chování buněk v důsledku deregulace proliferace, diferenciace, adaptivní odpovědi a apoptózy. V progresivní fázi dochází k další akumulaci mutací+působení negenotoxických mechanismů Zásahy, které vedou ke změnám v expresi genů a k poruchám homeostázy se odehrávají v buňce na různých úrovních a různými mechanismy. MUTACE - dědičná genetická změna v buňce (vzniká bodovou mutací, delecí nebo inzercí jednoho či více nukleotidů, amplifikací segmentů DNA, inverzí nebo získáním či ztrátou chromozomu, translokací). Základem je změna genetického materiálu v buňce nikoli změna v jeho expresi. EPIGENETICKÁ ZMĚNA - je změna v genové expresi beze změny v sekvenci DNA nebo genetickém obsahu buňky. INICIOVANÁ BUŇKA. TRANSFORMOVANÁ BUŇKA - buňka se změněnou genetickou informací. Vzniká spontánně neboje indukována viry, chem. látkami nebo fyzikálními faktory. Má potenciální schopnost stát se nádorovou nebo maligní. BENIGNÍ NÁDOR - je lokální rozrůstání iniciované buňky. MALIGNÍ NÁDOR - nádor se schopností vrůstat do tkání a rozšiřovat se do vzdálených míst. MALIGNÍ TRANSFORMACE - přeměna buňky s normálními růstovými vlastnostmi na buňku maligní ztrácející schopnost adekvátně reagovat a odpovídat na růstové signály. Ztráta kontaktní inhibice růstu. Porušení negativní zpětné vazby. Snížená schopnost komunikace pomocí mezibuněčných spojení - gap junctions. Termín NEOPLASIE (nový růst) se používá pro celý rozsah benigního i maligního chování buněk. INICIACE (initiation) ^l lTsTlT:M»Tsri Tu »H ftsj lUMi lEl ffl ireverzibilné mění normální buňku v preneoplastickou PROMOČNÍ STADIUM (promotion) [cS«I«M«I«kli7?llT?Jl 1 ■•T5 U i Í51 populace nebo po smrti buněk, růstové signály, působení vnějších signálů - chem. a a fyz. faktorů) zpočátku reverzibilní, později ireverzibilní PROGRESE (progression) akumulace dalších mutací + působení promočních faktorů iu;rawiiiimi»]^Hir»i»i*M^^^ z benigního do maligního stadia ZÁKLADNÍ ZNAKY NÁDOROVÉ POPULACE ztráta kontaktní inhibice a kontroly růstu ztráta schopnosti terminálni diferenciace ztráta schopnosti apoptózy snížení nebo inhibice mezibuněčné komunikace INICIACE kokarcinogeny exog., endog. (hormony) AKTIVACE /-------------------------> VAZBA NA DNA á. REPARACE DNA NORMÁLNI DNA IkarcinogenI---------> PROKARCINOGEN NENÍ REPARACE DETOXIFIKACE antikarcinogeny (selen, antioxidanty, složky potravy, vit. A, C, B) MUTOVANÁ DNA V REPRIMOVANÉM STADIU PROMOCE DEREPRESE KARCINOGENEZE RAKOVINA MUTOVANÁ DNA V REPRIMOVANÉM STADIU PROMOTORY POKRAČUJÍCÍ REPRESE PROMOTORY ENI KARCINOGENEZ! NENÍ RAKOVINA ANTIPROMOTORY ANTIPROMOTORY INICIACE MUTAGENY RADIACE VÍRUSY.... GEN0T0XICITA PROMOCE NEGENOTOXICKE KARCINOGÉNY GENOTOXICKE +NEGENOTOXICKÉ FAKTORY NORMÁLNI BUŇKA INICIOVANÁ. BUŇKA PRENEOPLASTICKE ZMĚNY MALIGNÍ NÁDOR METASTÁZY AKTIVACE PROTO-ONKOGENU INAKTIVACE NÁDOROVĚ SUPRESOR. GENŮ INAKTIVACE ANTIMETASTAT. GENŮ Mnohostupnový proces karcinogeneze r RIZIKO VZNIKU A ROZVOJE NÁDOROVÝCH ONEMOCNENÍ genetické podmínění + vnější vlivy (až 80%) Informace o působení různých složek a látek z životního prostředí (přírodních i syntetických chemických látek, záření, složek potravy, bakterií, virů atd.) získávány ze studií: ► epidemiologických (geografické studie, migrační studie) ► klinických (zdraví jedinci, pacienti) ► experimentálních a) in vivo - laboratorní zvířata b) in vitro - buněčné kultury Za tři hlavní faktory lidské karcinogeneze jsou považovány: ► cigaretový kouř ► výživa a karcinogény v potravě (mikrosložky, makrosložky a celkový příjem kalorií) ► infekce (virová, bakteriální) a zánět KLASIFIKACE ETIOLOGICKYCH FAKTORŮ V SOUVISLOSTI _________________S LIDSKÝMI NÁDORY*________________ Genotoxické karcinogény: mohou být chemické, virové, nebo mohou souviset s radiací Negenotoxické podpůrné podněty: mohou být chemické nebo virové * Je nezbytné zhodnotit množství, délku expozice a účinnost každého faktoru a vyvinout metody pro potlačení působení jednotlivých faktorů a rizik spojených s jejich působením. Xenobiotika - cizorodé látky antropogenního (chemické látky, léčiva) nebo přírodního původu z vnějšího prostředí. Nejsou organizmu vlastní, organizmus je neumí syntetizovat. Mohou být v organizmu metabolizovány, detoxifikovány nebo aktivovány, mohou vyvolávat různé signály ovlivňující chování buněk. mMAhVAMlimh\libwMm\ mutace na úrovni nukleotidů nebo chromozómů)- mutageny Genomová nestabilita_- mutace v genech kódujících proteiny spojené s reparací DNA- podpora akumulace dalších mutací nitno: epigenetickými mechanizmy a indukují vlastnosti spojené s promocí (podpůrnou fází) nádorového onemocnění - obecně podporují buněčné dělení, ovlivňují diferenciaci nebo inhibují apoptózu Ve zdravém organizmu je řada buněk, které obsahují genetické změny v důležitých genech majících spojitost s nádorovými onemocněními a způsobených různými qenotoxickvmi látkami včetně karcinoaenů z ootravv. Úloha papillomaviru při vzniku nádorů děložního čípku viral proteins required for controlled replication of the virus Ichromosome /\ ACCIDENTAL INTEGRATION OF VIRAL DNA FRAGMENT INTO HOST CHROMOSOME to chromosome of papillomavirus unbalanced production of viral replication proteins integrated gene encoding viral replication proteinl BENIGN GROWTH OR WART MALIGNANT TUMOR JFigure 23-34. Molecular Biology of the Cell, 4th Edition. KARCINOGENEZE A ŽIVOTNI STYL V současné době je možno v poměrně velkém rozsahu předcházet řadě nádorových onemocnění změnou životního stylu nebo lékařskými zásahy. Strategie omezení kouření v USA- snížení mortality na rakovinu plic. Změny v dietě mohou snížit riziko specifických nádorů (zvláště zažívacího traktu). Snížení úmrtí na kardiovaskulární choroby během posledních 40 let Omezení rizikových faktorů - kouření, detekce a léčení hypertenze a redukce cholesterolu dietami. Přestože se celková úmrtnost na rakovinu mnoho nemění, mění se spektrum nádorů způsobujících úmrtí (např. úmrtí na Hodgkinův lymfom, nádory děložního čípku, endometria(dělohy), žaludku, recta, testes, moč. měchýře, štítné žlázy, ústní dutiny a hltanu se snížila o 15% za posledních 20 let). Je to způsobeno brzkou detekcí a léčením premaligních stavů, omezením konzervačních látek v potrav, průmyslu a změnami ve složení konzumované potravy. U jiných nádorů zvýšený výskyt (melanomy, mnohočetné myelomy) Trendy úmrtnosti v USA, 1973-92 TRENDS IN U.S. CANCER MORTAUTY, 1973-92 ALL CANCERS É 6.3 -3.4 | ALL EXCEPT LUNG LUNG (FEMALES) ■H^^^^^H 136.5 NON-HODGKIN'S LYMPHOMA ■■I 35.9 MELANOMAS OF SKIN Hi 34.1 MULTIPLE MYELOMA H 31.1 LIVER; BILE DUCT ■ 29.2 PROSTATE ■ 23.2 KIDNEY; RENAL PELVIS ■ 18.0 ESOPHAGUS ■ 16.6 LUNG (MALES) ■ 16.5 BRAIN; NERVOUS SYSTEM ■ 15.3 -0.6 BREAST (FEMALES) -1.31 PANCREAS -3.3 1 LARYNX -4.7 1 LEUKEMIAS -6.21 OVARY -17.4 ■ COLON; RECTUM -21.1 ■ ORAL CAVITY; PHARYNX -21.3 ■ THYROID -22.9 ■ URINARY BLADDER -25.9 H UTERUS (EXCLUDING CERVIX) Zľ -34.5 ^m STOMACH z. x o -43.1 ^H UTERINE CERVIX x -56.9 H^H HODGKIN'S DISEASE O —•. -66.2 ^^m i_______i________i_______i_______ TESTIS _______i________i_______i________i -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 CHANGE IN DEATH RATE (PERCENT) 200 SOURCE: SEER Statistics Review, 1973-1992. NIH Publication No. 96-2789. National Cancer Institute, 1995. Změny úmrtnosti na hlavní typy nádorů v období 1981-3 a 1994-6 v Anglii a Walesu t-» Meh ^ 15 | 10 I_____I -10 15 -20 25 30 ď .íř> ^ ^ŕ Jp <& # ^ ^ tř # ^ <& dornen Ě1 »5 i ř? 10 -10 ■1b ■20 -25 ■30 f _# > ^ ^ _^> ŕ .ář <č* v ^ • n~r i# *# ^ HCA Target Tissue No. of total mutations Characteristic mutation Characteristic mutation and its gene detected /analyzed type" (%) frequency" (%) MelQ Rat H-ras Zymbal gland tumor 11/14 G:CtoT:A, 10(91) G to T at 5'-GC-3', 9 (82) Mouse H-ras Forestomach tumor 22/64 G:CtoT:Ar22(100) G to T at 5'-GC-3', 22(100) Mouse lad Colon mucosa 92/92 G:C to T:A, 50(54) G to T at 5'-GC-3', 38(41) PhIP Rat Ape Colon tumor 5/8 G:C deletion, 5 (100) G deletion from 5'-GGGA-3', 5 (100) Rat lad Colon mucosa 227/227 G:C deletion, 82 (36) G deletion from 5'-GGGA-3', 23 (10) Rat fad Mammary gland 149/149 G:C deletion, 31 (21) G deletion from 5'-GGGA-3', 9(6) Mouse lad Colon mucosa 115/115 G:C deletion, 30 (26) G deletion from 5'-GGGA-3', S (7) Mouse lacZ Colon mucosa 40/40 G:C deletion, 8 (20) G deletion from 5'-GGGA-3', 2(5) Human supF 172/172 G:C deletion, 7(4) G deletion from 5'-GGGA-3', 5(3) fibroblast Chinese Hprt 40/40 G:C deletion, 5(12.5) G deletion from 5'-GGGA-3', 4 (10) hamster fibroblast 1) No. of the same type of mutations among total mutations detected. SugimuraT. etal., Cancer Sei 95, 2004 Table 4- Carcinogenicity of HCAs in rats and mice HCA Animal Strain Concentration in diet (ppm) Experimental peroid (weeks) Target organs Trp-P-1 Rat F344 150 52 Mouse CDF, 200 89 Trp-P-2 Rat F344 100 112 Mouse CDF, 200 89 Glu-P-1 Rat F344 500 64 Mouse CDF, 500 57 Glu-P-2 Rat F344 500 104 Mouse CDF, 500 84 ActC Rat F344 800 104 Mouse CDF, 800 98 MeAaC Rat F344 100 100 Mouse CDF, 800 84 IQ Rat F344 300 55-72 Mouse CDF, 300 96 MelQ Rat F344 300 40 Mouse CDF, C57BL/6 400, 100 300 91 MelQx Rat F344 400 61 Mouse CDF, 600 84 PhIP Rat F344 400 52 Mouse CDF, 400 82 C57BL/6N 300 70-95 Liver Liver Liver, Urinary bladder Liver Liver, Small and large intestine, Zymbal gland, Clitoral gland Liver, Blood vessels Liver, Small and large intestine, Zymbal gland, Clitoral gland Liver, Blood vessels No tumors Liver, Blood vessels Liver Liver, Blood vessels Liver, Small and large intestine, Zymbal gland, Clitoral gland, Skin Liver, Forestomach, Lung Large intestine, Zymbal gland, Skin, Oral cavity, Mammary gland Liver, Forestomach Liver, Large intestine Liver, Zymbal gland,Clitoral gland, Skin Liver, Lung, Hematopoietic system Large intestine, Mammary gland, Prostate, Lymphoid tissue Lymphoid tissue Small intestine, Lymphoid tissue í. Macroscopic features of HCA-induced cancers in experimental animals. (A-C) Rat colon cancers induced by IQ (A)f PhIP (B) and Glu-P-1 (C), actively. (D and E) Liver cancers induced by MelQx in rat (D) and by IQ in monkey. Table 5. Amounts of HCAs in cooked foods Food Cooking method HCA (rig noog) PhIP MelQx 4,8-DiMelQx 7,8-DiMelQx Flesh Skin Flesh Skin Flesh Skin Flesh Skin Salmon Grilled 29 593 10 59 0 0 0 414 Salted fish Grilled 37 700 8 59 0 9 0 446 Bacon Fried 30-450 nd-2370 20-140 nd Pork Barbecued 420 40 10 nd Chicken breast Grilled 2700-4800 nd-900 nd-200 nd London broiled 18,200 300 nd nd steak Kouřové kondenzáty vznikající při grilování ryb nebo masa vykazují mutagenní aktivitu v Amesově testu (S. typhimurium). Aktivní složky byly extrahovány a jejich struktura chromatograficky detekována. Byly chemicky syntetizovány a provedeny standardní testy karcinogenity na hlodavcích. Tyto látky se tvoří při zahřátí směsi kreatininu, aminokyselin a cukrů a pyrolýze aminokyselin a proteinů při vysokých teplotách. HCA jsou konvertovány na hydroxyamino deriváty cytochromem P450 (CYP1A2) a dále aktivovány esterifikačními enzymy acetyltransferazou a sulfotranferázou. Reaktivní produkty tvoří adukty s guaniny v DNA Lidský organismus je kontinuálně exponován HCA spolu s řadou dalších genotoxických látek. Při zvažování rizika ie nutné brát v úvahu úlohu vzájemných interakcí jednotlivých látek. Tvorba HCA může být významně omezena např. balením masa do alufolie nebo použitím mikrovln. Existuje řada látek, které blokují HCA karcinogenezi. např. dialyldisulfid obsažený v česneku. HCAs jsou zařazeny do kategorie 2 v klasifikaci IARC. Rizika na molekulární úrovni se odvozují ze změn zjištěných v nádorech produkovaných HCA u hlodavců (mutace ras, p53, Apc, beta-katenin) MYKOTOXINY Plíseň Aspergillus flavus produkuje v potravinách aflatoxin B1 (AFB1), který indukuje jaterní nádory u řady druhů exp. zvířat (hlodavci, opice, ryby). Pstruh duhový je velmi citlivý ke karcinogenezi indukované AFB1 a je využíván pro rozsáhlé studie jako jsou dávkové závislosti mezi AFB1, adukty v DNA a vývojem nádorů. AFB1 je metabolický aktivován cytochromy P450 a modifikuje DNA tvorbou aduktů. Molekulárně epidemiologické studie odhalily podobné závislosti u lidí. Kromě toho byla v lidských hepatomech identifikována mutace nádorově supresorového genu p53. Další mykotoxiny: fumonisin B1 - produkovaný patogenem obilovin Fusarium moniliforme - karcinogenní pro krysy sterigmatocystin produkovaný penicilium, Aspergillus a Bipolaris indukuje hepatocelulární karcinomy po orálním podání nebo aplikaci na kůži krys. Určité druhy kapradin - u krav pasoucích se na loukách, kde tyto kapradiny rostou se vyvíjí nádory močového měchýře. U krys se po krmení kapradinami vyvíjely nádory střeva a mléčné žlázy. Bylo věnováno úsilí izolaci a určení struktury aktivní karcinogenní složky. Zajímavé je, že ve východní Asii v Japonsku a v Korei se kapradiny jí po staletí a jsou využívány v přírodní medicíně. V mnoha jedlých rostlinách jsou přítomny pyrolizidinové alkaloidy, které se ukazují mutagenní u kmenů Salmonellya karcinogenní u krys. Patří k nim např. i druhy podbělů, ze kterého se získávají léčivé látky a v Číně a v Japonsku se jí mladé rostliny těchto druhů. Látky petasitenin a senkirkin vyvolávají jaterní nádory u krys. Cykasovité rostliny rostoucí v tropických oblastech jsou zdrojem škrobu pro místní obyvatele některých japonských ostrovů. Ořechy obsahují cycasin, který také vyvolává nádory u krys. Spotřeba je však už nízká, takže není dost dat na hodnocení účinků u lidí. Také některé jedlé houby pěstované zejména v Japonsku jako např. Agaricus bisporus obsahují hydrazinovou látku - agaritin. Agaritin a produkty jeho štěpení se ukázaly jako karcinogenní u myší. Také řada flavonoidů a příbuzných látek z různých typů zeleniny a ovoce vykázala pozitivitu v testech mutagenity bez i s metabolickou aktivací. Karcinogenní testy v řadě laboratoří se však ukázaly naštěstí negativní. Naopak u řady těchto látek bylo prokázáno protinádorové působení, např. genistein ze sóji - není však jednoznačné. HIlUTtiiTtKlI rožEraiiiMiiniEig karcinoaenv a naooak. NITRITY, NITRÁTY atd. Nitrit sodný se užívá jako potravinová přísada a barvící substance u masa. Ve slabě kyselém prostředí Qako je v žaludku) se produkují nitrosaminy. Proto jsou určeny a kontrolovány nejvyšší přípustné hladiny těchto látek v potravinách. Ukazuje se, že řada podobných složek existuje přirozeně v ovoci, zelenině, rybách a je nutné věnovat výzkumu těchto látek pozornost. Zahřívání potravin vede k tvorbě polyaromatických uhlovodíků (PAHs) Benzo(a)pyren se tvoří ve spálených částech pečiva, je obsažen v cigaretovém kouři a PAHs jsou obsaženy v grilovaném a rožněném mase. Existují i studie prokazující přítomnost PAH v pražených kávových zrnech. DIOXINY v potravinách a alkoholických nápojích Kontaminace potravin dioxiny je nyní velmi aktuálním tématem. Tyto látky jsou toxické, ale toxicita velmi kolísá od jednoho typu k druhému. Při chronické aplikaci TCDD na kůži myší se vyvinuly fibrosarkomy, u křečků po subkutáních injekcích ve 4 týdenních intervalech 1 rok se vyvinuly nádory na kůži. Byl detekován vnitrobuněčný receptor pro dioxiny - AhR, který je též aktivován některými PAHs. U tzv. "knockout" myší pro AhR se nevyvíjí po aplikaci benzapyrenu nádory. K velké expozici dioxiny docházelo v některých továrnách v USA, Nizozemsku a Německu. Nehoda továrny v Sevesu v Itálii způsobila velkou expozici obyvatel dioxiny. Byl prokázán slabý nárůst nádorů různých orgánů. Na základě těchto údajů, experimentálních dat in vivo a mechanizmů účinku IARC definovala TCDD jako lidský karcinogén. Z hlediska obecného působení dioxinů se však směšuje a zaměňuje řada údajů, dochází k nesprávným interpretacím. Ve srovnání s působením jiných látek nefungují dioxiny jako silné karcinogény u lidí. TABAK samotný nebo v kombinaci s alkoholem je nejdůležitější příčinou nádorů (nádory plic, ústní dutiny, hrtanu, pankreatu a moč. měchýře). Příčinou je aktivní kouření nebo přímá expozice jinými tabákovými produkty. Nebezpečí i pro pasivní kuřáky ALKOHOL zvyšuje riziko (a znásobuje riziko spolu s tabákem) nádorů ústní dutiny, hltanu, hrtanu, jícnu a jater a dále kolorektálních nádorů a nádorů prsu. DIETA Celkový kalorický příjem (vs. výdej - fyzická aktivita), složení potravy (obsah a složení tuků v potravě, přítomnost antioxidant, vláknina atd.) Změny diety mohou redukovat riziko nádorů na 1-2/3. Na vzniku řadv nádorů se oodíleií iiné faktorv včetně virů. chem. látek, záření oaorskv i UV) mechanické podráždění a trauma. Virus heptitidy B - hepatocelulární karcinomy Papilloma virus - rakovina děložního čípku Azbest - nádory plic - mechanické dráždění Poranění hlavy - trauma - meningiomy lamma Nebezpečí kombinace škodlivých faktorů - např. alkohol+kouření v r w HLAVNI PRÍČINY ÚMRTI NA NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ V USA 1999 Životní styl %z celk. počtu Dieta s vysokým obsahem tuků a smažených jídel a s nízkým obsahem nestravitelné vlákniny, zeleniny a čaje může vést ke vzniku nádoru kolorekta, prsu, slinivky břišní, prostaty, vaječníku a dělohy. Dieta s vysokým obsahem soli a konzervovaných jídella s nízkým obsahem zeleniny a čaje muže vést ke vzniku nádoru žaludku. Užívání tabáku může vést ke vzniku nádorů plic, hrtanu, ústní dutiny, močového měchýře, ledvin, slinivky břišní nebo žaludku. Tabák a alkoholImohou způsobit vznik nádorů úst, jícnu nebo slinivky brisni. Užívání alkoholu může vést ke vzniku nádorů jater nebo jícnu. Sluneční záření a genetické faktory mohou způsobit vznik melanomu. Nedostatek pohybu, sedavé zaměstnání a obezita mohou přispívat k výskytu nádorových onemocnění. Podobné faktory životního stylu mohou vést i ke vzniku kardiovaskulárních chorob.!!!!!! 35 2-3 36 6 3 2 ÚMRTÍ NA NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ V SOUVISLOSTI S UŽÍVÁNÍM TABÁKU (USA 1997*) Muži x 102 Ženy x 102 Ústní dutina # 5.1 2.7 Jícen # 9.2 2.9 Slinivka břišní $ 6.8 7.3 Hrtan $ 3.1 0.8 (Plíce $") 83.9 67.6 Močový měchýř $ 8.1 4.1 Ledviny $ 7.3 4.6 * Spočítáno a adaptováno podle Greenleeho, 2000. # Účinek je násoben nadměrným příjmem alkoholu. $ Roli hrají i faktory výživy. ÚMRTÍ NA NÁDOROVÁONEMOCNĚNÍ V SOUVISLOSTI S VÝŽIVOU, 1997' USA Ostatní Muži x 102 Zeny x 102 Muži x 102 Zeny x 102 Žaludek feul) a 7.6 4.7 13.7 0.4 10 5.4 3.9 14.5 6.5 14 5.3 3970 2220 2220 900 1650 3060 2300 Kolon (smažená jídla, tuky) 2150 Rektum (smaž. jídla, tuky, alkohol) Slinivka bř. (smaž. jídla, tuky) $ 2150 780 Prs (smaž. jídla, tuky) § 3140 Děloha (obezita, tuky) Vaječníky (tuky) 420 1010 Prostata (smaž. jídla, tuky) _ Játra (mykotoxiny) || 1210 * Spočítáno a adaptováno podle Greenleeho, 2000 a Parkina et al., 1999. # Také bakterie Helicobacter pylori. $ Také kouření. § V USA především po menopauze. || Také nadměrný příjem etanolu a antigény hepatitídy. Realistic Goals for Reducing Cancer Mortality ESTIMATED NUMBER OF DEATHS IN THE U.S. (THOUSANDS PER YEAR) O 50 100 T Perinatal effects and excessive growth Biological agents, including viruses Occupational factors Alcohol Sedentary lifestyle Reproductive factors Ionizing and ultraviolet radiation Environmental pollution Inherited genes that cause very high risk Food additives and contaminants, including salt Medical products and procedures 150 Causes of current cancer mortality Realistic population goals for reduced cancer mortality CO 100,000 to 125,000 current deaths r Příčinná spojení a podíl specifických složek potravy je obtížné určit. Dieta je považována za hlavní faktor v etiologii nádorů tlustého střeva a žaludku a je důležitá i v etiologii řady dalších typů nádorů. Kromě jasně průkazného protektivního působení ovoce a zeleniny je velmi obtížné formulovat praktická dietetická pravidla, která by redukovala riziko nadorvých onemocnění. Experimentální studie na zvířatech - dieta ovlivňuje incidenci rakoviny přenosem karcinogénu do těla, ale také ovlivněním metabolismu karcinogénu a reakce organismu na Nádory zažívacího traktu (žaludek, kolon a rectum) jsou příčinně spojeny s určitými dietetickými faktory. Nádory nosohltanu spojeny především s konzumací solených ryb a podobně konzervovaných potravin (hlavně v jižní Číně). Snížení výskytu rakoviny žaludku - snížení solení, nakládání a konzervace potravin a zvýšená konzumace ovoce a zeleniny. Nízký obsah vlákniny je též spojen se zvýšeným rizikem nádoru kolonu. Epidemiologické studie podporují vztah mezi živočišnými tuky (zvláště z tzv. červeného masa) a kolorektálními nádory. Uvádí se příčinný vztah spíše mezi celkovou konzumací tuků a nádory. Preventivní účinky rybího oleje a olivového oleje_- vysoký obsah omega-3 vysoce nenasycených MK a mononenasycených kyselin (k. olejová) a skvalenu. Dietetická doporučení snižují bezpečně riziko kardiovaskulárních chorob, u nádorů není zcela jednoznačné. PROTINADOROVE PŮSOBENI Zvýšený obsah vlákniny: typ (ovoce, zelenina, obiloviny), snižuje dobu transitu potravy kolonem a zvyšuje obsah vody ve střevě. Doporučení 20-30g vlákniny denně spolu se snížením konzumace živočišných tuků. Zvýšená konzumace beta-karotenu (obsažený v ovoci a zelenině) snižuje riziko rakoviny plic i jiných epiteliálních nádorů. Vitamíny C a E - antioxidanta a mají protektivní účinky proti některým nádorům. Působení karcinogénu - individuální norma metabolizace a aktivace (aktivita metabolizujících enzymů acetyltransferaza , metabolismus aromatických aminů - v cigaret, kouři nebo cytochromy P450 - polymorfismy Induktory zvýšené funkce oxidázové aktivity v mikrosomech - rostliny rodu Cruciferae (květák, brokolice, kapusta, látky typu flavonů, indolů, oxidovaných sterolů). gHEMOPREVENCr> jjvaha Koronárni choroby srdce, nádorová onemocnění a stárnutí jsou spojeny s působením ROS, O"2, OH a peroxidů Pro regulaci ROS jsou nezbytná antioxidanta obsažená v zelenině, ovoci, sóji, čaji a vitamíny C a E________________ (Koncepce^) Optimální stravovací návyky Důležitvm faktorem oro vvvoi určitvch tvou nádorů isou HORMONY Nádory endometria, prsu a vaječníku - kumulativní působení estrogenů bez kompenzujícího účinku progesteronů. Nádory prostaty - kumulativní účinky testosteronu pravděpodobně v kombinaci s estrogenem. Buňky prsu proliferují pod vlivem estrogenů a dále v kombinaci s progesteronem. Proto brzký nástup menstruace a pozdní menopauza - důležité rizikové faktory. Při léčbě se užívají antiestrogenní látky např. tamoxifen. Ochranným faktorem je brzké první a opakovaná těhotenství. Pro nádory vaječníku je rizikovým faktorem ovulace, protože stimuluje dělení epiteliálních buněk ovaria. Faktory zabraňující ovulaci jsou tedy protektivní. Patří k nim těhotenství a orální hormonální antikoncepce, která též chrání před nádory endometria ( u žen užívajících OC 5let je riziko redukováno na 40-55%). yrAKMlMUitlZTAUl imivvitumzuMAcmmwnwwmzuim wiKUiitmásviKWittmviWi vvdeiem eneraie. Obezita - „body mass index" (BMI) zvyšuje riziko protože zvyšuje hladinu růstově promočního „insulin growth factor" (IGF) a ovlivňuje hormonální funkce. Preventivní pozitivní působení fyzické aktivity. Vztahy mezi nádorem prsu a konzumací tuků, ale nejsou důkazy pro dávkové závislosti - dotazníky, těžko se rozlišuje a zjišťuje konzumace různých typů tuků. UCINKY LÁTEK NAPODOBUJÍCÍCH HORMONY „hormone-like" faktory Fungují jako endokrinní disruptory ► napodobují efekty endogenních hormonů ► působí proti účinku endogenních hormonů ► mění hladinu hormonálních receptoru ► mění průběh syntézy nebo metabolismus endogenních hormonů 1 Qyj) nádoru^ ^výšení rizika Snížení rizika | Tlustého střeva a rekta Adenomatózní polypy, zánět střeva, obezita (muži) Fyzická aktivita 1 Prsu Brzká první menstruace, pozdní menopauza, první těhotenství Fyzická aktivita v pozdním věku, vysoký vzrůst, obezita (po menopauze) 1 Plic Kouření, profesní zátěž Fyzická aktivita | Žaludku Infekce Helicobacterem pylori | Děložního čípku Lidský papillomavirus, kouření | Dělohy Expozice estrogenu, obezita | Jícnu Kouření, gastro-esophagální reflux (Barrettůvjícen) | Slinivky břišní Kouření | Krve Kouření, profesní zátěž, schistosomální infekce Vaječníku Dlouhodobé užívání orální hormonální antikoncepce Typ nádoru (Pravdě podobne^ (fäozwdT ) _ v . . .. Snižuje riziko Zvy suj č i íziko Snižuje riziko zvyšuj g nzirvO Tlustého střeva Červené maso Zpracované maso Zelenina Vláknina Alkohol Tuk Folát Prsu Alkohol Červené maso Opečené maso Zelenina Ovoce Fyto-estrogeny Plic Alkohol Maso Ovoce a zelenina Žaludku Sůl Nakládané a konzervované jídlo Ovoce a zelenina Vitamín C Karotenoidy Prostaty Vitamín E (Červené) Tuk maso Zelenina Děložního čípku Ovoce a zelenina Vitamín C Folát Vitamín A Jícen Alkohol Ovoce a zelenina Slinivka břišní Červené maso Ovoce a zelenina Vitamín C Vláknina Krve Ovoce a zelenina Jater Alkohol Účinek rizikových faktorů na různá stádia rozvoje karcinomu Rizikový faktor Tvorba Růst Ka rcinom tlust adenomu adenomu střeva ft 0 0 ± ft 0 ± ± U ± ± ft ± ft ft Tabák Alkohol Fyzická aktivita Vysoký příjem energie Vysoký index tělesné hmoty Epidemiologie nádoru proximálního a distálního kolonu a rekta Místo Činitel Proximální kolon Distal ní kolon Rektum Kouření + - - Alkohol - + ++ Rodinné faktory + - - Geografické variace + +++ + Rady pro snížení rizika vzniku nádorů: Nekuřte Pravidelně cvičte Nebuďte sexuálně promiskuitní Vyvarujte se dlouhému pobytu na přímém slunci Vyvarujte se rizika hepatitídy B a C CHEMOPREVENCE Přírodní nebo syntetické látky zasahující v ranných fázích karcinogeneze. Aktivují detoxifikační enzymy, antioxidační účinky - laboratorní a epidemiologické studie a-tokoferol, ß-karoten , vitamin A a retinoidv - zelenina, ovoce Genistein - sója g»][.. Global RANKING (incidence) Global, incidence {1.O0 Os 1 Dietary factors N ON-DIETARY RISK Preventable by diet FACTORS (established) Low H GH Low High ESTIMATE ESTIMATE ESTIMATE ESTIMATE ťw.) (■Vb) fl.OOOs) tl.OOOä] Mouth and pharynx \ 5 575 Nasopharynx J Lai^ynx 14 190 OeSOph aguS 8 4SO Lung 1 1,320 Stomach 2 1,015 Pancreais 13 Gallbladder _ Liver 6 Colon, rectum 4 Ľreast 200 c 540 875 910 OťBfy 15 190 Endo metr urn 16 170 Cervix 7 525 Prostate 5 400 Thyroid _ iood Kidney 17 165 B Ja-tide r 11 310 Other 2.355 Total (1996S 1O.320 1 Vegetables & fruits* t Smoking^ T Alcohol0 t Betel3 33 SO 190 28S t Salted fisb> TEBVb -I Vegetables & fruits T Smoking 33 SO 63 95 t Alcohol ^Vegetables & fruits t Smoking 50 75 240 360 T Deficiency diets ?Ba r retfs f Alcohol oesophagus I Vegetables & fruits T Smoking "T Occupation 20 33 264 436 I Vegetables & fruits t H, pylori 66 75 670 761 X Refrigeration T Suit T Suited fúůds i Vegetables & fruits T Smoking 33 50 66 100 T Meat, animal fat t Alcohol THBVand HCV 33 66 178 356 T Contaminated food i Vegetables T Smoking 66 75 578 656 I Physical activity T G&nes T Meat t Ulcerative colitis T Alcohol T 5. sinensis J, N5AIDS i Vegetables í Reproductive 33 50 300 455 T Rapid earl y growth T Genes t Early menarche T Radiation t Obesity T Alcohol - T Genes X Reproductive 10 ZO 19 3S t Obesity TOCs T Oestrocjens -I Reproductive 25 50 43 S5 I Vegetables & fruits í HPV T Smoking 10 20 53 105 T Meat or meat fat or 10 20 40 BO dairy fat T Iodine deficiency t Radiation 10 20 10 20 T Obesity t smoking T Ph^naoetín 25 33 41 54 T Smok En g 10 20 31 62 T Occupation T 5« riaern(?foÍJ/uni 10 10 236 3,022 29.3*J/a 4,137 40.6ŮA Figures on global ranking and int id e nee: Parkin «t al í 1993); WHO (1 997) * Mouth und pharynx: als* wth an J increase in apopLoLic markers in mice (34) I l\.\ ll_-imJLLJf d LiptiptHS]S. LU/llVLlUlUJ 0\' L'LLSpLSCS (18) Release of cytochrome c from mitochondria (36) Increase in I he nimher of ňpOptOtic I umor rel Is in tulce. (61) Degr ad ati on of t -FL! P (24) Induced MMP change, c aspase-3 activation and PAR P cleavage (29) Dowrrcgulalion of 3c I-2 and 3cI-XL expression, aetivntion of c aspase-3 (40) Duwnregulalion of 3cl-2, Bcl-xL, JAP, X chromosome-I inked JAP and FLIP (23, 25) Downre£u]aLion of survivin, JAP I, 1AP2, X chromosome-linke d í AP, Bel-2, (55) TNF itteploi-Ľissv ju ialed f Lit toi I and t-FL IP Release of cytochrome c from mitochondria, activation of caspases, induction (15) of p53-dependent transcriptional activation Sensitizes 1 KAJL-induted apoptosis (19) Decrease in i;urvivÍTi, increase in Smac/DIABLO (63) At t i v ati on of c aspase s (39) Attivation of p53 at t i vity, induction of apoplosis in lung tissues, effect on (52) API diidp53 Sensitises TR AIL-induted apoptosis (21) Induction of TRAIL, alon^ with Bid cleavage aid the activation of caspases (22) Decrease in the expression oi surviving (56) Release of cytochrome ŕ* from mitochondria (33) Effect on p53, activation of caspases, detrease in PC NA, increase in B a? (54) Bd-XL downregulation, mitochondrial release of cytochrome c\ activation (37) of caspases Shift in the ratio of Bas to Bcl-2 (43) PA RP c I e avage, n ut I e ar conden sal ion and frag me n ta lion, i nd uce d M M P c h an ge (31) Atlivalk>n of caspases, increase in Bax, decrease in Bcl-2, upreguJaLi:>n of Bid, HřS] Bok, duwnregulalion of Bcl-xL. inhibition of U VB -mediated apoplosk in mite Increase in the expression of Fas receptor and FA DD, activation of caspases (14) Fas attivation, induttion of p53, B ax and activation of caspases (17. 68) At t i v ati on of c aspase s and PKCde 11 a (41, 64) Atlivalktfi of caspases and P\RP cleavage (42) Decrease in the apKjptolic sunhurn cells, increase in p53, p2 I (67) Induced MMP change, release of cytochrome c from mitochondria, (47) downrť£u]aLÍtin of Bd-2 and enhancement of Ba\ Dissipation of the mitochondria] inner transmembrane potential, activation (30) of caspase-3, induced apoptosis of prostate tumoT cells in nude mice Increase in protein expression of p53. p21 and Bax (46) Induction of p53, Bax and dowttlfcgulation of Btl-2. cytochrome c release, (49) activation of taspases This list provides selected examples. ZDRAVOTNÍ RIZIKA - SEPARÁTY KE STUDIU - TÉMATA DIETA A ZDRAVÍ Životní styl a ateroskleróza Co jíst? Optimální dieta Predispozice k obezitě Vysoce nenasycené MK (PUFA) - zánět a imunita Olivový olej a zdraví - antioxidanta Zdraví prospěšné byliny a koření VÝŽIVA A RAKOVINA Účinky diety na riziko vzniku nádorů Dietetické tuky a rakovina Tuky, ryby, rybí olej a rakovina Úloha vlákniny Nadváha a rakovina Rovnováha energie a úloha pohlavních hormonů Výživa a karcinogény v potravě Deficience esenc. mastných kyselin a protumorigenní podmínky KOLOREKTÁLNÍ NÁDORY Dietetické faktory a riziko vzniku nádorů kolorekta M a kro n utrie nty a nádory kolorekta Vláknina a změny proliferace epiteliálních buněk Dietetické PUFA a riziko vzniku nádorů prsu a kolonu Rodinné predispozice a dietet. faktory Klinické studie - podávání rybího oleje, n-3 PUFA (3x) Olivovv olei a kolorekt. nádorv (2\) Dietetický tuk, cholesterol a kolorekt. nádory Dietetický tuk a nádory kolonu: modelové studie na zvířatech Nové přístupy k prevenci -nutriční manipulace a chemoprevence Komponenty stravy a zdraví Gl traktu Redukovaný výskyt adenomů - užívání NSAIDs NÁDORY PRSU+ ostatní Vztah mezi nádory prsu a kolorekta Dietetické tuky, hladina estrogenu Dietetické tuky, invaze a metastázy Dietetický tuk, olivový olej a riziko vzniku nádorů prsu Olivový olej a nádory prsu v Řecku Konzumace ryb a riziko vzniku rakoviny prsu Dietetická modulace omega-3, omega-6 PUFA u pacientů s nádory prsu Biomarkery benigního onemocnění Dietetické mutageny Dietetický tuk, kalorie a riziko nádorů prostaty Účinek PUFA na kachexii u pacientů s nádory pankreatu Typ dietetického tuku a incidence nádorů na pěti místech KONZUMACE MASA Riziko vzniku nádorů Kolorektální nádory ÚLOHA ZELENINY, OVOCE, atd. A RIZIKO VZNIKU RAKOVINY Brassicacae a prevence rakoviny Rostlinné látky jako léčiva Vegetariánská dieta a nádory kolonu Ovoce, zelenina, vláknina a nádory kolorekta (2x) Rajčata a nádory Flavonoidy a polyfenoly v dietě Inhibice karcinogeneze - vliv konzumace čaje, zelený čaj Retinoidy a nádory (2x) Česnek a prevence nádorů (2x) VLIV ALKOHOLU A KOUŘENÍ Alkohol a nádory Alkohol a vývoj plodu Kouření a riziko kolorekt. nádorů Pasivní kouření a plieni nádory Riziko vzniku nádorů a kouření marihuany a kokainu FYZICKÁ AKTIVITA Fyz. aktivita a prevence rakoviny (3x) Kolorekt. nádory-fyz. aktivita, diabetes, BMI, hyperinsulinemie EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE (přežívání, mortalita) Epidemiologie nádorů kolorekta Přežívání - nádory v USA 1973-1990 Kardiovaskulární a nádorová mortalita - etnické rozdíly - Kanaďané evropského, asijského a čínského původu 1979-1993 Přežívání - nádory kolorekta v Evropě 1978-1989 Úmrtí na nádory spojené s HIV v USA EKOTOXIKOLOGIE Lidské zdraví a chemické směsi Toxické směsi - hodnocení, multiv. analýzy Benzo(a)pyren a náchylnost k nádorům Záření a riziko vzniku nádorů PREVENCE Globální zdraví - úloha vyspělých zemí, rozvojové země, koordinace Primární prevence Genetická epidemiologie Biomarkery náchylnosti k nádorům Gl traktu Molekulární epidemiologie Chemoprevence Genetika a nádory LÉČBA Suprese nádorů složkami odvozenými s diety - klinické implikace Nutriční farmakologie a maligní onemocnění Primární nutriční podpora pro gastroenterology Screening - nádory kolonu Vývoj léčiv - cíl- signální molekuly Imunoterapie 2x Angio- a endostatiny